Введение к работе
Актуальность изучения меланомы кожи определяется стремительными темпами роста заболеваемости (Kuhn С.A., Hanke C.W., 1997), высокой агрессивностью этой опухоли и отсутствием удовлетворительных результатов лечения. Особое внимание привлекают иммунологические аспекты данной проблемы. Согласно современным представлениям, меланома кожи является одной из наиболее иммуногенных опухолей (Брондз Б.Д., Балашов К.Е., 1991). Это положение основано на клинических наблюдениях и результатах многочисленных экспериментальных работ (Носов Д.А., 2001). Непредсказуемое течение заболевания, отмеченные в литературе случаи спонтанных регрессий меланомы издавна наводили на мысль о способности организма к контролю опухолевого роста В последние годы открыт ряд меланома-ассоциированных антигенов, которые способны вызывать развитие иммунного ответа. К ним относятся Melan A/MART-1, антигены групп MAGE, В AGE, GAGE, LAGE/ NY-ESO-1, TRP-1, TRP-2, gpl00/pmell7, распознаваемые Т-лимфоцита-ми (Балдуева И А., 2001; Москалева Е.Ю., Северин С.Е., 2002; Aarnoudse С.A et al, 1999; Labarriere N et al. 1998; Rosenberg S.A., 1996) и гангли-озидные антигены GM2, GM3, GD2, GD3, служащие мишенью для антител (Cebon J. et al., 1997; Takahashi Т. et al., 1999). Вместе с тем, в клинике довольно часто наблюдается быстрое развитие диссеминации процесса, когда иммунная система не в состоянии контролировать опухоль. Это связано со способностью меланомы уходить от иммунного ответа - и механизмы данного явления охарактеризованы далеко не полностью. Цельного представления о месте иммунной системы и ее медиаторов в контроле опухолевого роста при меланоме, как и при других новообразованиях, до сих пор не выработано. Во многом это обусловлено тем, что в доступной литературе практически отсутствуют работы, посвященные комплексному изучению иммунной системы у пациентов с разными стадиями меланомы кожи. Активационные маркеры лимфоцитов периферической крови и процессы их апоптоза. дающие существенную информацию о состоянии иммунной системы, при меланоме остаются малоисследованными. Слабо освещены вопросы, касающиеся системы комплемента. Получение таких сведений имеет значение для лучшего понимания сложных взаимоотношений меланомы и иммунной системы в ходе развития опухолевого процесса, постижения основных причин неэффективности противоопухолевого ответа in vivo, осмысления механизмов формирования иммунодепрессии, индуцированной меланомой.
Иммунозависимость меланомы наряду с известной устойчивостью
DTEKA і
Wr&J
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА f СПетерву О» КО/
этой опухоли к химио- и радиотерапии определяет необходимость оценки возможностей иммунотропнъгх агентов в лечении больных. Ввиду частого развития метастазов меланомы после ее адекватного хирургического иссечения особого внимания заслуживает исследование эффективности адъ-ювантных режимов иммунотерапии, используемых для воздействия на клетки опухоли, оставшиеся в организме после радикальной операции Согласно клиническим и экспериментальным исследованиям, из всех доступных на сегодняшний день иммуномодуляторов наибольшим противоопухолевым потенциалом при меланоме обладает интерферон-альфа (ИФНа). Этот цитокин стимулирует экспрессию на клетках меланомы антигенов гистосовместимости I класса (Geertsen R.C. et al., 1998), улучшая распознавание опухоли Т-лимфопитами, активирует естественные киллеры, стимулирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов ИФНа угнетает неоангиогенез в опухоли (Jonasch Е , Halushka F.G., 2001), лишая ее кислорода и питательных веществ Экспериментальные исследования показали, что ИФНа оказывает также прямое ингибирующее действие на пролиферацию опухолевых клеток, и в отношении клеток меланомы настоящий эффект выражен лучше всего (Молчанов О.Е. и соавт., 2001).
