Введение к работе
Актуальность исследования. Иммунная система человека является одной из центральных систем организма, основной функцией которой является поддержание постоянства внутренней среды организма; она определяет состояние его здоровья и защищает от развития инфекционных, вирусных, аллергических, опухолевых заболеваний. В то же время, иммунная система, обеспечивающая гомеостаз, тонко реагирует на поступление в организм промышленных токсических веществ, практически любого класса. Среди множества потенциально опасных для здоровья человека профессиональных воздействий особое место занимает радиационный фактор. Причем, комплексное воздействие антропогенных факторов риска может усиливать и/или видоизменять те возможные негативные последствия для организма человека, которые можно ожидать при воздействии каждого из этих факторов в отдельности [Орадовская И.В., 1993; Талызина Т.А., 1991]. Изучение состояния иммунной системы при длительном воздействии особенно малых доз ионизирующего излучения (ИИ) является весьма актуальным. Развитие негативных для здоровья последствий в значительной степени зависит от состояния иммунитета. Иммунная система в данном случае является индикатором неблагополучия в организме, так как участвует во всех адаптационных реакциях организма [Песков, С.А., 2006]. Проблема изучения индивидуальных биологических реакций организма при низкодозовых радиационных воздействиях, когда ещё не проявляются детерминированные эффекты, занимает одно из ключевых мест в современной радиобиологии [Л.А. Ильин, 1999]. Полученные оценки стохастических эффектов ИИ [Н.А. Кошурникова и соавт., 2001] не позволяют прогнозировать биологический ответ организма на индивидуальном уровне. Во многом это связано с проблемой учёта индивидуальных особенностей организма (в частности, индивидуальной радиочувствительностью организма в целом) при воздействии радиации в малых дозах. Радиационное поражение от больших доз облучения проявляется очень быстро и его идентификация не составляет особых сложностей, в то время как обнаружить последствия малых доз облучения трудно, но даже обнаружив какие-то эффекты, требуется доказать, что они вызваны действием радиации, а не комплексом других причин [А.В. Аклеев, 2000; Алексахин Р.М., Булдаков Л.А., Губанов В.А. и др., 2001]. Поэтому оценка пострадиационных биологических реакций особенно в диапазоне малых доз является актуальной проблемой современной радиобиологии и радиационной медицины. Современные сведения об особенностях функционирования, адаптационных возможностях и о формировании дисфункции системы иммунитета у лиц, работающих в особо опасных условиях, малочисленны и противоречивы. Недостаточно публикаций, посвященных анализу проявлений дисфункции иммунной системы с учетом сочетанного воздействия факторов производственной вредности, с учетом возрастных особенностей, стажа производственного контакта, а анализ воздействия ИИ у данного контингента лиц практически отсутствует. Вместе с тем реалии сегодняшнего дня диктуют необходимость постановки задач, в большей степени, прогностического характера, итогом решения которых станет разработка и создание эффективной системы критериев для формирования групп лиц, имеющих повышенный риск развития радиационно-индуцированных эффектов и планирования необходимых профилактических мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья работников ядерно-опасных предприятий. В свете изложенного представляется актуальным исследование нарушений иммунного и аллергологического статуса у персонала предприятий атомной индустрии и населения, проживающего в зоне их воздействия для оценки риска развития иммуноопосредованных заболеваний под влиянием радиационного фактора и совершенствования системы охраны здоровья данных контингентов на примере персонала крупнейшего в мире комплекса предприятий атомной индустрии – Сибирского химического комбината (СХК) и населения ЗАТО Северска.
Целью исследования явилось изучение особенностей функционирования иммунной системы у персонала ядерно-химического производства, работающего в условиях воздействия ИИ и химического фактора (ХФ) и у населения, проживающего в районе его деятельности; выявление взаимосвязи изменений в иммунном статусе (ИС) с состоянием здоровья и клиническими показателями персонала предприятия.
Задачи исследования.
-
Определение величин групп с наличием клинических признаков дисфункции иммунной системы, структуры и распространённости иммуноопосредованных заболеваний среди персонала СХК и зависимости изменения показателей ИС от наличия и характера клинических проявлений иммунной дисфункции.
-
Изучение распространённости и структуры аллергопатологии и особенностей аллергостатуса у персонала ядерно-химического производства.
-
Изучение частоты встречаемости и структуры хронических соматических заболеваний (ХСЗ) и зависимости их от ионизирующего излучения.
-
Оценка клинико-иммунологических показателей и ИС у лиц, подвергающихся воздействию различных факторов ПВ, ведущими из которых являются химический, радиационный и психоэмоциональный.
