Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Септический шок в гематологической клинике 12
1.2. Острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике 28
1.2.1. Причины поражения легких и их диагностика 28
1.2.2. Характеристика острой дыхательной недостаточности 46
1.2.3. Лечение острой дыхательной недостаточности 50
Глава 2. Материалы и методы 61
2.1. Общий объем работы и определение основных понятий 61
2.2.1. Обследование больных сепсисом и септическим шоком 62
2.2.1.1. Характеристика больных и дизайн проспективного исследования сепсиса 63
2.2.1.2. Характеристика больных и дизайн ретроспективного исследования септического шока 64
2.2.1.3. Характеристика больных и дизайн проспективного исследования септического шока 65
2.2.2. Обследование больных с острой дыхательной недостаточностью 67
2.2.2.1 Диагностика причин острой дыхательной недостаточности 67
2.2.2.2. Изучение особенностей острой дыхательной недостаточности при заболеваниях системы крови 76
2.2.2.3. Неинвазивная вентиляция легких 77
2.2 2.4 Выбор способа присоединения респиратора к дыхательным путям 79
2.2.2.5. Дилятационная трахеостомия 79
2.2,2.6 Искусственная вентиляция легких 81
2.3. Методы обследования 82
Глава 3. Результаты исследований. Септический шок в гематологической клинике 86
3.1. Развитие сепсиса у больных после химиотерапии 86
3.2.Этиология септического шока 94
3.3. Клинические проявления и течение септического шока 100
3.4. Гемостаз у больных с септическим шоком 109
3.5. Медиаторы и маркеры сепсиса и септического шока 112
3.6. Особенности септического шока у больных в состоянии агранулоцитоза 126
3.7. Лечение больных с септическим шоком 182
3.8. Выживаемость больных и прогноз при септическом шоке 133
Глава 4. Обсуждение результатов. Септический шок в гематологической клинике 137
Глава 5. Результаты исследований. Острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике 151
5.1 Структура острой дыхательной недостаточности 151
5.1.1. Обструктивная острая дыхательная недостаточность 152
5.1.2. Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность 152
5.2. Диагностика поражений легких при острой дыхательной недостаточности 158
5.2.1. Анамнез 158
5.2.2. Клинические проявления острой дыхательной недостаточности 164
5.2.3. Рентгенологическое исследование 165
5.2.4. Исследование лаважа и плазмы крови при поражениях легких 171
5.2.4.1. Микробиологические и вирусологические исследования 171
5.2.4.2. Цитологическое исследование лаважа 173
5.2.4.3. Содержание медиаторов и маркеров воспаления в лаваже и плазме 175
5.2.5. Биопсии легкого в диагностике причин острой дыхательной недостаточности 178
5.3. Течение острой дыхательной недостаточности 183
5.3.1. Особенности острой дыхательной недостаточности 183
5.3.2. Транспорт кислорода и центральная гемодинамика при острой дыхательной недостаточности 185
5.4. Лечение острых паренхиматозных повреждений легких 191
5.4.1. Этиотропная терапия поражений легких при острой дыхательной недостаточности 191
5.4.2. Лечение острой дыхательной недостаточности 198
5.4.2.1. Неинвазивная вентиляция в лечении острой дыхательной недостаточности 199
5.4.2.2. Искусственная вентиляция легких в лечении острой дыхательной недостаточности 206
5.4.2.2.1. Выбор способа присоединения респиратора к дыхательным путям 206
5.4.2.2.2. Дилятационная трахеостомия 214
5.4.2.2.3. Режимы искусственной вентиляции легких 221
5.5. Выживаемость при острой дыхательной недостаточности 225
Глава 6. Обсуждение результатов. Острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике 228
6.1. Обструктивная острая дыхательная недостаточность 228
6.2. Паренхиматозная острая дыхательная недостаточность 229
6.2.1. Характеристика и диагностика поражений легких при острой дыхательной недостаточности 231
6.2.2. Патофизиологические особенности острой дыхательной недостаточности 251
6.3. Лечение острой дыхательной недостаточности 254
6.3.1. Неинвазивная вентиляция легких 254
6.3.2. Искусственная вентиляция легких 256
6.3.2.1. Обеспечение эндотрахеального доступа 256
6.3.2.2 Искусственная вентиляция легких в положении на животе 263
6.3.3. Результаты лечения острой дыхательной недостаточности 264
Выводы 266
Практические рекомендации 269
Список литературы 271
- Острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике
- Изучение особенностей острой дыхательной недостаточности при заболеваниях системы крови
- Гемостаз у больных с септическим шоком
- Диагностика поражений легких при острой дыхательной недостаточности
Острая дыхательная недостаточность в гематологической клинике
СШ - тяжелое инфекционное осложнение у иммунокомпрометированных больных. При гемобластозах он является второй по частоте после ОДН причиной госпитализации больных в отделение реанимации [14]. Данные о распространенности сепсиса, СШ и результативности их лечения в литературе крайне противоречивы, что, по-видимому, связано с различными подходами к диагностике сепсиса.