Окончательной ясности в отношении использования адъювантной иммунотерапии при меланоме пока нет, хотя положительный опыт применения интерферона в лечении пациентов с этой опухолью к настоящему времени уже накоплен (Демидов Л В., Харкевич ГЮ , 2001, Kirkwood J М et al, 2000, 2001) Существенная токсичность эффективных высо-кодозных режимов и недостаточная результативность хорошо переносимых низкодозных схем адъювантной иммунотерапии затрудняют выбор стандарта лечения.
Все вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы меланомы для современной науки и практики и убеждает в необходимости изучения иммунологических аспектов этого вопроса.
Цель исследования: анализ особенностей иммунитета у больных меланомой и эффективности адъювантной иммунотерапии низкими дозами реаферона для выявления патогенетически значимых нарушений иммунитета и оптимизации лечения.
Задачи исследования:
1. Выявить иммунологические особенности при меланоме в сопоставлении с донорами и больными, имеющими немеланомные опухоли кожи.
2 Оценить характер изменений иммунитета у пациентов на разных стадиях первичной меланомы и при вторичной меланоме
3. Провести ретроспективный анализ клинической эффективности низких доз реаферона после оперативного лечения больных меланомой кожи (по материалам Челябинского областного онкологического диспансера за последние 10 лет).
Научная новизна. Впервые при меланоме кожи на разных стадиях заболевания проведено комплексное исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, включающее определение субпопуля-ционного состава лимфоцитов с широким спектром дифференцировоч-ных и активационных маркеров, морфологическую оценку апоптоза им-муноцитов, изучение системы комплемента. Новыми являются данные о динамике численности CD16' и CD22* лимфоцитов на разных стадиях меланомы кожи, о количестве клеток, экспрессирующих маркеры активации: CD25, CD71, CD95 и HLA-DR, а также о состоянии системы комплемента при меланоме.
Теоретическое значение работы состоит в уточнении механизмов формирования иммунных дисфункций при меланоме и разработке схемы иммунологических аспектов ее патогенеза на основе собственных и литературных данных.
Практическая значимость работы. Впервые оценена клиническая результативность варианта адъювантной иммунотерапии (АИТ) реа-фероном (по 3 млн. ME в сутки в течение 10 дней, интервал между курсами 3-4 недели) при первичной меланоме кожи на разных стадиях заболевания и при вторичной меланоме. Впервые получены данные об эффективности указанной схемы АИТ при вторичной меланоме в форме метастазов в регионарные лимфоузлы. Эти данные будут способствовать индивидуализации подхода к использованию иммунотерапии в лечении пациентов с меланомой кожи.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы Челябинского областного онкологического диспансера и в учебный процесс кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» и кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ»
Положения, выносимые на защиту.
1 Характер изменений иммунитета у пациентов с меланомой кожи зависит от стадии опухолевого процесса' повышение численности естественных киллеров и В-лимфоцитов периферической крови при I стадии
меланомы сменяется сокращением этих популяций, а также популяции Т-цитотоксических клеток при II стадии и дальнейшим снижением числа естественных киллеров - при III стадии заболевания. Прогрессирование опухолевого процесса при меланоме сопровождается нарушениями активации лимфоцитов периферической крови и снижением их пролифера-тивного потенциала.
-
Уменьшение численности естественных киллеров и нарушение процессов активации лимфоцитов при прогрессировании заболевания являются ключевыми механизмами снижения иммунного контроля опухолевого роста у больных меланомой.
-
Тестируемая схема адъювантной иммунотерапии способствует увеличению безрецидивной выживаемости после хирургического лечения пациентов с вторичной меланомой в форме метастазов в регионарные лимфоузлы.
Апробация диссертации.
Материалы работы были представлены в докладах и обсуждались на 55-ой Студенческой конференции ЧелГМА (Челябинск, 2001), Третьей Российской Межрегиональной Конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002), Первой конференции молодых онкологов Уральского федерального округа (Челябинск, 2003), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лекарственной терапии и терапии сопровождения злокачественных новообразований» (Челябинск, 2003).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
