Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 9
1.1 Определение, критерии, диагностика и классификация сепсиса 10
1.2 Этиология сепсиса 13
1.3 Патогенез сепсиса 15
1.3.1 Ранние события сепсиса 15
1.3.2 Местная и системная воспалительная реакция 17
1.3.3 Системное воспаление 20
1.3.4 Динамика развития системной воспалительной реакции 22
1.4 Медиаторы системной воспалительной реакции при сепсисе в качестве .
перспективных критериев системной воспалительной реакции 25
1.5 Диагностика сепсиса - перспективные направления 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1 Характеристика групп 41
2.2 Статистическая обработка данных и математические методы исследования 45
ГЛАВА 3. Разработка и оценка применимости интегральных показателей цитокинемии для описания септических групп 48
3.1 Методология разработки интегральных показателей 48
3.2 Расчет интегрального показателя системной воспалительной реакции 50
3.2.1 Расчет индивидуальных индексов реактивности каждого медиатора . 50
3.2.2 Определение интегральных показателей системной воспалительной реакции 54
3.3 Оценка применимости разработанных коэффициентов для описания септических больных з
ГЛАВА 4. Оценка состояния тяжести септических больных по эмпирическим данным и с использованием разработанных коэффициентов 64
4.1 Цитокиновый профиль пациентов с сепсисом различной степени тяжести 64
4.2 Использование индексов реактивности показателей и системы коэффициента и уровня реактивности (КР/УР) для оценки степени тяжести септических больных 71
ГЛАВА 5. Корреляционные связи исследуемых эмпирических данных и разработанных коэффициентов 85
ГЛАВА 6. Диагностическая эффективность разработанных коэффициентов 95
6.1 Диагностическая эффективность уровня реактивности 95
6.2 Диагностическая эффективность уровня реактивности (УР), рассчитанного при исключении отдельных индексов реактивности (ИР) показателей 103
6.3 ROC-анализ диагностической эффективности исследуемых показателей и разработанных коэффициентов 107
6.4 Частные примеры применения разработанных коэффициентов в оценке состояний септических больных, развития системной воспалительной \ реакции и системного воспаления 116
Заключение 120
Выводы 128
Практические рекомендации 129
Список литературы
- Ранние события сепсиса
- Статистическая обработка данных и математические методы исследования
- Расчет индивидуальных индексов реактивности каждого медиатора
- Диагностическая эффективность уровня реактивности (УР), рассчитанного при исключении отдельных индексов реактивности (ИР) показателей
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сепсис является актуальной проблемой современной медицины ввиду высокой заболеваемости и летальности. Заболеваемость сепсисом в мире постоянно возрастает и составляет не менее 1,8 млн. случаев в год (Е. Slade, 2003). Согласно сводным европейским данным летальность при сепсисе в среднем составляет 16%, а у пациентов с септическим шоком (СШ) и при синдроме полиорганной недостаточности (СПОН) - до 60% (С. Alberti, 2002). Стоимость лечения болезни высока, к примеру, в США она составляет на одного больного: 22 000 - 85 000 $, а с реабилитацией до 300 000 $ (D.C. Angus, 2001). В целом, расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений (В.А. Руднов, 2000). С современных позиций сепсис - это развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) в ответ на инвазию микроорганизмов. При этом для диагностики ССВР достаточно наличие 2-х критериев из 4-х: 1) лейкоцитоз > 12х109/л или < 4х109/л, либо наличие незрелых форм >10%; 2) лихорадка >38С; 3) тахикардия > 90/мин; 4) тахипноэ > 20мин (R.C. Bone, 1992). В целом, критерии ССВР относительны и не отражают патогенетические механизмы, определяющие необратимость процесса (без интенсивной терапии), развитие СПОН и СШ (В.Г. Бочоришвили, 1997, J.L Vincent, 1997). Шкала SOFA (Sepsis-related organ failure assessment) эффективно диагностирует выраженность органных дисфункций, но не причину их развития. Ключевыми медиаторами системной воспалительной реакции (СВР) выступают цитокины. Гиперцитокинемия является характерной спутницей критических состояний септической и асептической природы (J.C. Marshall, 2002). Однако нестабильность уровней цитокинов в крови ограничивает их использование в качестве критериев СВР (J.C. Marshall, 2003). В связи с этим, разработка интегральных показателей СВР на основе определения уровней информативных цитокинов в крови является актуальной задачей для решения проблемы сепсиса и системного воспаления (СВ) в целом.