Понятие «сепсис» впервые введено в медицину Аристотелем в IV веке до нашей эры. С тех пор прошло уже около двух с половиной тысячелетий, но ни одно из определений сепсиса, начиная от первого, принадлежавшего Аристотелю, который рассматривал его как отравление организма продуктами гниения собственных тканей (яеро - (греч.) гною, делаю гнилостным), и заканчивая современными, нельзя признать окончательными. В настоящее время распространено определение сепсиса, принятое в 1991 г. на Согласительной конференции членов Американской ассоциации торакальных врачей и Общества специалистов по критической медицине. Оно основывается на концепции синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [307], под которым понимается универсальная системная воспалительная реакция в организме больного в ответ на различные повреждающие воздействия. ССВО может развиться вследствие травмы, ожога, массивной кровопотери, инвазии микроорганизмов, панкреатита и т.д. Сепсис рассматривается как частный случай ССВО. Сепсис - это системный воспалительный ответ организма больного на инфекцию [307]. Для диагностики ССВО/сепсиса достаточно выявить 2 из 4 критериев - гипертермию либо гипотермию ( 38С или 36С), тахикардию ( 90 уд./мин.), тахипноэ ( 20 в мин.) или гипокапнию (РаСОг 32 мм рт.ст.), а также лейкоцитоз либо лейкопению ( 12х109/л, ИЛИ 4Х109/Л, или 10% палочкоядерных нейтрофилов в формуле). Применение этих унифицированных критериев, по мнению авторов, должно упростить диагностику сепсиса и сделать сопоставимыми данные, получаемые в различных исследованиях. Подобная диагностика отличается высокой чувствительностью. Например, если клинически «септический синдром» был установлен у 211 из 519 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии, то с помощью критериев ССВО сепсис был диагностирован у 503 больных [86]. Однако специфичность этих критериев невысока, поскольку при сепсисе лихорадка наблюдается у 60-70% больных, гипотермия - у 10%, лейкоцитоз - у 60-70%, лейкопения - у 10%; у 20%-26% больных температура тела и количество лейкоцитов в периферической крови остаются нормальными [379, 414]. Несостоятельным критерием может оказаться и тахикардия, например, у больных с атриовентрикулярной блокадой. Высокая чувствительность и низкая специфичность является главным недостатком критериев ССВО/сепсиса. Поэтому для диагностики сепсиса ряд исследователей предпочитает использовать не 2, а 3 или даже 4 критерия, что позволяет повысить специфичность диагноза. Некоторые исследователи вообще считают, что в предложенном виде ССВО неприемлем в клинической практике [437]. Оптимальное решение проблемы диагностики сепсиса может быть найдено лишь при изучении его основных патогенетических звеньев. В то же время критерии ССВО широко используются в настоящее время для диагностики сепсиса в отделениях интенсивной терапии и рекомендованы к использованию при проведении исследований и в нашей стране. В литературе нет сообщений о возможности применения этих критериев при заболеваниях системы крови. Формально под определение сепсиса попадает любой больной, у которого на фоне агранулоцитоза возникла лихорадка. В то же время, по данным авторов, изучавших причины лихорадки у больных с нейтропенией, сепсис встречается у них лишь в 30% случаев [418]. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, которые могли бы оценить возможность использования этих критериев в гематологической клинике.
