Введение к работе
Актуальності, работы. Иммунотерапия играет важную роль в противоопухолевом иммунитете при ряде онкологических заболеваний, в частности, лейкозах, меланомах и некоторых раках (Бергольц В.М., 1973; Кисляк Н.С. 1978, 1982; Осипов СП, 1978; Румянцев А.Г., 1976, 1978, 1982; Dutcher J.P., 1987; Fisher R.L., 1987; Lejeune F., 1992; Palmer P.A., 1992; Scambia G., 1991).
Адъювантная иммунотерапия БЦЖ - один из наиболее распространенных методов иммунотерапии - широко используется для активации противоопухолевого иммунитета. Наибольшего успеха БЦЖ-иммуиотерапия достигла в лечении рака мочевого пузыря (Morales А., 1976; Lamm D.L., 1985, 1992), который служит уникальной моделью для изучения механизмов противоопухолевого иммунитета н поиска путей его усиления.
Многое в этом отношении уже сделано: ндентифицированны иммунокомпетентные клетки, инфильтрирующие опухоль; цитокины н биологически активные молекулы, появляющиеся в процессе БЦЖ-терапни, и, по всей вероятности, принимающие в ней участие (Bohle А., 1990; El-Demeri M.I.M. 1987; Fleischmann J.D., 1989; Haaf Е.О., 1986; Jackson A., 1992; Prescott S., 1989, 1990, 1992; Ratlif T.L., 1986; Wang M., 1991). Однако до сих пор остаются неясными механизмы взаимодействия клеток-эффекторов и опухолевые клеток. Ключевыми моментами в этом взаимодействии являются цитокины, рецепторы к ним как на опухолевых, так и на эффекторных клетках, молекулы адгезии и факторы их индуцирующие.
Изучение этих вопросов представляется весьма актуальным не только для понимания механизмов противоопухолевой защиты, но также и для разработки эффективных путей ее усиления, что н составляет смысл иммунотерапии опухолевых заболеваний.
Цель и зчдачи исследования. Цель настоящей работы - изучение механизма межклеточных взаимодействий при проведении эффективной противоопухолевой БЦЖ-иммунотерапии карциномы мочевого пузыря. Для ее достижения были поставлены следующие задачи:
-
Оценить функциональную роль молекул адгезии во взаимодействии клеток-эффекторов с клетками опухоли.
-
Исследовать механизмы индукции и активации молекул адгезии и факторы, влияющие на эти процессы.
-
Изучить роль факторов роста в иммунотерапии опухоли.
Ш}2Чша_цаЕШНа. Вперзые показано значение молекул адгезии ICAM-1,2 и LFA-I в механизме лизиса опухолевых клеток мочевого пузыря и изучен-механизм индукции молекул адгезии ICAM-1 на опухолевых клетках.
Выявлен факт продукции растворимой формы молекулы адгезии 1САМ-1 во время иммунотерапии рака мочевого пузыря, нсследопан механизм ее продукции и езязь с индукцией мембранной формы ICAM-1. Вперпые продемонстрировано, что двухвалентные катионы марганца усиливают образование конъюатоЕ между опухолевыми и ЛАК-клетками за счет LFA-1-завиекмых механизмов.
Впсрвме показано, что цитотоксическое действие цитокиноз щ опухолевые клетки переходно-клеточиого рака реализуются через модуляцию рецептора для эпидермального фактора роста.
Практическое мтчеипе. На основе токсического действия мочи больных, получавших иммунотерапию на чувствительную линию RT4 разработан в предложен для практической работы универсальный _ тест оценки противоопухолевого ответа больного, используїощпііся для контроля иммунотерапии раха мочевого пузыря.
Разработал и предложен для использования пеинвазишшй прогностический тест для оценки чувствительности опухоли к иммунотерапии, : базирующийся на определении продукции растворимой формы молекулы адгезии ІСАМ-І.
Внедрение в практику н публикации. Разработанные тесты оценки противоопухолевого ответа больных на иммунотерапию БЦЖ рака мочевого пузыря представлены в виде информационного письма (план издания МЗ РФ -1993г.). Они используются в клинике хирургии г. Эдинбурга (Великобритания) и клинике солидных опухолей НИИ детской гематологии МЗ РФ. Материалы диссертации используются для подготовки грачей на выездных циклах и на рабочем месте в клинике НИИ детской гематологии МЗ РФ.
Результаты диссертации опубликованы в двух статьях.
Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на международных конференциях в Великобритании (Imperial Cancer Research Fund, London, dec. 1991; British Society of Immunology, Sheffield, apr. 1992; Edinbitrg urologicnl festival, Edinburgh, aug. 1992; International symposium on the clinical potential of inter!eukin-2, London, sept. 1992;), Венгрии (8th International
Coagress of Immuaology, Budapest, aug. і 992), Германии (Uro-Onkologu Immunotherapie, Essen, feb. 1992), России (секция детских гематологої Московского общества детских врачей, март 1993- г.). Материаль диссертационной работы доложены также на Ученом Совете институт* детском гематологии МЗ РФ.
Структура И об"ьем.днссертаиин. Диссертация изложена на стр. машинописного текста и состоит из введення, обзора литературы, материалов к методов, полученных результатов и их обсуждения, вьтодов, списка литературы. Работа !щлюстрнрована 63 таблицами н 36 рисунками, Библиография включает 227 источников, из которых 35 - отечествеинш авторов.