Цель исследования: оценка новых интегральных показателей системной
воспалительной реакции как критериев прогноза развития критических состояний при сепсисе.
Задачи исследования:
Охарактеризовать изменения цитокинового профиля и острофазного ответа при различных вариантах сепсиса.
Определить структуру интегрального показателя системной воспалительной реакции, исходя из уровней в крови отдельных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ)-6, 8, 10, фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и С-реактивного белка (СРБ).
Оценить эффективность использования интегральных показателей системной воспалительной реакции как критериев разделения групп: условно здоровых людей, больных сепсисом, тяжёлым сепсисом и с развитием септического шока.
Определить взаимосвязь интегральных показателей и формирующих их индексов реактивности отдельных медиаторов у обследованных больных.
Охарактеризовать интегральные показатели системной воспалительной реакции как критерии оценки тяжести состояния и прогноза критических осложнений у септических больных.
Научная новизна. Впервые разработаны и апробированы при различных вариантах сепсиса интегральные показатели системной воспалительной реакции, основанные на определении в крови цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа и СРБ.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования направлены на развитие теории и методологии исследования типового патологического процесса — системного воспаления. С практической точки зрения, разработанные интегральные показатели системной воспалительной реакции -коэффициент реактивности (КР) и уровень реактивности (УР) можно использовать в качестве критериев риска развития критических состояний, с ней ассоциированных.
Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы используются в научных исследованиях лаборатории иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН.
Апробация материалов диссертации и публикации. Результаты
исследования были представлены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (г. Пермь, 2006г.), на V Конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 4; получены 2 положительных решения на выдачу патента.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из раздела «Введение», глав «Обзор литературы» и «Материалы и методы», четырёх глав собственных исследований, разделов: «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации» и «Список литературы», содержащий 182 источника, из них 64 отечественных и 118 зарубежных. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 21 рисунком.
Основные положения, выносимые на защиту
Сепсис характеризуется гиперцитокинемией и острофазным ответом, их выраженность зависит от фазы и степени тяжести процесса.
Использование частных показателей острофазного и цитокинового ответов для оценки выраженности системной воспалительной реакции малоэффективно ввиду высокой лабильности их уровней в плазме крови больных.
Интегральные показатели цитокинемии - коэффициент реактивности (КР) и уровень реактивности (УР) характеризуют выраженность системной воспалительной реакции и являются эффективными критериями разделения септических больных по степени тяжести.
Ранние события сепсиса
В настоящее время общепринятым является следующее определение сепсиса: «Сепсис - это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальной, вирусной, грибковой)» [47]. Данное определение отражает существующие подходы к исследованию патогенеза и терапии сепсиса. В соответствии с определениями, принятыми на согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины АССР/ SCCM (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine, 1992г.) в клинической практике применяются следующие определения, критерии диагностики и классификация сепсиса: Сепсис - синдром системной воспалительной реакции/ответа (CCBP/SIRS) на инвазию микроорганизмов. ССВР диагностируется по наличию 2 или более признаков из 4: 1) температура 38С или меньше чем 36С; 2) ЧСС 90/мин.; 3) ЧД 20/мин. или гипервентиляция (РаСС 2 32 мм рт. ст.); 4) лейкоциты 12x109 /л или 4х109/л, или незрелых форм 10%.
Клинико-лабораторными признаками сепсиса являются: - наличие очага инфекции; - выявление двух или более критериев ССВР.
В 2001 г. на международной конференции 5 авторитетных медицинских обществ, посвященной определению сепсиса (2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference), ведущими экспертами Европы и Северной Америки было предложено расширить число клинико-лабораторных признаков диагностики инфекционного варианта ССВР и включить следующие дополнительные критерии: - содержание С-реактивного белка (СРБ) в крови 2 стандартных отклонений от нормы; - содержание прокальцитонина (ПКТ) в крови 2 стандартных отклонений от нормы. Тяжелый сепсис - это сепсис, ассоциированный с органной дисфункцией, гипотензией и нарушением тканевой перфузии. Гипоперфузия и отклонения в кровоснабжении сопровождаются: лактатным ацидозом, олигурией, острым нарушением сознания. Септический шок - тяжелый сепсис с развитием тканевой и органной гипоперфузии и гипотонии, не устраняющейся с помощью адекватной инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов. Синдром полиорганной недостаточности/дисфункции (СПОН/MODS) -дисфункция по двум и более системам органов.