Большое значение в патогенезе сепсиса и СШ придается активации цитокинового каскада. Одним из факторов, запускающих этот каскад, является эндотоксин. Эндотоксинемия обнаруживается у 20-47% больных сепсисом и СШ [403] Нет данных о частоте эндотоксинемии и ее клиническом значении у пациентов с заболеваниями системы крови. Известно лишь, что у больных в состоянии нейтропении при подозрении на грамотрицательный сепсис эндотоксин в крови обнаруживали в 81% случаев [67]. Эндотоксин, компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий при сепсисе стимулируют выработку мононуклеарами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ) -1, -6 и других провоспалительных цитокинов. В эксперименте при введении эндотоксина, а также в клинической практике при возникновении сепсиса и СШ регистрируется повышение в крови уровня этих цитокинов [271, 292, 358,]. При СШ повышенный уровень ФНО-а, ИЛ-6 ассоциируется с высокой летальностью [344]. Предпринимались попытки использовать определение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, -6 и др.) с диагностической и прогностической целями [292, 358]. Данные об уровне цитокинов в крови при развитии инфекционных осложнений у больных в агранулоцитозе противоречивы. Показано, что у больных гемобластозами при нейтропении после химиотерапии увеличение уровня ФНО-а происходит в ответ на инфекцию, а не на химиотерапию, повышение уровня ФНО-а отмечено при развитии тяжелого сепсиса или СШ и не выявлено при неосложненных фебрильных эпизодах [333]. Среди больных с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, уровень ФНО-а достоверно выше, если у них из крови высевались грамотрицательные бактерии, по сравнению с больными, у которых посевы крови были отрицательными [158]. По другим данным, при возникновении инфекционных осложнений у больных с нейтропенией уровни ФНО-а и ИЛ-1 существенно не меняются, и диагностическое значение имеет лишь определение ИЛ-6 и ИЛ-8 [396]. У больных в состоянии миелотоксического агранулоцитоза меняется не только количество клеток, продуцирующих цитокины, но и их функциональная способность. Установлено, что в период восстановления костномозгового кроветворения после химиотерапии происходит активация моноцитов, и продукция ими цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1) значительно превосходит таковую у здоровых лиц [404].
Еще одним цитокином, который может усугубить тяжесть состояния больных с сепсисом, является эритропоэтин. Он представляет собой гликопротеидный гормон, регулирующий продукцию эритроцитов. Анемия различной степени выраженности - классический гематологический синдром, сопровождающий течение сепсиса. Нарушение продукции эритропоэтина может быть одной из причин ее развития. Эксперименты in vitro свидетельствуют, что ФНО-а и ИЛ-1 подавляют продукцию эритропоэтина, в то время как ИЛ-6 способен ее стимулировать [262]. Данные о уровне эритропоэтина у больных с сепсисом противоречивы. Имеются сообщения, что его сывороточный уровень при сепсисе ниже, чем у здоровых лиц [361]. По другим данным, сепсис и СШ сопровождаются резким увеличением сывороточной концентрации эритропоэтина [41]. Согласно результатам, полученным отечественными исследователями, при сепсисе в крови у больных обнаруживаются неспецифические ингибиторы эритропоэтина [36]. В то же время независимо от уровня эритропоэтина в крови все авторы отмечают отсутствие корреляции между уровнем последнего и выраженностью анемии при сепсисе [36, 41, 361]. У больных острым лейкозом после химиотерапии отмечается повышение уровня эритропоэтина в крови [375]. Однако как изменяется он при развитии СШ у больных после химиотерапии, какова его динамика при СШ в агранулоцитозе - неизвестно. Таким образом, проблема участия цитокинов в развитии инфекционных осложнений при заболеваниях системы крови окончательно не изучена.
Изучение особенностей острой дыхательной недостаточности при заболеваниях системы крови
Диагноз СШ устанавливался при выявлении сепсиса, протекающего с признаками нарушения органной перфузии и артериальной гипотензией, сохраняющейся, несмотря на инфузию адекватных объемов жидкости, и требующей для своей коррекции введения инотропных и/или вазопрессорных препаратов. Нарушение органной перфузии определялась как повышение содержания лактата в артериальной крови более 2,5 ммоль/л, метаболический ацидоз (дефицит оснований больше 5 ммоль/л), олигурия, острое нарушение сознания. Под артериальной гипотензией понималось снижение систолического АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 часа. Критерием адекватности проводимой инфузионной терапии считалось повышение ЦВД или ДЗЛК, соответственно, до 12 мм рт.ст. и 16 мм рт.ст. Наличие положительной культуры крови не являлось обязательным условием для диагностики СШ, Из исследования исключались больные, у которых имелись другие причины острых расстройств гемодинамики (нарушения мозгового кровообращения, массивные кровотечения, острый инфаркт миокарда и т.д.). Считалось, что больной выведен из состояния СШ, если в течение суток без введения инотропных или вазопрессорных препаратов и волемической нагрузки систолическое АД стабилизировалось на цифрах не ниже 90 мм рт.ст., и исчезали признаки нарушения органной перфузии.