-
Выявление зависимости изменений показателей ИС от профессионального стажа, интенсивности воздействия факторов ПВ и характера выполняемых на производстве работ.
-
Изучение роли лучевой нагрузки от инкорпорированного в организме персонала радионуклида 239Ри в развитии дисфункций ИС.
-
Сопоставление иммунологических характеристик персонала, непосредственно контактирующего с факторами риска его деятельности, и населения города, проживающего в условиях косвенного воздействия этих антропогенных факторов.
Научная новизна. Впервые на крупном промышленном предприятии ядерно-энергетического комплекса – Сибирском химическом комбинате проведен иммунологический мониторинг за состоянием здоровья персонала, профессионально контактирующего на протяжении длительного периода с ИИ, как от внешних источников излучения, так и от инкорпорированного в организме обследованных 239Ри для выявления особенностей функционирования иммунной системы в условиях хронического воздействия ИИ в малых дозах.
Показана высокая эффективность функционирования специализированной иммунологической и аллергологической службы для персонала СХК, выражающаяся в снижении частоты встречаемости клинических проявлений дисфункции иммунной системы с 75,3% до 60,68%; значительно более низкой их частоте по сравнению с соответствующими показателями других предприятий ядерно-энергетического комплекса.
Выявлено количественное распределение иммуноопосредованных заболеваний среди персонала комбината, отличающееся от предприятий других регионов повышенной частотой встречаемости клинических проявлений ИН инфекционного генеза при относительно невысокой распространенности аллергических заболеваний (АЗ) и сочетанной патологии инфекционно-аллергического характера. Установлено, что частота АЗ среди персонала СХК и населения г. Северска сопоставима и не превышает общероссийские показатели распространенности аллергопатологии. Впервые установлена зависимость частоты встречаемости иммуноопосредованных заболеваний от лучевой нагрузки и стажа производственного контакта с 239Рu.
Впервые изучена структура ХСЗ у персонала комбината. Наиболее распространенными в структуре ХСЗ являются заболевания сердечно-сосудистой системы; второе и третье места занимают заболевания ЖКТ и гепато-билиарной системы. Получены данные о повышении частоты встречаемости гипертонической болезни в зависимости от величины накопления в организме 239Рu. Показано, что стаж работы на предприятии в условиях хронического облучения от инкорпорированного в организме 239Рu не оказывает влияния на развитие ХСЗ, которые выявляются уже в течение первых 5 лет работы с преобладанием доли (%) лиц с наличием ХСЗ над долей лиц с их отсутствием.
Впервые дана сравнительная оценка ИС персонала всего СХК и персонала различных производств комбината и его изменений в зависимости от условий труда, стажа контакта с ИИ, наличия клинических признаков иммунной дисфункции. Через 10 лет мониторинга ИС персонала СХК, по отношению к контролю, характеризовался достоверным повышением относительных и абс. значений лимфоцитов и В-лимфоцитов, диссоциацией в показателях Т-клеточного звена: повышением абс. значений CD3+-, CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижением процентного содержания CD3+-, CD8+-Т-лимфоцитов при нормальном уровне CD4+-Т-лимфоцитов, повышением индекса иммунорегуляции, CD16+56+-лимфоцитов и NК-Т-клеток (%), достоверным снижением маркеров клеточной активности HLA-DR+, СD95+ и сывороточных иммуноглобулинов основных трех классов.
Установлена зависимость изменения показателей ИС от активности инкорпорированного в организме 239Рu. Наиболее значимыми отличиями при активности 239Pu > 40 нКu, по сравнению с лицами, в организме которых он отсутствует, являются достоверное снижение В-лимфоцитов, наличие дисиммуноглобулинемии: IgM, IgG, IgA, наличие диссоциации в показателях относительных и абс. значений клеточного звена ( абс. зн.) и значительное повышение NK-T-клеток, что коррелирует с уменьшением доли «здоровых» лиц. Количественное распределение нормальных и измененных () значений параметров ИС в зависимости от накопления в организме 239Pu характеризовалось наличием дисбаланса с высокой долей лиц с повышением средних значений лимфоцитов, CD4+-Т-лимфоцитов и CD16+56+-клеток и снижением маркеров клеточной активности. По линейному типу зависимости от дозы внутреннего облучения изменялись значения CD16+56+-лимфоцитов: с увеличением дозы облучения от 239Pu нарастали доли лиц с повышением данного показателя. Непрерывно возрастала и частота снижения экспрессии CD95+ с увеличением дозы внутреннего облучения с наиболее высокой величиной при дозовой нагрузке свыше 40 нКи.