Следует отметить, что критерии и определения, принятые на Чикагской конференции подверглись критике. В частности, отмечалась неспецифичность признаков ССВР, поскольку они имеют место и при некритических инфекционных заболеваниях [178]. В.Г. Бочоришвили отмечал, что в основе сепсиса лежит феномен необратимости процесса, что приводит к невозможности самоизлечения [7]. Другие исследователи - М.В. Гринёв и В.К. Козлов - подчёркивают в определении сепсиса иммунную недостаточность, как ключевого звена патогенеза сепсиса [47, 53]. Разрабатываемая в нашей лаборатории теория системного воспаления (СВ) позволяет конкретизировать патогенез сепсиса [11, 12, 57, 58]. В рамках этой теории СВ рассматривается не с позиции ССВР, а с позиции типового патологического процесса, альтернативного классическому воспалению. Причём и последний процесс также может иметь системную составляющую, включая признаки ССВР.
Таким образом, современная классификация сепсиса не учитывает этиологический фактор инфекционного процесса, доминирующего в последней редакции Международной классификации болезней (МКБ 10), которая с позиции современных знаний носит ограниченный характер. Однако в настоящее время с позиции сепсиса не рассматривается большинство острых вирусных заболеваний, тем не менее, некоторые авторы [47, 137] доказывают целесообразность учёта при классификации сепсиса и этого этиологического1 фактора.
С позиций этиологического подхода отмечают наиболее широкое распространение разновидностей сепсиса, вызываемого грамположительными и грамотрицательными условно-патогенными аэробными микроорганизмами, а именно: стафилококками, стрептококками, колибациллами, псевдомонадами; а также анаэробными микроорганизмами. Патогенные микроорганизмы могут быть возбудителями. микобактериального, менингококкового, брюшнотифозного и чумного сепсиса. Этиологический принцип определения разновидностей сепсиса (бактериальный и грибковый, грамотрицательный и грамположительный сепсис) клинически оправдан. Так, грамотрицательный сепсис клинически протекает более тяжело, при этой разновидности сепсиса чаще регистрируют признаки септикопиемии с множественными вторичными пиемическими очагами, чаще развивается септический шок, выше показатели летальности [33, 40].
В клинической практике часто используется классификация сепсиса по локализации очагов и входным воротам инфекции. Выделяют тонзиллогенный, отогенный, одонтогенный, раневой, гинекологический сепсис. В определенных пределах данный принцип" определения разновидностей позволяет предположить этиологию возможного возбудителя, так как разным представителям условно-патогенной флоры свойственны определенные зоны преимущественного обитания. Тонзиллогенный сепсис по этиологии преимущественно стрептококковый, при урогенитальном сепсисе чаще выявляется грамотрицательная флора, при развивающемся после абортов сепсисе - клебсиеллы, а при первичной патологии кишечника - кишечные палочки. Кроме того, информация о локализации инфекции определяет решение о первоочередной необходимости санации септического очага. Если входные ворота инфекции неизвестны, то сепсис определяют как криптогенный [47].
Следующим критерием классификации сепсиса является характеристика основного заболевания, явившегося причиной развития сепсиса, что широко используется на практике. В данном случае сепсис трактуется как осложнение основного заболевания, которое и явилось причиной его развития, выделяя следующие разновидности сепсиса: акушерско-гинекологический, урогенитальный, хирургический (послеоперационный, посттравматический), терапевтический (нехирургический).
По формам клинического течения сепсиса выделяют: молниеносный, острый сепсис, сепсис в фазу реконвалесценции после острого сепсиса, подострый сепсис, рецидивирующий и хронический сепсис [47, 47, 53]. Указанные формы сепсиса не только применимы при выборе оптимальной тактики введения септических больных, но и сопоставимы с фазностью развития патологического процесса, в основе которого лежит СВР.
