Введение к работе
- з -1..1. Актуальность работы:
Первичная (наследственная и врожденная) иммунная недостаточность (ИН) является результатом генетически детерминированного или спровоцированного действием каких-либо повреждающих факторов нарушения сложного каскада иммунных реакций, приводящих к элиминации чужеродных агентов из организма.
К настоящему времени классификация ВОЗ "Первичные иммуноде-фициты человека" уже насчитывает более сорока охарактеризованных форм йммунодефицитных состояний (ИДС) как за счет описания вариантов "классических" форм, так и их уточнений ( Immunodeficiency Reviews, 1992). s
Многие формы иммунной недостаточности сходны по клиническим проявлениям и некоторым привычным для оценки иммунного статуса лабораторным показателям. Более того, к одному и тому яе конечному результату - дефициту какого-либо эффектора иммунной системы - нередко приводят различные механизмы. Например, селективный дефицит IgA может развиться как из-за неспособности В-клеток секретировать этот иммуноглобулин, так и в результате разрушения функционально полноценных сывороточных IgA анти-IgA антителами, относящимися к другим классам иммуноглобулинов ( чаще IgQ) ( Ferreira, 1988). Очевидно, что подходы к адекватной латогеяетической терапии у таких больных, формально имеющих од-- ну и ту яе "селективную недостаточность IgA", будут различными. Эффекторное эвено гуморального иммунитета представляет собой группу антител, с изучения которых хронологически началось становление клинической иммунологии. Правильний подбор тестов для определения показателей гуморального иммунитета, знание динамики их становления и развития в норме, молит
значительно расширить наши представления о патогенезе отдель- , ных форм иммунной недостаточности, о связи гуморального и кле-дочного компонентов системы иммунитета и о их взаимном влия-
НИИ.
Так, например, известно, что одним иа первых рецепторов к иммуноглобулинам, появляющихся на В-клетках (стадия пре-В лимфоцита) является редепгор к IgD (LitbwlnS. , ZehrB., 1987) '. Следовательно, в некоторых случаях выявляемого глубокого
. гуморального иммунодефицита, можно предполагать блок диффе-ренцировки В-клеток, в результате чего у носителя такого дефекта и не происходит синтез необходимого количества иммуноглобулинов. Однако, если в такой ситуации удается выявить IgD, то говорить о высоком блоке созревания В-лимфоцитов не представляется возможным и в таком случае открываются, по крайней мере.теоретические, возможности, оказать имму-
.номодулирующее воздействие на' более-менее зрелую В-клетку, что в настоящее время осуществляется в экспериментах in vivo. Более того, после определения составляющих молекулу IgD типов легких цепей и их соотношения, можно говорить о раз-личных степенях нарушения синтеза функционально полноценной молекулы IgD (Wienands J. et al, 1991).
Известны варианты гуморальных дефиц;.^в, при которых на фоне клинической картины, свойственной этому виду патологии, у больного определяется нормальный возрастной уровень IgG, что раньше нередко ставило в тупик врачей и не могло быть объяснено. Однако, при более детальном исследовании - определении уровней и соотношения всех четырех субклассов IgG - у таких ! "загадочных больных" нередко обнаруживаются различные виды
- 5 -нарушений в этой группе иммунохимических показателей (Lee M.L. . Mankarious S. et al. , 1991).
Имея в виду вышеописанные нерешенные проблемы в области диагностики, дифференциальной диагностики, лечения и обоснования иммунокоррекции первичных иммунодефицитов у детей, мы сформулировали цель и задачи исследования.
1.2. Цели м задачи исследования:
Целью настоящего исследования явилось изучение качественного и количественного распределения различных типов иммуноглобулинов (по классам, субклассам и типам) у детей с различными формами наиболее часто диагностируемых гуморальных иммунодефицитов и выяснение прогностической и диагностической ценности этих показателей.
В связи с этим перед нами были поставлены следующие задачи:
а) разработать тест-систему для иммуноферментного ана
лиза по определению уровня IgD в сыворотке крови человека.
б) Определить концентрации Ig, IgM, IgS, IgD, IgE и
соотношение x/4- цепей в сыворотке крови у здоровых детей раз-
личного возраста, у больных с различными формами гуморальных
иммунодефицитов до и после проведенного лечения.
в) Определить аутоантитела к IgA в сыворотках
здоровых и больных с различной степенью дефицита IgA.
г) Дать характеристику препаратов, используемых для за
местительной терапии, по уровню классов иммуноглобулинов и
субклассов IgG.
д) Описать типичные для изученных форм первичных иммуна-
- б -дефицитов клинико-иммунологические корреляции на основе новых лабораторных показателей.
< ' е) Дать оценку целесообразности расширит программы имму-нологического обследования детей с клиническими признаками гуморального НДС не подтвержденного стандартными исследованиями иммунного статуса.
1.3. Научная ноакзиа и теоретическая значимость работы
Впервые в отечественной практике иммунологического обследования разработан и апробирован иммуиоферментный метод для определения ; лвня IgD.
Впервые при селективной недостаточности IgA выявлена корреляция между инфекционной» аллергической, аутоиммунной формами заболевания и дисбалансом концентраций IgM, в, О, Е, хара-актерными для каадого клинического варианта; в то же время ау--тоангитела встречаются при этих клинических формах с одинаковой, частотой.
Впервые выявлено, что нарушение переключения с зсна.|1 цепи молекулы IgD при переходе из 'мембранной в сывороточную формы не зависит ог уровня общего IgD.
1.4. Практическая значимость работи.'
- Разработана тест-система для определения уровня IgD в сыворотке крови и других биологических жидкостях человека методом иммуноферментного анализа (BIC и ЗПР утверждены на заседании Ученого Совета ШИИЭМ им. Г, К Габричевского li.SOr.).
- Метод определения уровня IgD в сыворотке апробирован при исследовании сывороток больных на кафедре поликлинической пе-
диатрии 2 ИОЛГШ им. IL II Пирогова.
Определен средний уровень и его колебания с вероятностью 95% 5 основных классов иммуноглобулинов и соотношения jt/A у здоровых- детей различных возрастных групп, что является необходимым условием для внедрения в практику клинических исследований количественного определения этих показателей.
Разработана модификация метода радиальной иммунодиффузии для определения субклассов IgG человека и получены данные об Их распределении у больных с различными формами иммунодефицитов.
1. 5. Основные пшюдеиші, вмюсіеай на защиту.
-
При селективной недостаточности IgA существует связь между клиническими проявлениями и нарушениями гуморального звена.
-
Отличия в эффекте заместительной терапии у больных с ПГЛГ и ОВИН связаны с различным уровнем нарушения регуляции иммунного ответа '
3. Количественная недостаточность изученных факторов гуморального иммунитета не является причиной повышенной заболеваемости детей из группы частоболеюших.
Апробация диссертации состоялась 5 июля 1991г. на межлабораторной конференции Института иммунологии Минздрава СССР. Основные повжения, отражающие содержание работы, доложены на конференции молодых ученых Института иммунологии (Москва, 1988), на международной школе по иммунологии "Вопросы иммунологии инфекционных болезней'Ч Лозанна, 1989).
Публикации. Результаты диссертации изложены в 2. статьях.
- 8 - ' и б тезисах докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 12> страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, полученных результатов и их обсуждения, вьгоодов, списка литературы. Работа шшосгрирована/таблицаш и /(^рисунками. Библиография включает iSvисточников, иа которых /^иностранных,