Выявлена динамика изменения показателей ИС в зависимости от дозы внешнего g-облучения у персонала основного производства. При дозах внешнего облучения свыше 100 мЗв, по отношению к группе персонала с отсутствием дозовой нагрузки, характерно повышение CD16+56+-лимфоцитов (%) и уровня общего IgE.
Впервые в динамике наблюдения дана характеристика ИС персонала с хронической лучевой болезнью (ХЛБ): ИС персонала при наличии ХЛБ, по сравнению с группой персонала с ее отсутствием, отличался достоверным снижением относительных и абс. значений лимфоцитов, CD3+-, СD4+-Т-лимфоцитов, абс. значений В-лимфоцитов и уровня сывороточных IgM, IgA, снижением экспрессии CD95+ и повышением HLA-DR+ при тенденции к повышению клеток с цитотоксической активностью CD16+56+ и NK-Т.
Впервые изучена зависимость изменения показателей ИС персонала комбината при иммуноопосредованных заболеваниях, по сравнению с практически здоровыми лицами, работающими на СХК. Установлено сходство в характере изменений ИС при инфекционных и инфекционно-аллергических заболеваниях и ИС персонала СХК. Отличия в ИС персонала при наличии клинических признаков иммунной дисфункции инфекционно-аллергического характера выражались в наличии наиболее низких значений сывороточных IgM и IgA и наиболее повышенных значений CD16+56+-лимфоцитов и NK-T-клеток. При аутоиммунных заболеваниях фенотип ИС отличался наиболее низким уровнем значений Т-клеточного звена и наличием большой доли лиц с уровнем IgE, превышающим 1000 МЕ (10,15%) и низким уровнем общего IgE, (31,88% < 40 МЕ). При АЗ фенотип ИС отличался большим уровнем повышения абс. значений CD8+-Т-лимфоцитов, наиболее низким уровнем сывороточного IgG и менее выраженным повышением В-лимфоцитов.
Практическая значимость работы. Проведенное исследование позволило охарактеризовать состояние иммунитета персонала уникального ядерно-энергетического комплекса - Сибирского химического комбината. Определена структура и частота встречаемости основных клинических признаков ИН и других проявлений дисфункции иммунной системы у данного контингента.
Выявленные особенности ИС работников СХК, характер изменений иммунограммы у персонала, работающего в условиях хронического контакта с ИИ, данные об изменениях в ИС в зависимости от лучевой нагрузки от инкорпорированного в организме 239Pu, а также стажа работы в неблагоприятных условиях, – будут использованы для определения влияния условий труда на здоровье персонала, для разработки профилактических и лечебных мероприятий, направленных на сохранение здоровья, а также при интерпретации цеховыми врачами изменений в ИС у работающих.
В работе установлены и доказаны взаимосвязи клинических признаков ИН с лучевой нагрузкой от инкорпорированного радионуклида.
Создан новый алгоритм обследования персонала ядерно-химического производства: клинико-лабораторный многопараметрический иммуноэпидемиологический анализ, аллергологическое обследование персонала атомно-энергетического комплекса, а также скринингового иммунологического обследования с оценкой ИС и анализом опухоль-ассоциированных антигенов с целью раннего выявления онкопатологии.
Полученные данные легли в основу решения медицинского совета Клинической больницы №81 (КБ №81) об усовершенствовании медицинской службы в городе и на комбинате: сформирована специализированная аллергологическая и иммунологическая служба во главе с главным внештатным специалистом по аллергологии-иммунологии; в штат поликлиники, обслуживающей персонал СХК, введён врач аллерголог-иммунолог. По итогам 10-летнего функционирования службы показана ее высокая эффективность для персонала СХК. На базе лаборатории клинической иммунологии КБ №81 совместно с Сибирским государственным университетом создан научно-образовательный центр лабораторной медицины (НОЦ ЛМ), одной из задач которого является слежение за клинико-иммунологическими показателями персонала СХК и разработка программ по иммунореабилитации для лиц с выявленными отклонениями с целью укрепления их здоровья и сохранения работоспособности.
Положения, выносимые на защиту.
1. Частота встречаемости клинических признаков дисфункции иммунной системы среди лиц, подвергающихся сочетанному воздействию ИИ от внешних g-источников и от инкорпорированного в организме a-излучателя 239Pu, за 10 летний период функционирования специализированной иммунологической и аллергологической службы сократилась с 75,3% (1993 г.) до 60,68% (2003 г.), что свидетельствует о высокой эффективности её работы.