Статистическая обработка данных и математические методы исследования
Нет единого мнения и в отношении динамики ИЛ-8. Ряд авторов определяют высокий уровень этого цитокина у септических больных (п=282, диапазон концентраций от 27 до 66000 пг/мл) [126], при этом отмечают высокую корреляцию с уровнем ИЛ-6, тяжестью травмы/заболевания, высокими баллами по шкалам MODS и SOFA, развитием СШ и исходами. Так Cabioglu N. с соавт. регистрировали достоверное повышение уровней ИЛ-8 у пациентов с высокими баллами по шкалам MODS ( 8 баллов) или SOFA ( 11 баллов) по сравнению с пациентами, состояние которых оценивалось меньшими баллами ( 8 и 11 баллов, соответственно) [94]. Достоверные различия наблюдали и между группами выживших больных, находившихся в ОРИТ с послеоперационным сепсисом и летальными исходами [102]. Напротив, в работе Katja В. с соавт. [173] установили, что у пациентов с перитонитом уровни ИЛ-8 (в противоположность ИЛ-6) достоверно снижались у пациентов с последующим развитием СШ, по сравнению с таковыми без СШ. Отмечена и слабая корреляция концентрации ИЛ-8 с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [126].
Подобно ИЛ-6 и ИЛ-8 повышение уровня ИЛ-10 отмечается при травме и сепсисе, а также наблюдается корреляция между высокой концентрацией этого цитокина и неблагоприятными исходами. Кроме того, многочисленными исследованиями установлена корреляция повышенного уровня ИЛ-10 с развитием СШ, СПОН и летальных исходов [73, 157]. Так, в ранее упомянутой работе Katja В. с соавт. [173] было показано достоверное увеличение содержания ИЛ-10 у пациентов с перитонитами, у которых впоследствии развивался СШ, по сравнению с таковыми без развития СШ. Подобная динамика наблюдалась у пациентов на 1 -й день послеоперационного периода с развитием СШ, относительно пациентов без осложнений [101]. Аналогичные коррелятивные связи выявлены и в отношении групп выжившие/летальные исходы. Appoloni О. et al. установили, что у пациентов с СШ с летальными исходами уровень ИЛ-10 в 2-7 раза был выше чем у выживших [74]. Подобные результаты были получены целым рядом других авторов [102, 145]. С-реактивный белок (СРБ) - традиционный показатель воспалительного процесса, наиболее часто используемый в клинической практике. В свете современных представлений о сепсисе как о системном воспалительном ответе на инфекцию, СРБ используется в качестве маркера инфекционного процесса и различных стадий развития сепсиса. Многочисленными исследованиями показано повышение концентрации СРБ при бактериальной инфекции, по сравнению с «небактериальными» процессами: вирусной инфекцией, аутоиммунными заболеваниями, травмой, ожогами и другими [87, 143, 148]. В первую очередь, уровень СРБ используется в качестве параметра, свидетельствующего о развитии инфекционных постоперационных осложнений [86, 88, 125] и осложнений, не связанных с оперативным вмешательством [85, -144]. Тем более уровень данного белка высок у пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и СШ [125]. Кроме того, большое количество работ посвящено изучению динамики концентраций СРБ и выявлению корреляционных связей между уровнем СРБ, степенью тяжести состояния и летальностью [147, 181]. При этом рассматривается возможность использования содержания этого белка в качестве маркера для оценки тяжести состояния и эффективности проводимой терапии, прогноза продолжительности и исходов заболевания- [84, 144, 152, 181]. Однако имеются работы, авторы которых не выявили зависимости концентрации СРБ от наличия инфекции [78, 144]. Кроме того, Brunkhorst F.M. с соавт. отмечают, что уровень СРБ не позволял отделить пациентов с сепсисом по тяжести состояния при развитии тяжелого сепсиса и СШ [149]. Следует отметить, что многие исследователи связывают индукцию СРБ с органной дисфункцией и системным воспалением, чаще в его синдромальной трактовке [91]. Тем не менее, авторы пытаются описать продукцию СРБ при сепсисе отдельно от СВР и органной дисфункции, тем самым, разделяя эти процессы [147]. В то время как указанные процессы, клинически фиксируемые как различные синдромы, интегрируются в единый процесс СВ [11, 12, 32, 57, 58].