Критериями ОДН: были тахипноэ (число дыханий в покое более 26 в 1 мин.), артериальная гипоксемия (РаОг 60 мм рт.ст.) или гиперкапния (РаССД 50 мм рт.ст.) при дыхании воздухом, появление обширного двустороннего поражения легких по рентгенологическим данным при отсутствии клинических признаков первичной сердечной недостаточности и хронического заболевания легких. Считали, что больной находится в состоянии агранулоцитоза, если число гранулоцитов в крови не превышало 0,5х109 /л. Острую почечную недостаточность диагностировали на основании олигурии и/или повышения уровня креатинина более 0,2 ммоль/л. Поражения печени определяли как увеличение более чем в 2 раза выше нормы уровня билирубина и/или трансаминаз. Некротическую знтеропатию диагностировали при появлении метеоризма, болей в животе, диареи при отсутствии признаков острого панкреатита.
Проспективное исследование сепсиса проведено с целью изучения влияния интенсивной химиотерапии на возникновение инфекционных осложнений у больных гемобластозами. В исследование включены 22 больных (14 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 17 до 61 года (средний возраст 31,5±2,6 лет), госпитализированных в гематологические отделения ГНЦ РАМН в период с июня 1995 г по май 2001 г для проведения химиотерапии (рис. 1). В исследование включались только больные, у которых при поступлении не было признаков инфекции и которым планировалось проведение коротких (5-7 дневных) курсов интенсивной химиотерапии (схемы «7+3», «ЯАСОР») [35]. У 18 больных были диагностированы острые миелоидные лейкозы, у 2 - острый лимфобластный лейкоз, у 1 - лимфосаркома и у 1 больного - острый недифференцируемый лейкоз.
Больные обследовались до начала химиотерапии, после ее окончания, в дальнейшем - еженедельно. При развитии угрожающих жизни состояний больные переводились в отделение реанимации. Обследование больных включало в себя: исследование клинического анализа крови, биохимических и коагулогических показателей, газов артериальной крови, плазменных концентраций ФНО-а, ИЛ-6, Р-селектина. Регистрировались гемодинамические показатели, температура, очаги инфекции, проводимая антибактериальная терапия, посевы крови, уровень сознания по шкале Глазго. На основании полученных параметров рассчитывалась тяжесть состояния по шкале APACHE II [256], а при развитии полиорганной недостаточности - баллы по шкале SOFA [439].
Артериальную кровь получали путем пункции лучевой артерии; газы крови исследовали на аппарате «AVL 995». Кровь для определения ФНО-а набирали в стерильные силиконированные пробирки с ЭДТА, немедленно центрифугировали при температуре 4С и скорости 2000 об/мин. в течение 15 мин., полученную плазму отделяли и хранили при температуре -70С.
Для оценки влияния химиотерапии на продукцию иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов у 14 из 22 больных исследовали in vitro спонтанную и индуцированную липополисахаридом продукцию ФНО-а мононуклеарными клетками до начала химиотерапии, во время развития миелотоксического агранулоцитоза, а также после повышения лейкоцитов 1x10%. Больной считался выбывшим из исследования при восстановлении уровня лейкоцитов крови выше 2x10%.
