Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десятилетия вей большую значимость в этиологии инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных приобретают инвазивные микозы (Bodey С, 1992; Pauw В., 1998; Pfaller М.А., 1998; Клясова Г.А, 2002). Из года в год наблюдается их непрерывный рост с возникновением новых форм фибковой инфекции (гепатолиенальный кандидоз, гепатолиенальный аспергиллёз) с тяжёлыми клиническими проявлениями и чрезвычайно высокой летальностью (Thaler М., 1988; Pestallozzi С, 1997; Trachana М., 2001). Частота встречаемости системной фибковой инфекции в онкогематологических стационарах в настоящее время достигает 50% (Клясова Г.А., 2002). Свыше 90 % всех фибковых инфекций вызываются фибами рода Candida и Aspergillus. Летальность составляет 46% - 75% случаев кандидемии при условии интенсивной системной антифунгальной терапии (Bates O.W., 2001). В случае инвазивного аспергиллёза смертность составляет от 63% (Cornet М., 2002) до 71% (Rimek D., 2002) Общая летальность в случаях системного микоза у детей с гемобластозами варьирует по данным разных авторов от 29% (Pappas P.G., 2003) до 39% (Peman J., 2002).
Рост числа пациентов с тяжёлой и длительной аплазией кроветворения в результате проведения иммуносупрессивной и профаммной химиотерапии, расширение спектра возбудителей фибковых инфекций, а также появление резистентности известных штаммов фибов к современным антимикотикам, в том числе и к амфотерицину В, являются причинами увеличения случаев развития микозов (Клясова Г.А., 2002).
Появление новых методов диагностики микозов (полимеразная цепная реакция, латекс-агглютинация, EUSA-тест, NMRS) значительно ускоряет процесс обнаружения возбудителя (Сергеев А.Ю., 2001, Himmelreich U., 2003), однако высокая себестоимость некоторых из них, высокая частота ложноположительных результатов не позволяют их рутинно использовать в клинической практике отечественных стационаров Культуральные исследования малоэффективны и связаны с временными затратами. Таким образом, решение о назначении системной
противогрибковой терапии зачастую приходится принимать на основании клинической картины заболевания В этой ситуации для объективной оценки инфекционных эпизодов с назначением системных антимикотиков важным является выработка единых критериев вероятности микоза (доказанный, вероятный, возможный) (Ascioglu S., 2003).
Свойство грибов рода Candida колонизировать слизистые оболочки создаёт обильный источник возбудителя внутри организма, что делает кандидоз самым распространённым микозом (Буслаева ГН., 1999; Сергеев А.Ю, 2001). Исследования показали, что вероятность развития кандидоза увеличивается при колонизации нескольких, не граничащих между собой областей (Martino Р., 1989, Кпясова Г.А., 2002). Длительная и тяжёлая нейтропения, нарушение репарации слизистых при назначении цитостатиков, применение антибиотиков широкого спектра действия и антисекреторных средств приводят к гиперколонизации слизистых с последующей инвазией возбудителя вглубь организма и развитию микоза.
В спектре возбудителей кандидозов в последнее время всё большую роль приобретают виды Candida поп-albicans. Так, за период с 1998 по 2002 гг. доля кандидемий, вызванных С. albicans уменьшилась с 51% до 37% с одновременным увеличением доли С. поп-albicans и других дрожжевых грибов (Sanchez F., 2003, Масчан А.А., 2004). Необходимость в видовой идентификации Candida spp. обусловлена, прежде всего, неодинаковой чувствительностью этих грибов к современным антимикотикам (Law D., 1994; Essayag S.M., 1996; Сергеев А.Ю, 2001) Однако внутри каждого вида Candida также наблюдается разная чувствительность, что требует исследования чувствительности конкретного штамма (Сергеев А Ю., 2001).