Анализируя литературные данные по динамике изменений концентраций вышеупомянутых медиаторов, может показаться весьма неожиданным тот факт, что уровни про- и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНОа и интерферон-у) не имеют четкой корреляции с тяжестью заболевания или летальностью пациентов с СШ [94]. Данные наблюдения являются доказательными доводами в пользу гипотезы о наличии синдрома компенсаторного ответа (CARS). Следует, однако, напомнить, что системный кровоток не всегда является показательным по отношению к динамике цитокинов в тканях. Например, у пациентов с пневмонией концентрации ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-12 были значительно выше в бронхиальных смывах, нежели в сыворотке [114]. Примером цитокина, уровень которого в периферической крови наилучшим образом коррелирует с тяжестью состояния, является ИЛ-6, а ИЛ-8 играет важную роль в развитии воспаления легких и их повреждении [180]. Определение уровня ИЛ-8 затруднено вследствие связывания его эритроцитами. Кроме того, у пациентов с сепсисом большая часть молекул ИЛ-8 переходит в клеточно-ассоциированную форму после активации нейтрофилов и моноцитов. [94]. Установлено, что уровень . циркулирующего антивоспалительного цитокина ИЛ-10, концентрация которого в норме не определяется, обнаруживается у 80% пациентов с тяжелым сепсисом. Также было описано так называемое рефрактерное иммунологическое состояние, развивающееся после инфекции или травмы и характеризующееся снижением продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами, но повышением синтеза рецепторного антагониста ИЛ-1 [94, 145].
Таким образом, в настоящее время динамика основных медиаторов СВР при сепсисе и других неифекционных патологиях достаточно хорошо охарактеризована. Выявлена и взаимосвязь концентрации вышеупомянутых показателей с тяжестью септического процесса и развитием критических осложнений СВР и СВ (органной дисфункции, СПОН, СШ и др.). Кроме того, предпринимаются попытки определения диапазонов концентраций медиаторов, которые могли бы иметь значение при мониторинге, прогнозе и терапевтическом ведении пациентов в критическом состоянии.
Расчет индивидуальных индексов реактивности каждого медиатора
Критерий Краскелла-Уоллиса основан не на исходных наблюдениях, а на присвоенных каждому наблюдению рангах. Таким образом, критерий позволяет сравнить выборки по одному фактору и установить значимость различий групп по этому фактору (р 0,01). Использование данного критерия показало достоверное отличие всех групп (и контрольных, и групп септических больных) по всем первичным показателям. Однако следует отметить, что наиболее лучше распознаваемой группой по каждому медиатору стала группа «контроль II» (пожилых людей), а наилучший «распознающий» показатель для этой группы - ИЛ-6 (наименьшая сумма рангов — 869,0). Менее распознаваемыми группами по первичным показателям были группы: «сепсис» и «тяжелый сепсис» на 5-7 сутки наблюдения, а также «септический шок» (средняя сумма рангов: от 1058,5 до 2170,0). Группа «сепсис» на 1 сут. наблюдений была наименее распознаваемой по всем медиаторам и имела наибольшую сумму рангов (6095,0 - 7338,0). Анализируя исследуемые показатели в группах без учета периода наблюдений, а деленных только по степени тяжести (сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и летальные исходы), отметим, что наиболее распознаваемыми по показателям были группы: контроль I и II, а также группа «септический шок» (сумма рангов до 2999). Наихудший результат определен для группы «сепсис» (сумма рангов от 7235 до 9293).
Медианный тест является «грубой» версией критерия Краскелла-Уоллиса и подсчитывает число наблюдений каждой выборки, которые попадают выше или ниже общей медианы выборок. Применение данного теста подтвердило достоверность отличий (р 0,01) групп по всем медиаторам, при этом от 94,4% до 100% наблюдений контрольных групп находятся ниже общей медианы выборок, в то время как от 75% до 100% наблюдений групп пациентов в критическом состоянии и летальных исходов - выше. Так в группе септических больных на 1-2 сутки от 54,7% наблюдений (по ИЛ-10) до 71,7% (по ИЛ-6), а на 5-7 сутки от 35,3% (по ИЛ-6 и ИЛ-10) до 58,8% (по ИЛ-8 и ФНОа) наблюдений находятся выше общей медианы. Следовательно, результаты медианного теста согласуются с таковыми по критерию Краскелла-Уоллиса, а именно: наиболее различимыми являются контрольные группы, при этом ни один из исследуемых медиаторов не является наиболее различающимся признаком.