В ретроспективном исследовании проведен анализ историй болезней 372 больных с заболеваниями системы крови, поступивших для проведения интенсивной терапии в отделение реанимации ГНЦ РАМН за период с июня 1989 по май 1994 гг. Для дальнейшего анализа среди них выделены истории болезни пациентов, которые были госпитализированы в связи с развитием СШ или у которых СШ развился во время их пребывания в реанимационном отделении За 5 лет СШ был диагностирован у 65 больных (17,5% от общего числа поступивших больных): 33 мужчин и 32 женщин в возрасте от 13 до 62 лет (средний возраст 35,6±1,7 лет) (рис. 1). У 29 больных был острый миелоидный лейкоз, у 10 - острый лимфобластный лейкоз, у 1 - хронический лимфолейкоз, у 12 - лимфосаркома, у 5 - лимфогранулематоз, у 1 - парциальная красноклеточная аплазия, у 7 - апластическая анемия. Чаще всего СШ возникал среди больных гемобластозами (87,7%), реже - при апластической анемии и парциальной красноклеточной аплазии (12,3%). Лишь у 6 из 65 больных не было агранулоцитоза, средний уровень лейкоцитов крови к моменту развития СШ у них составил 5,7±1,0х10%, гранулоцитов - 4,9+1,1 х 109/л. У 3 из этих больных химиотерапия не проводилась. У 1 больной СШ развился сразу после окончания курса химиотерапии, когда уровень лейкоцитов в крови не успел еще снизиться. У 59 больных гемобластозами и апластической анемией к моменту развития СШ уровень гранулоцитов не превышал 0,5х109/л. У большинства больных гемобластозами агранулоцитоз развился после курса химиотерапии, у 2 больных - после аллогенной трансплантации костного мозга. Лишь у 1 больного острым промиелоцитарным лейкозом агранулоцитоз возник вследствие прогрессирования основного заболевания без предшествующей химиотерапии. Химиотерапия проводилась у 21 больного в связи с впервые выявленным острым лейкозом, у 13 - в связи с рецидивом гемобластоза, у 15 - для поддержания и консолидации достигнутой ремиссии. Резистентность основного заболевания к химиотерапии была отмечена у 11 человек. У всех больных анализировались анамнестические данные, сроки возникновения клинических синдромов, наличие очагов инфекции, бактериемии. Оценку тяжести состояния больных производили по шкале, предложенной LeGall и соавт. [269] - Simplified Acute Physiology Score (SAPS).
Гемостаз у больных с септическим шоком
Большую помощь в лечении СШ оказывает инвазивный мониторинг Лишь с помощью непрерывного измерения АД, контроля за ДЗЛК возможно точно титровать как дозу инотропных препаратов, так и волемической нагрузки Без применения катетера Сван-Ганса ошибочное решение при проведении инфузионной терапии может быть принято в 23% случаев С применением инвазивного мониторинга мы связываем улучшение результатов лечения СШ в последние годы Именно поэтому, несмотря на возможный риск геморрагический осложнений, катетеризация артерий для измерения АД, установка катетера Сван-Ганса являются необходимыми компонентами лечения СШ в гематологической клинике Применение трансфузий СЗП, концентрата тромбоцитов позволяет уменьшить риск геморрагических осложнений у этой категории больных
После сердечно-сосудистой системы при СШ наиболее часто поражается система органов дыхания ОДН зарегистрирована нами у 87,8% больных СШ Сочетание ОДН и СШ ассоциируется у больных гемобластозам и с крайне плохим прогнозом [93, 281] По шкале SOFA только в первые сутки у выживших ОДН была менее выражена, чем у умерших Анализ транспорта кислорода показывает, что у выживших больных по сравнению с больными с рефрактерным СШ выше экстракция кислорода и ниже содержание кислорода в смешанной венозной крови, что свидетельствует о большей кислородной задолженности у последних В большинстве случаев причинами поражения легких являются инфекция и/или ОРДС Опухолевые поражения легких играют в развитии ОДН меньшую роль и наблюдались лишь у 4% больных У 66,7% больных терапия ОДН потребовала перевода на ИВЛ У больных гемобластозами, у которых СШ протекал во время проведения ИВЛ, выживаемость составляет 5,9-8,8% [93, 281], однако в этих работах авторы не анализируют больных в агранулоцитозе Среди больных в агранулоцитозе и СШ успешное завершение ИВЛ отмечалось вообще лишь в отдельных случаях [93, 280, 418] Нам удалось купировать СШ у 9 из 25 больных, которым проводилась ИВЛ Поэтому, хотя сочетание у больного с депрессией