Аспергиллёз является второй по частоте встречаемости микотической инфекцией, в большинстве случаев (более 90%) вызывается грибами А. fumigatus (Denning D.W., 1990). Входными воротами являются верхние дыхательные пути Частота аспергиллёза в клинике определяется, в основном, уровнем контаминации плесневыми грибами воздуха в стационаре Ведущим фактором, определяющим развитие инвазивного аспергиллёза, является длительно сохраняющаяся нейтропения (Denning D.W., 1990, Bodey G., 1992). Другим значимым фактором риска в развитии инфекции является наличие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ).
Частота инвазивного аспергиллёза в последние 20 лет неуклонно растёт, составляя в онкогематологических стационарах 12 - 15% (Bodey G., 1992; Marr К.А., 2002; Масчан А.А., 2004).
Таким образом, исследования, позволяющие оценить распространённость, клинические проявления, возможности диагностики инвазивных микозов, а также степень колонизации слизистых оболочек, спектр условных грибковых патогенов с определением чувствительности к современным антимикотикам у детей с гемобластозами, являются в настоящее время важными и актуальными в педиатрии и онкогематологии.
Цель настоящего исследования
Определить частоту встречаемости, особенности клинических проявлений, возможности диагностики инвазивных микозов и роль колонизации слизистых оболочек грибами в развитии инвазивных грибковых инфекций у детей с гемобластозами в моноцентровом исследовании.
Задачи исследования
-
Определить частоту развития инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную химиотерапию.
-
Изучить особенности клинических проявлений инвазивных микозов, выделить наиболее часто встречаемые синдромы, оценить возможности диагностики.
-
На основании клинико-лабораторных данных выделить группы больных с доказанным, вероятным и возможным микозом в соответствии с современными представлениями о категориях вероятности инвазивных микозов.
-
Изучить особенности клинических проявлений гепатолиенального и ренального микоза, оценить возможности диагностики и эффективности терапии.
-
Оценить степень колонизации слизистых оболочек грибами у детей с гемобластозами, выделить спектр условных грибковых патогенов и изучить их влияние на частоту развития инвазивных микозов.
6. Определить чувствительность грибов С. поп-albicans, выделить резистентные штаммы к современным противогрибковым препаратам
Научная новизна
В данной работе впервые в России на материале работы отдельного онкологического стационара определена частота встречаемости, выявлены клинические особенности и диагностические возможности грибковых инфекций у детей с гемобластозами, получающих программную полихимиотерапию (ПХТ).
Научно доказана целесообразность разделения онкогематологических пациентов на группы с доказанным, вероятным и возможным инвазивным микозом.
Подробно охарактеризована группа больных с очаговыми поражениями паренхиматозных органов грибковой этиологии с позиций особенностей клинического течения, диагностики и эффективности терапии.
Показано значение степени колонизации слизистых оболочек грибами в развитии инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную ПХТ.
Практическая значимость
Исследование показало высокую частоту развития инвазивных микозов у детей с гемобластозами, получающих программную ПХТ. Внедрение в практику детских онкологических и гематологических стационаров критериев разделения больных на группы с доказанным, вероятным и возможным микозом позволяет объективно оценить вероятность наличия инвазивной грибковой инфекции у больных и оптимизировать терапию, несмотря на ограниченные возможности лабораторной базы.
Область внедрения
Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской Детской Городской Клинической Больницы (МДГКБ) города Москвы (зав отделением, к.м.н , К.Л. Кондратчик, главный врач - академик РАЕН, профессор М.А. Корнюшин).
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ. Результаты работы доложены I, II и III Всероссийских конгрессах по медицинской микологии в 2003-2005 годах (Москва).
Апробация работы
Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава, Российской детской клинической больницы, МДГКБ.
Объём и структура диссертации
Диссертация написана на русском языке, на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 111 источников отечественной и иностранной литературы. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 10 рисунками.
Работа выполнена в отделении неотложной гематологии с банком крови (зав отделением - д.м.н., профессор A.M. Тимаков) ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава (директор - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев).