Таким образом, непараметрические критерии позволяют выявить достоверность различий групп по каждому показателю, «грубо» отделить контрольные группы от групп пациентов в тяжелом состоянии, но не позволяют провести анализ одновременно по всем показателям и выявить критерии разделения септических групп. В связи с этим, нам представилось интересным провести межгрупповые сравнения с использованием критерия Дункана, поскольку данный тест является вариантом дисперсионного анализа, основан на конкретных значениях наблюдений (более привычных для лечащего врача) и имеет большую статистическую мощность. Данный метод, также как и вышеперечисленные непараметрические методы, предназначен для статистического анализа при множественном межгрупповом анализе (более 2 сравниваемых групп).
Так, применение критерия Дункана показало, что только уровень СРБ позволил достоверно отличить контрольные группы от исследуемых, за исключением группы «сепсис» на 5 сут. наблюдений (таблица 10). Для групп пациентов с СШ и летальных исходов показателями достоверности отличий от групп пациентов с меньшей степенью тяжести являлись ИЛ-6 (для «СШ») и ИЛ-10 (совместно с ИЛ-6 для группы летальных исходов), однако не выявлено различий от группы «тяжелый сепсис» на 1-2 сутки наблюдений. Кроме того, группы септических больных без развития шока не отличались друг от друга ни по одному показателю. Исключение составила группа «тяжелый сепсис» на 1 -2 сут, достоверно отличающаяся от групп «сепсис» на 1-2 сут. (по уровню ФНОа) и 5-7 сут. (по уровням ИЛ-10 и СРБ). Таким образом, данный критерий позволяет выделить три основных показателя, а именно ИЛ-6, ИЛ-10 и СРБ, позволяющих отделить контрольные группы от групп пациентов в критическом состоянии и летальных исходов, при этом повышение уровня СРБ характерно для всех групп больных кроме септических (5-7 сутки). Можно сказать, что концентрация СРБ является признаком деления больной (различные варианты сепсиса)/ условно здоровый.
Таким образом, профиль септических больных характеризуется достоверно высоким содержанием вышеуказанных цитокинов и СРБ относительно контрольных групп, что согласуется с литературными данными. Однако особенности статистического распределения исследуемых показателей и общепринятые непараметрические методы анализа, применимые в данном случае, не позволяют провести более детальный анализ данных и выделить наиболее информативные признаки для диагностики и прогноза степени тяжести состояния пациентов, а именно чётко разделить септических больных исходя из тяжести процесса - сепсис/тяжёлый сепсис и СШ.
Диагностическая эффективность уровня реактивности (УР), рассчитанного при исключении отдельных индексов реактивности (ИР) показателей
Другой распространенной оценкой диагностического теста является отношение правдоподобия. Для любого результата теста, мы можем сравнить вероятность получения этого результата, при условии, что пациент действительно болен, с соответствующей вероятностью, если бы он был здоров. Отношение этих вероятностей называют отношением правдоподобия, которое рассчитывается как: чувствительность / (1 - специфичность). Таким образом, отношение правдоподобия отражает одновременно и чувствительность, и специфичность теста и помогает выйти за рамки грубой классификации результатов теста (норма-патология) [178, 179].С этих позиций наиболее высокое правдоподобие для положительного результата было получено для значений УР — 4-5, это значит, что частота положительного теста у больного с развитием СПОН в 4,95 раз (в 2,69 раз для СШ) выше, чем частота положительного результата теста у пациента без СПОН (без СШ) (таблица 34). Это же отношение для УР-5 относительно СШ составило 6,2, выше, чем у SOFA - 3,4. При этом для УР-5 и SOFA это отношение не рассчитано, ввиду отсутствия ложно-положительных (-отрицательных) результатов.
Отношение шансов (таблица 34) — определяется как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или как отношение шансов того, что событие произойдет к шансам того, что событие не произойдет [180]. В исследованиях случай — контроль отношение шансов используется для оценки относительного риска. Применительно к настоящей работе максимальный относительный риск развития СПОН и СШ диагностируется при УР - 4-5. УР-3-5 в обоих случаях дают наименьшие-значения (в таблице 34 не указаны).