кроветворения СШ и ИВЛ прогностически неблагоприятно, эта ситуация не должна рассматриваться как однозначно бесперспективная Развитие почечной недостаточности рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор при СШ [215]. У пациентов с заболеваниями системы крови при СШ почечная недостаточность диагностирована дачи в 67% случаев. Причинами острой почечной недостаточности были поражения почек опухолевыми клетками, действие нефротоксических антибиотиков, нарушения гемодинамики. Последний фактор играл определяющую роль в развитии почечной недостаточности, поскольку у подавляющего большинства больных (в 90% случаев) нарушение функции почек проявилось после возникновения СШ. Исходно наиболее выраженное нарушение функции почек отмечено у больных с рефрактерным СШ, что можно объяснить более выраженными циркуляторными расстройствами и большими дозами вазоконстрикторных препаратов, применявшихся у этой категории больных. Однако не только доза, но и длительность применения вазопрессоров играла роль в развитии острой почечной недостаточности. Об этом свидетельствует нарастание почечной дисфункции у переживших СШ по мере увеличения продолжительности лечения. Развитию почечной недостаточности способствовала лейкозная и лимфосаркомная инфильтрация почек, выявленная на аутопсии у 11% больных. Это поражение может протекать латентно и приводить к почечной дисфункции лишь при развитии СШ
Нарушения функции других органов при СШ (центральной нервной системы, печени), хотя также были вызваны гемодинамическими расстройствами, у больных гемобластозами и тромбоцитопенией имели свою особенность. У трети больных, помимо СШ, возникновению нарушений сознания способствовали кровоизлияния в мозг, опухолевое поражение центральной нервной системы.
Нарушения гемостаза оцениваются по шкале SOFA по уровню тромбоцитов. Нами показано, что даже при тромбоцитопении рефрактерное течение СШ сопровождается более низким числом тромбоцитов, чем у выживших больных, хотя в баллах по шкале SOFA эти различия и были недостоверны. Коагуляционные нарушения не отражены в шкале SOFA, в то же время ДВС-синдром является «узловым патогенетическим синдромом» при сепсисе [10]. ДВС синдром при СШ проявлялся изменениями, которые носили прогностический характер: снижение концентраций антитромбина III, протромбина, фибринолитической активности плазмы, повышение уровней фибриногена и продуктов деградации фибрина- фибриногена были более выражены у умерших, чем у выживших больных. Выявленные нами корреляции между ХНа-зависимым фибринолизом, плазминогеном, продуктами деградации фибрина-фибриногена, с одной стороны, и выраженностью метаболического ацидоза, с другой, свидетельствуют, что тканевой ацидоз при СШ, в первую очередь, определяется микротромбированием. Ведущую роль в развитии микротромбирования играет снижение фибринолитической активности плазмы. Не случайно уменьшение фибринолитической активности явилось самым ранним признаком, по которому уже в первые сутки СШ отличались группы умерших и выживших больных. Этот феномен можно объяснить уменьшением концентрации плазминогена, более выраженным у умерших, чем у выживших, а также различиями в выраженности эндотелиального поражения. При сепсисе установлена связь между повышением уровня тромбомодулина, являющегося маркером эндотелиального повреждения, и тяжестью ДВС-синдрома, а также между уровнями тромбомодулина и ФНО-а и ИЛ-1. Считают, что провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ- 1, -6) действуют на эндотелиальные клетки и приводят к высвобождению РАЫ, который подавляет фибринолиз [374], что приводит к отложению фибрина, продуктов его деградации в микроциркуляции большинства органов и ведет к недостаточности их функции. Об этом свидетельствует и корреляция, выявленная между концентрацией ИЛ-6, отражающего степень воспаления, и концентрацией продуктов деградации фибрина-фибриногена, а также между длительностью теста на фибринолиз и величиной диуреза - снижение фибринолитической активности сопровождается развитием олигурии. При СШ нами выявлена прямая корреляция между временем ХИа-зависимого фибринолиза и баллами по шкале APACHE II. Исследование ХПа-зависимого фибринолиза, по нашему мнению, необходимо не только для диагностики сепсиса, но и для оценки тяжести состояния больного и эффективности терапии.
