Введение к работе
Актуальность проблемы
Вирусные гепатиты (ВГ) с парентеральным механизмом передачи инфекции представляют традиционно трудную глобальную проблему инфектологии, все еще далекую от своего решения (А.В. Смирнов с соавт., 1999). Важность данной проблемы обусловлена повсеместным распространением заболеваемости вирусными гепатитами в разных странах мира, вовлечении в эпидемический процесс большого количествалиц репродуктивного возраста 20-29 лет (Н. П. Блохина, 2002; Н.С. Гурьянова, 1999). В мире по частоте встречаемости ВГ стоят на первом месте среди всех инфекций, передающихся через кровь (Н.М. Беляева, М.Х. Турьянов, 2003). Наибольшее внимание специалистов обращено к вирусным гепатитам В, С и В+С, которые характеризуются высокой частотой хронизации, переходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному печени после перенесенного острого заболевания (АН. Каира, 2001;С.Н. Соринсон, 1998; Н. Thomas, 1997).
В течение последнего десятилетия XX столетия в России отмечено интенсивное распространение заболеваемости этими инфекциями, что не может не отразится на содержании работы инфекционистов в XXI веке(А.Н. Каира, Г.В. Ющенко, 2001; И.В. Шляхтенко с соавт., 2003). Распространение парентеральной наркомании и изменение характера полового поведения населения в течение последнего десятилетия способствовало росту вирусных гепатитов сочетанной этиологии В+С (В.М. Борзунов, 2000).
По данным ВОЗ число носителей вируса гепатита В мире насчитывается более 350 миллионов человек, в том числе в России около 5 миллионов и свыше 500 миллионов носителей вируса гепатита С, в том числе в России около 3-4 миллионов (Н.М. Беляева, 2003; Л.Ц. Митриковас соавт. 2003). Кроме того, наблюдается рост заболеваемости хроническими гепатитами вирусной этиологии.
По данным различных авторов, у взрослых больных при ВГВ хронизацию отме-чаютв5-10% (Ю.В. Лобзин, 1997;С.Н.Соринсон, 1998;В.Ф.Учайкин, 1994)при ВГС хронические формы развиваются в 50-90%, цирроз печени в 20-30% и гепатоцеллюляр-ная карцинома в 3-5% случаев (Ю.В. Лобзни с соавт., 2002; Б.С. Нагоев с соавт., 2000; М. Battegay, 1996;М. Fried, 1995). Общность эпидемиологических характеристик ВГВ и ВГС инфекции определяют значительную частоту одновременного заражения и сочетание го развития болезни в виде микст-инфекции, при которой отмечена хронизация заболевания у 50-70% больных (ТВ. Сологуб, 2002). Ю.В. Лобзин с соавт. (2002) отмечают приблизительно одинаковую частоту хронизации при ОВГВ+С и ОВГС.
Согласно современным представлениям о патогенезе вирусных гепатитов, выраженность и характер инфекционного процесса, в значительной мере, обусловлены особенностями иммунного ответа макроорганизма Большинство исследователей неблагоприятное течение гепатитов связывают с функциональной дефектностью факторов клеточного и гуморального иммунитета (дисбаланса и дефицита в Т-клеточном звене, депрессии функционального состояния фагоцитов и факторов системы комплемента), блокады специфическихэффекторных реакций и системы интерфероногенеза(А.Л. Бондаренко, 1999; Н И. Нисевич с соавт., 1996; Л.Е. Павлова. 2000; М. Фролов с соавт., 1996; С.Г. Чешикс соавт., 1996). Однако, несмотря1нОнГздщздняЛЬ)ШЦ{ в изучении меха-
| eilWHIQTtKA
\ па УЗУша^П
низмов развития иммунного ответа при вирусных гепатитах В и С, роль иммунной системы в элиминации вирусов и повреждении печеночных клеток при ОВГВ+С до конца неясна, что обусловливает необходимость дальнейших работ в этом направлении
Актуальным является определение новых аспектов в патогенезе вирусных гепатитов с учетом полученных в последнее время знаний о медиаторах межклеточного взаимодействия, к числу которых относится оксид азота.
Широко освещается в литературе последних лет значение системы интерферонов при вирусных гепатитах По мнению многих исследователей вирусы гепатитов отличаются слабой способностью индуцировать синтез интерферонов, что является основанием для экзогенного введения интерферонов и их индукторов при вирусных гепатитах (А.Л. Бондаренко, 1999, Ф.И. Ершов, 1996; Ю В. Лобзин, 2002; В.В. Малиновская, 1997). Одной из важнейших задач современной гепатологии остается повышение эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов, активный поиск новых средств для лечения больных, изучение влияния применяемых препаратов на состояние иммунной системы макроорганизма (А.Л. Коваленко с соавт., 2002; Б С. Нагоев с соавт, 2000). К настоящему времени накопилось значительное количество данных по использованию интерферонов при острых вирусных моногепатитах и есть лишь немногочисленные данные по изучению влияния интерферонов на иммунную систему при микст-инфекции (М.И. Михайлов, 2002), что требует дальнейшего изучения данной проблемы В литературе мы не нашли данных о возможности фармакологической коррекции реафероном нитроксидергических процессов при ОВГ, и исследования в данном направлении являются весьма актуальными.
Цель работы
Изучить особенности иммунологической реактивности и продукции оксида азота у больных острым вирусным гепатитом смешанной этиологии В и С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения в ответ натерапию реафероном в сравнении с моногепатитами В и С, сопоставимыми по форме и тяжести течения заболевания.