Таким образом, УР - 4-5 и УР-5 показывает достаточно высокую диагностическую ценность как в отношении развития СПОН, так и развития СШ, а УР-5 — максимально специфичен в диагностике данных критических осложнений, что согласуется с представленными в работе представлениями о фазности развития СВР. Возможность оперирования значениями УР делает систему гибкой, адаптированной к решению различных клинических задач. Так диапазон УР-3-5 не обладает высокой диагностической ценностью для дифференцировки групп септических больных по степени тяжести, но оптимален для подтверждения диагноза сепсиса, его дифференциации от менее критичных заболеваний (пример, представленный в таблице 42).
Кроме того, разработанные нами коэффициенты можно рассматривать как критерии прогноза и мониторирования состояния больных. Это возможно благодаря пониманию патогенеза СВР и СВ, точнее - представлению о фазности развития этих процессов. Так, в данной работе УР - 3-5 баллов был. отмечен у 94,45% всех септических больных с развитием СПОН; в 100% случаев развития септического шока и летальных исходов, в то время как в группе без развития СПОН УР - 3-4 регистрировали у 34,3% больных (УР-5 не выявлен). Во всей группе септических больных УР - 3-5 определяли у 77,9% больных. При этом, мы полагаем, что далеко не у всех оставшихся больных (32,1%) развилось СВ как типовой патологический процесс. В виду этого, определение сепсиса как инфекция + ССВР, по нашему мнению нуждается в ревизии.
Между тем, оптимальный по показателям диагностической эффективности УР - 4-5 определяли у 68,2%о пациентов стяжелым сепсисом, у 81,8%) с СШ и в 76,2% случаев летального исхода. Максимальный уровень -УР-5 - выявили у критических больных: с тяжелым сепсисом (18,2% из всех случаев развития СПОН), с септическим шоком (36,4%) и в группе летальных исходов (28,6%). При этом надо учитывать, что УР-5 выявлялся только у 8,8% от общего количества наблюдений септических больных (10 из 114). Данные соотношения УР подтверждают ведущую роль критических уровней СВР в развитии СПОН и летальных исходов при сепсисе.
По нашему мнению, определение УР может быть полезным критерием при мониторировании пациентов. Так, УР - 1-2, свидетельствующий о развитии СВР и отражающий фазу пред-СВ, можно считать уровнем, благоприятным в отношении развития СПОН. Однако следует отметить, что развитие СПОН регистрировали у двух пациентов с УР - 1-2. Мы полагаем, что развившаяся органная дисфункция у этих пациентов связана с наличием сопутствующих заболеваний и других факторов риска, прямо не ассоциированных с развитием СВ.
УР-3 - является зоной неопределённости, отражающей несколько вариантов фаз и межфазовых переходов: 1). межфазовый переход в фазу разрешения с более высокого уровня - благоприятный вариант; 2) гиперреактивный вариант классического воспаления - в целом, не критический вариант СВР; 3) депрессивная (гиперэргическая) фаза СВ - неблагоприятный вариант СВР, характеризуется СПОН, высокой вероятностью летального исхода, подтверждается другими, независимыми от КР/УР, критериями СВ [60, 170].
УР-4 и, особенно, УР-5 - диагностируют фазы первичного и вторичного флогогенного ударов, которые являются типичным проявлением СВ. Поэтому УР - 4-5 характеризуют высокий риск развития критического состояния1 и неблагоприятного исхода (таблица 35).
Полученные нами частотные распределения УР по группам пациентов, особенно в соответствии с тяжестью состояния больного, можно использовать не только с целью описания групп, но и в качестве относительного прогностического критерия, поскольку УР определяли за несколько часов или даже за 1-2 суток до развития и констатации критических осложнений. В этом случае мы полагаем возможным использовать полученные данные не просто как относительные, а как вероятностные значения. Так, например, частота развития СПОН при УР-5 составила 100%, СШ - 40%, летальных исходов -60% (таблица 36). Данные частоты, с одной стороны, описывают исследуемые группы больных, с другой - свидетельствуют о повышении риска (вероятности) развития указанных осложнений с увеличением значений УР. Более того, даже индивидуальные индексы цитокинов и СРБ могут служить дополнительными критериями-помощниками в прогнозе и мониторинге больных. Так, частота определения критических значений ИРил-6 и ИРил_ю (4-5) была максимальной в группах пациентов с СПОН и летальных исходов, по сравнению с таковыми групп без СПОН и выживших соответственно, что также свидетельствует о диагностической ценности данных ИР (таблица 37).
![Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4401/198124.png "Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Смолина Елена Ростиславовна")
