Введение к работе
Актуальность проблемы.
Иммунная система выполняет основную роль в адаптации организма к чужеродным соединениям окружающей среды - ксенобиотикам (Петров Р В, 1987, Главатских С П , 2000, Черешнев В А и соавт, 2002; Сибиряк С.В и соавт., 2006) Большое значение в регуляции иммунного ответа и его интеграции с функциями всех систем организма имеют интерлейкины Изменение интерлейкинового статуса лежит в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний (Besedovsky Н, del Ray А., 1996, Кашкин КЛ, 1998, Маяяский А Н, 2003) Иммунная реакция на низкомолекулярные органические соединения взаимосвязана с системой ферментов биотрансформации ксенобиотиков Нарушение в этой системе могут приводить к образованию биологически активных метаболитов и их аддуктов с макромолекулами организма, что может стать причиной аллергических, аутоиммунных и ряда других заболеваний (Ляхович В В , Цырлов И Б , 1981; Ковалев ИЕ, 1989, Попова СН и соавт, 2002, Nebert DW et al, 1996) Гены интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков характеризуются полиморфизмом, ассоциированным с особенностями синтеза биохимических продуктов (Btdwell J, et al, 1999, Баранов B.C, 2000, Симбирцев А.В , 2001, Коненков В И , 2003, Спицын В А, 2006) Данные полиморфизмы позволяют выявить связь соответствующих генов с регуляцией тех или иных физиологических процессов, а также с возникновением заболеваний (Сенников С В и соавт, 2003, Авдошина В В, Коненков В И , 2004, Абрамов Д Д , Трофимов Д Д, Алексеев Л П, 2007)
Наиболее наглядно процесс изменения в генах иммунной системы и генах ферментов биотрансформации ксенобиотиков можно проследить в нескольких поколениях малых этносов (Балановская Е.В., Рычков Ю Г, 1990) Этнические изоляты характеризуются небольшим тотальным объемом, брачной изоляцией и дрейфом генов в течение многих поколений. В силу
4 указанных генетических процессов в таких изолятах существенно ниже аллельная гетерогенность, что облегчает выявление генов подверженности заболеваниям (Булаева КБ , 2003) Телеуты - один из автохтонных этносов Кемеровской области, относящийся к числу коренных малочисленных народов Сибири (Батьянова Е А, Функ Д А, 2006). В данной этнической группе предполагается значительное влияние техногенных факторов окружающей среды, а также инбридинга, миграции, генетического дрейфа и других, которое может приводить к накоплению патологических аллелей со слабыми функциональными свойствами и как следствие - к дезадаптации всей группы К настоящему моменту в популяции телеутов были проведены лишь исследования распространенности основных психических расстройств (Евдокимова ТЕ, 2003), выполнен анализ пространственной организации ядра лимфоцитов и оценен груз хромосомных аберраций (Дружинин В Г, 2004, Ахматьянова В Р., Минина В И, 2004), изучепа распространенность артериальной гипертензии (Овсянникова О.В, 2006), а также рассмотрена демографическая структура и ее динамика (Лузина ФА. и соавт, 2006) Распространенность иммунопатологии у телеутов не исследована.
Отсутствие данных об особенностях систем иммунитета и биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской области определило цель и задачи настоящей работы
Цель исследования: Изучить особенности генетических полиморфизмов в системах интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков, а также их ассоциации с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области
Задачи исследования:
1. Оценить равновесное состояние популяции телеутов Кемеровской области по генам интерлейкинов IL-lb, IL-IRa, IL-4 и генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, СУР1А2, GSTM1, GSTT1; 2 Выполнить сравнительный анализ полиморфизмов генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской
5 области в сопоставлении с популяцией европеоидов Кемеровской области и представителями других рас,
-
Исследовать особенности наследования генов интерлейкинов у телеутов Кемеровской области,
-
Изучить ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области
Положення, выносимые на защиту:
1 Популяция телеутов Кемеровской области характеризуется отклонением
от равновесною распределения согласно правилу Харди-Вайнберга по
генетическим локусам IL-lRa и IL-4, у телеутов имеет место отрицательная
пренатальная селекция аллеля 3R IL-lRa,
2 Иммуногенетическая структура популяции телеутов по генам
интерлейкинов IL-lRa IL-lb и IL-4 имеет большее сходство с популяциями
европеоидного происхождения, напротив, по локусам генов
биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, CYP1A2 популяция телеутов
имеег большее сходство с монголоидами
3 В популяции телеутов обнаружены специфические генетические маркеры
предрасположенности и устойчивости к иммунопатологическим синдромам
Научная новизна и теоретическая значимость работы В работе впервые приведены данные о молекулярно-генетическом полиморфизме генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации кееьобиогаков в популяции телеутов, отражаюшие этнические особенности их иммуногенетических структур
Впервые дана оценка равновесного состояния популяции телеутов в соответствии с правилом Харди-Вайнберга, а также обнаружен феномен отрицательной пренатальной селекции в генетическом локусе IL-lRa
Кластерный анализ, проведенный на основании распределения частот генотипов интерлейкинов в популяциях телеутов, европеоидов и японцев
впервые продемонстрировал близость телеутов с европеоидными популяциями.
Для телеутов впервые установлена ассоциация ряда аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологическими синдромами
Практическая значимость. Анализ ассоциации аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков выявил этноспецифические маркеры инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний у телеутов.
Установленные ассоциации определенных аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатолої ией у телеутов позволяют расширить представления о механизмах предрасположенности и устойчивости к иммунной патологии в малых этнических группах и могут служить в качестве сравнения
Полученные результаты могут найти применение в здравоохранении для прої нозирования риска развития иммунопатологии и подбора в будущем соответствующего лечения для каждого индивидуума с учетом особенностей его этнического происхождения
Результаты диссертационного исследования используются при чтении специальных курсов "Иммуногенетика", "Экологическая генетика" для студентов 4 и 5 курсов биологического факультета ГОУ ВПО "Кемеровский государе гвелный университет"
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Съезде иммупогенетиков (Уфа, 2005). X Всероссийском научном Форуме с международным участием им акад В И Иоффе (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора НН Кеворкова (Пермь, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции "Дни иммунологии в Сибири" (Омск, 2007), VI Конференции иммунологов Урала "Актуальные
7 проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии" (Ижевск, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 нечатпых работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена па 148 страницах и состоит из введения, аналитического обзора, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов и обсуждений, выводов, заключения, списка литературы, содержащего 100 работ отечественных и 108 зарубежных авторов Текст иллюстрирован 24 таблицами и 7 дендрограммами
Благодарности. Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю д-ру мед н, Глушкову А Н Особую признательность за оказанную помощь и понимание автор выражает д-ру мед н., Шабалдину А В Автор признателен сотрудникам ИЭЧ СО РАН и ИХБФМ СО РАН за помощь в обучении методам молекулярно-генетического типирования