Задачи исследования
Изучить особенности реагирования иммунной системы и продукции оксида азота при острых вирусных гепатитах В, С и В+С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения в период разгара заболевания.
Выявить особенности влияния реаферона на клинико-биохимические показатели у больных острым вирусным гепатитом смешанной этиологии В и С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения в сравнении с моногепатитами В и С, сопоставимыми по форме и тяжести течения заболевания.
Определить влияние реаферона на состояние иммунной системы у больных острым вирусным гепатитом смешанной этиологии В и С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения в сравнении с моногепатитами В и С, сопоставимыми по форме и тяжести течения заболевания.
Исследовать действие реаферона на продукцию оксида азотау больных острым вирусным гепатитом смешанной этиологии В и С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения в сравнении с моногепатитами В и С, сопостави-
мыми по форме и тяжести течения заболевания
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение влияния реаферона на клинико-биохимические, иммунологические показатели периферической крови, в частности, исследование содержания популяций лейкоцитов, субпопуляционного состава лимфоцитов, включая маркеры субпопуляций CD3,CD4, CD8 и CD16; маркеры активированных лимфоцитов CD25, CD 10, CD95, CD34, CD1 lb, HLA-DR;уровня иммуноглобулинов, компонентов комплемента, фагоцитарной реакции нейтрофилов, проведена оценкарезервных возможностей нейтрофилов по НСТ-реакции; исследована продукция интерферонов и эндогенного оксида азота при вирусных гепатитах смешанной этиологии В и С желтушной формы легкой и средней степени тяжести циклического течения.
Впервые проведен сравнительный анализ изучаемых показателей при микст-инфекции с показателями при моногепатитах В и С и выявлены различия влияния реаферона на гепатиты различной этиологии.
Критерию новизны соответствует предложенное использование определения уровня оксида азота для оценки эффективности действия реаферона в процессе лечения больных острыми вирусными гепатитами
Теоретическое и практическое значение работы
Комплексное клинико-иммунологическое обследование больных в динамике лечения реафероном расширило представления об особенностях влияния реаферона на состояние иммунной системы и продукцию оксида азота в организме больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии. Результаты проведенного комплексного мониторинга клинико-биохимических, иммунологических и показателей продукции оксида азота свидетельствовали о целесообразности использования реаферона при лечении гепатитов смешанной этиологии и гепатите С, применение которого способствовало восстановлению показателей иммунной системы больных. Уточнение характера влияния реаферона на гепатиты С и В+С служит обоснованием предложения изменения схемы применения реаферона Полученные данные о влиянии реаферона на продукцию оксида азота служат научно-обоснованным предложением использования мето дао пре-деления уровня оксида азота для оценки эффективности интерферонотерапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Период разгара острых вирусных гепатитов с парентеральным механизмом
передачи инфекции сопровождается угнетением клеточного и гуморального звеньев
иммунитета, нарушением фагоцитирующей функции нейтрофилов, снижением продук
ции интерферонов а и у и повышением продукции оксида азота, более выраженных при
гепатитах смешанной этиологии и гепатитах С.
2. Реаферон не оказывает существенного влияния на клинико-биохимические, по
казатели клеточного и гуморального звена иммунитета, фагоцитирующую функцию
нейтрофилов, темпы продукции интерферонов и оксида азотау больных моногепати
том В
3 Лечение реафероном оказывает корригирующее влияние на клинико-биохимические показатели, состояние клеточного и гуморального звена иммунитета, фагоцити-
рующую функцию нейтрофилов, темпы продукции интерферонов и оксида азота у больных моногепатитом С и гепатитах сочетанной этиологии В и С
4 Изменение уровня продукции оксида азота в периферической крови может рассматриваться какдополнительный критерий оценки эффективности противовирусной терапии при острых вирусных микст-гепатитах В и С и гепатитах С
Внедрение результатов работы
Новые данные, расширяющие имеющиеся представления о влиянии реафероно-терапии на состояние иммунной системы и продукцию оксида азота при острых вирусных гепатитах внедрены в учебные программы по изучению вирусных гепатитов кафедр аллергологии и иммунологии и инфекционных болезней ЧелГМА и в клиническую практику Городского гепатитного центра, инфекционных отделений Клиники ЧГМ А и городской клинической больницы №8
Апробация работы
Основные результаты исследования представлены и обсуждены на научно-практической конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии", посвященной 40-летию инфекционного отделения Клиники ЧГМА(2001 г), научно-практической конференции, посвященной 100-летию клинической инфекционной больницы № 1 имени профессора А Ф Гафоноваг Казани и 75-летию образования кафедр инфекционных болезней Казанской Государственной Медицинской Академии и Казанского Государственного Университета "Актуальные проблемы инфекционной потологии" (2000 г), научно-практической конференции, посвященной 20-летию ЦНИЛ ЧелГМА "Современные лабораторные технологии в биологии и медицине" (2000 г) научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры РМАПО "Актуальные проблемы инфекционной патологии" (г Москва, 2002 г), на совместном заседании НИИ иммунологии ЧелГМА и кафедры инфекционных болезней ЧелГМА (2003г)
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Текст изложен на 199 страницах машинописного текста, работа иллюстрирована 39 таблицами и 8 рисунками Указатель литературы содержит 229 источника, из них 108 зарубежных