2. Ведущими клиническими проявлениями дисфункции иммунной системы являются заболевания инфекционного генеза. В их структуре преобладают частые ОРВИ, хронические обструктивные бронхиты, хронические инфекции ЛОР-органов. Установлено повышение частоты отдельных признаков дисфункции иммунной системы инфекционного воспалительного характера у населения г. Северска, не работающего на СХК, по сравнению с персоналом, без различий в структуре клинических проявлений. Снижение частоты простудных заболеваний у персонала связано как со строгим медицинским отбором для работы в условиях контакта с факторами ПВ, так и контролем за состоянием здоровья при проведении периодических профилактических осмотров.
3. У персонала СХК, имеющего непосредственный контакт с ПВ, наблюдается рост распространенности ХСЗ по основным классам болезней: системы кровообращения, органов пищеварения, костей и суставов с преобладанием болезней системы кровообращения (БСК). С нарастанием лучевой нагрузки от инкорпорированного 239Pu увеличивается доля (%) лиц c ХСЗ. Стаж работы на СХК в условиях возможного хронического облучения от 239Pu и внешних источников облучения не оказывает влияния на развитие ХСЗ.
4. Изменение показателей ИС в зависимости от активности накопленного в организме 239Pu характеризовалось (1993 г.) достоверным снижением лейкоцитов и уровня сывороточных IgM и IgG при содержании радионуклида до 40 нКи, а также снижением лимфоцитов, B-лимфоцитов и ещё в большей степени IgM и IgG при содержании 239Pu в организме свыше 40 нКи, что коррелирует с уменьшением числа (%) «здоровых» лиц. Динамика изменения показателей ИС мониторинга 2003г. при активности в организме 239Pu > 40 нКи, по сравнению с лицами, в организме которых он отсутствует, также выявила достоверное снижение В-лимфоцитов, наличие дисиммуноглобулинемии: IgM, IgG, IgA и диссоциации в показателях относительных и абс. значений клеточного звена ( абс. зн.) и значительное повышение NK-T-клеток.
5. Во всех стажевых группах персонала СХК, по сравнению с группой персонала со стажем работы до 5 лет, выявлен схожий характер изменений, который нарастал по мере увеличения стажа контакта с факторами ПВ и различался в величинах этих отклонений. Основное в характере изменений – снижение CD8+-Т-лимфоцитов и CD16+-лимфоцитов, по сравнению с персоналом со стажем работы до 5 лет, а также повышение индекса иммунорегуляции за счет снижения цитотоксических лимфоцитов и изменения в распределении Т-клеточных субпопуляций. Динамика ИС у персонала, проработавшего в условиях ПВ > 25 до 30 лет и свыше 30 лет, характеризовалась непрерывным и достоверным снижением лимфоцитов с наиболее низкими значениями у персонала со стажем >30 лет, наличием недостаточности Т-лимфоцитов при нормальных значениях CD4+-, CD8+-Т-лимфоцитов, снижением сывороточного IgМ, достоверным снижением CD16+-лимфоцитов при стаже свыше 30 лет. Несмотря на наблюдаемые отклонения и дисбаланс, на основе исследованных параметров ИС мониторинга 2003 г. не выявлено грубых изменений, что свидетельствует о значительных компенсаторных возможностях у лиц, проработавших в условиях хронического воздействия ИИ длительное время, чему способствовала социальная защищенность данного контингента.
6. Проведение широкомасштабных скрининговых исследований среди персонала СХК показало адекватность методов и подходов к его проведению, возможность их применения для получения объективных данных, пригодных для аналитических целей. Доказана необходимость введения в периодические медицинские осмотры расширенных лабораторных исследований для раннего выявления заболеваний щитовидной железы, ЖКТ и онкологических заболеваний с целью сохранения здоровья и работоспособности персонала предприятия атомной промышленности.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003 г.); на Всероссийской научно-практ. конф. «Актуальные проблемы лабораторной медицины, (Томск, 2003 г.); научно-практ. конф. ФМБА России «Актуальные вопросы клинической медицины» (Северск, 2005 г.); на 6-ом съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006 г.); на научно-практ. конф. «Актуальные вопросы лучевой, функциональной и лабораторной диагностики» ФМБА России (Северск, 2007 г.); на Конгрессе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2007 г.).
Основные положения и выводы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры фундаментальных основ клинической медицины (раздел «Клиническая лабораторная диагностика», «Молекулярные основы патологии»), а также в лекционном курсе для студентов лечебного, педиатрического и медико-биологического факультетов Сибирского государственного медицинского университета.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, включая 15 статей в рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 309 страницах компьютерного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы, включающего 338 источников, из них 231 отечественных и 107 иностранных. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 63 рисунками.