Изменения во время СШ претерпевали и другие функции гемостаза. Полученные результаты свидетельствуют, что развитие миелотоксической цнтопении после химиотерапии сопровождается снижением плазменной концентрации Р-селектина. Данный факт можно объяснить уменьшением пула клеток, продуцирующих Р-селектин. Этим обусловлена положительная корреляция между Р-селектином и числом лейкоцитов, тромбоцитов у больных, обследованных до и после химиотерапии, которую находили и другие авторы [97, 166] Иные закономерности вступают в силу при развитии СШ. Хотя показано, что под воздействием эндотоксина при сепсисе происходит повышение содержания Р-селектина в крови [166, 241], мы выявили снижение его уровня при развитии и значительное повышение по мере выхода из СШ Подобную динамику можно объяснить тем, что мы анализировали уровень циркулирующего Р-селектина. При СШ Р-селектин связывается с рецепторами на поверхности лейкоцитов, тромбоцитов, что может привести к усугублению лейкопении, тромбоцитопении, снижению концентрации в крови циркулирующего Р-селектина. По мере разрешения острой ситуации уменьшается скопление лейкоцитов в очагах воспаления, они «освобождаются» от адгезивных молекул, что приводит к увеличению содержания в плазме крови Р-селектина. Этим можно объяснить, что уровень Р-селектина повышалась, несмотря на сохраняющуюся тромбоцитопению, а концентрация Р-селектина коррелировала с числом лейкоцитов крови и не коррелировала с числом тромбоцитов, которые его продуцируют.
Диагностика поражений легких при острой дыхательной недостаточности
В клинической практике диагноз грибковой пневмонии ставится значительно чаще, чем это подтверждается при обследовании. Грибковая пневмония, как правило, диагностировалась лечащими врачами почти у всех больных, у которых не было ответа на антибактериальную терапию. За подтверждение грибкового характера пневмонии принималось выявление грибов не только в мокроте, но даже в полости рта. Гипердиагностика грибковой пневмонии была свойственна и рентгенологам, которые при выявлении нетипичной для бактериальной пневмонии рентгенологической картины диагностировали грибковую инвазию Многие больные длительно получали противогрибковую терапию, которая осложнялась побочными эффектами, нередко угрожающими жизни. Конечно, у иммунокомпрометированных больных высок риск развития грибковой инфекции. Врач при подозрении на нее должен начать эмпирическую противогрибковую терапию не позднее 6-7 дня сохраняющейся лихорадки на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия [23] Однако в дальнейшем диагноз грибковой пневмонии нуждается в подтверждении Диагностика грибковой инфекции только по «типичной» сыпи, «характерным» рентгенологическим признакам, форме лихорадки и т.д не должна иметь место в современной терапевтической клинике, имеющей все возможности подтвердить или опровергнуть диагноз
Вирусы явились вторыми по частоте после бактерий возбудителями, вызывающими ОДН при заболеваниях системы крови Они выявлены у 30% больных В 1 случае обнаружен вирус Эпштейна-Барр. В литературе имеются единичные клинические наблюдения ОДН, обусловленной вирусом Эпштейна-Барр [235, 411]. В экспериментальной работе [42] показано, что вирус Эпштейна-Барр, инфицируя человеческие фибробласты, стимулирует в них продукцию цитокинов, в частности, основного фактора роста фибробластов и ИЛ-I, что приводит к пролиферации фибробластов и развитию интерстициальной пневмонии. Очевидно, скрининговое обследование больных на носительство вируса Эпштейна-Барр позволит чаще выявлять этот патоген в гематологической клинике.
У большинства больных вирусные пневмонии были вызваны ЦМВ. Для диагностики ЦМВ мы использовали несколько методов: выявление антигена вируса в лаваже и биоптате с помощью реакции иммунофлюоресценции, обнаружение цитопатического действия вируса при посеве лаважа или биоптата на культуру диплоидных фибробластов человека, а также определение антител классов IgG и IgM, Наиболее чувствительным и специфичным явился метод иммунонофлюоресценции. Ложноотрицательным он был лишь в 9% случаев. Посев на культуру фибробластов также отличался высокой специфичностью, но был низкочувствительным: с помощью этого метода ложноотрицательный ответ был получен в 59% случаев. Отсутствие цитопатического действия ЦМВ в культуре фибробластов может быть обусловлено проводимой противовирусной терапией, контаминацией исследуемых образцов другими быстрорастущими организмами (бактериями, грибами, вирусом герпеса и т.д ), слабой выраженностью специфических морфологических изменений клеток [21, 353]. К недостаткам метода относится и длительный срок получения окончательного результата - 3 недели [21, 353]. Поэтому при выявлении в реакции иммунофлюоресценции антигена вируса мы назначали терапию, не дожидаясь результатов теста культуры фибробластов. Его положительный ответ лишь подтверждал диагноз. Только в одном случае реакция иммунофлюоресценции была отрицательной, но ЦМВ был выявлен в культуре фибробластов.
Наименее информативным оказалось исследование сыворотки на наличие антител к ЦМВ. Этот тест отличала низкая чувствительность (39% - для IgM и 30% - для IgG), что обусловлено, на наш взгляд, несколькими причинами. Во-первых, при депрессиях кроветворения, в условиях медикаментозной иммуносупрессии происходит нарушение образования антител Во-вторых, антитела IgM могут не повышаться у больных с «вторичной» ЦМВ инфекцией, т е. при эндогенной реактивации или экзогенной реинфекции [353]. В-третьих, серологический ответ часто возникает лишь спустя 1-3 недели после появления клинических симптомов острой вирусной инфекции [353].
Специфичность исследования антител IgG оказалась выше, чем антител IgM (соответственно, 94,7% и 86,8%) Ложноположительные результаты при исследовании анти- ЦМВ антител могут наблюдаться у больных, получавших с лечебной целью иммуноглобулины, а также при высоком уровне ревматоидного фактора [238, 353]. Эти данные позволяют нам рекомендовать не учитывать результаты исследования анти-ЦМВ антител для диагностики ЦМВ поражений легких у пациентов с заболеваниями системы крови.
В 91% случаев ЦМВ был выявлен в лаваже, у 3 больных для его обнаружения потребовалось провести биопсию легкого. У иммунокомпрометированных больных чувствительность исследования лаважа для выявлении ЦМВ колеблется от 88,9% до 100%, а специфичность - от 98,6% до 100% [407]. Однако возникает вопрос. «Каковы критерии ЦМВ пневмонии?» Интерпретация результатов исследования лаважа представляет большие сложности, поскольку выявление ЦМВ в лаваже не всегда является признаком острой инфекции и может быть проявлением его носительства. В проспективном исследовании, выполненном у больных после трансплантации костного мозга, ЦМВ выявлен в лаваже у 50% больных, у которых отсутствовали признаки поражения легких При дальнейшем течении посттрансплантационного периода в 43% случаев пневмония развилась только у больных, у которых при первом исследовании был обнаружен ЦМВ в лаваже [371]. Следовательно, выявление в лаваже ЦМВ у больных после трансплантации костного мозга даже при отсутствии пневмонии свидетельствует о предрасположенности к развитию поражения легких По мнению некоторых исследователей [407], у иммунокомпрометированных больных диагноз ЦМВ пневмонии устанавливается на основании выделения вируса при посеве лаважа на однослойную микрокультуру клеток (shell vial) и наличия клинических симптомов поражения легких, выявления интерстициальных инфильтратов в легких при рентгенографии ЦМВ пневмония - это всегда грозное осложнение смертность при ней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток достигает 31% [258] «Цитомегаловирус монстр в клозете 7» - так образно назвал свою редакционную статью R Р Baughman [65], сравнивая этот возбудитель со страхом, который испытывает ребенок перед темной комнатой Что означает выявление вируса в лаваже - страшный «монстр» под названием «ЦМВ-пневмонпя» или же это только наши страхи7 Каждый раз, выявляя вирус в лаваже, врач должен решать вопрос - лечить или наблюдать7 Некоторые авторы придерживаются тактики надо лечить все другие выявленные у больного поражения легких, а если это не поможет, то лишь тогда начинать противовирусную терапию [65] Однако при ОДН у пациентов с заболеваниями системы крови подобная выжидательная тактика неоправданна, поскольку поражение легких протекает у них скоротечно, и нет времени для поэтапного лечения выявленной патологии В связи с этим мы считаем, что при ОДН у пациентов с заболеваниями системы крови обнаружение ЦМВ в лаваже должно рассматриваться как проявление ЦМВ пневмонии и являться показанием для немедленного начала противовирусной терапии У больных с поражением легких без ОДН (за исключением пациентов после трансплантацию костного мозга, которые также относятся к группе высокого риска) может быть предпринята попытка лечения других причин легочной патологии и лишь при неэффективности последней - назначение противовирусной терапии
