Введение к работе
Актуальность проблемы. Актуальность изучения антифосфолипидного синдрома (АФС) определяется рядом медико-социальных аспектов, среди которых наиболее важными являются ранняя инвалидизация и высокая смертность пациентов, страдающих этой патологией. Данные зарубежных авторов свидетельствуют о том, что в общей популяции АФС встречается у 5% обследованных (Triplet D.A., Jespersen J., Bertina R.M., Haverkate F. et al., 1999), среди которых преобладают женщины молодого возраста. Установлено, что инсульты среди женщин ассоциировались с АФС в 40% случаев (Клюквина Н.Г., 2002), у трети пациенток с привычным невынашиванием беременности выявлялись антифосфолипидные антитела (аФЛ) (Parke А., 1992), у женщин с системной красной волчанкой (СКВ) аФЛ встречались у 46% обследованных (Решетняк Т.М., Алекберова З.С., 1998; Mitrovic Р., 1998; Perez-Vazquez М.Е., 1994). Вторичный АФС (ВАФС) в сочетании с СКВ, по данным разных авторов, выявляется в 20 - 35% случаев (Насонов Е.Л., 1992; Amigo М., Khamashta М., 1998). Среди клинических вариантов болезни, кроме первичного (ПАФС) и вторичного АФС, в настоящее время выделяют волчаночноподобный синдром (ВПС) (Asherson R., Cervera R, 1994; Madison P., 2000).
В основе клинического полиморфизма АФС и его исходов, вероятно, лежат многочисленные факторы, среди которых - фенотипические и функциональные особенности иммунокомпетентных клеток. Результаты исследований, посвященных изучению показателей иммунного статуса у больных первичным АФС немногочисленны и свидетельствуют о наличии структурных и функциональных изменений Т- и В-клеточного звена иммунной системы, фагоцитирующих клеток: нарушение процессов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов (Раро Т., Piette J., 1994), снижение содержания С08+-лимфоцитов, увеличение количества и активация В-лимфоцитов, повышение уровня HLA-DR экспрессированных моноцитов (Селиванов Е.В., 1998; Velasquillo М, 1991). Отсутствуют данные о взаимосвязи иммунных нарушений с состоянием системы гемостаза у больных АФС.
Важное значение в формировании клинических особенностей играет репертуар аФЛ. Патогенетическая роль аФЛ заключается во взаимодействии с фосфолипидными антигенами в составе сложных эпитопов с кофакторными белками плазмы и эндотелиальными клетками, что индуцирует адгезию и апоптоз моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, повреждение эндотелия, экспонирование фосфолипидов на внешней мембране клеток и развитие прокоагулянтного состояния (Насонов Е.Л., 1998).
Вопрос о прогностическом значении аФЛ остается не решенным. В ряде случаев наличие аФЛ может определять неблагоприятный прогноз СКВ (Setty Y.N., 2001), несмотря на интенсивную иммунодетр^ссивную, анти-коагулянтную и фибринолитическую терапИЮЕ ДеЯНЦЇК(МЙ}іЙІ18І), тогда как у больных СКВ с низким уровнем волЧ ШОЧЛН^^МЭДВотгуляя'та (ВА)
отмечено благоприятное течение основного заболевания и вторичного АФС (Чапаева Н.Н., 1998).
В настоящее время отсутствуют сведения о распространенности, пусковых механизмах, клинических и лабораторных особенностях первичного АФС с развитием СКВ и волчаночноподобного синдрома. Диагностика различных вариантов течения АФС основывается на мониторировании клинических и лабораторных признаков в динамике у больных АФС.
Таким образом, изучение клинических, иммунологических и гемостазио-логических особенностей, их ассоциативной связи у больных с различными вариантами АФС, выявление предикторов течения заболевания необходимы для создания оптимальных диагностических алгоритмов и выбора эффективных схем лечения.
Цель исследования - охарактеризовать состояние иммунной системы, гемостаза, клинические проявления у больных с различными вариантами АФС и на этой основе разработать диагностически информативные показатели прогноза течения заболевания.
Задачи исследования:
Изучить содержание и функциональные свойства субпопуляций Т- и В- лимфоцитов, фагоцитирующих клеток; спектр аутоантител в периферической крови у больных с различными вариантами антифосфолипидного синдрома;
Провести сравнительный анализ клинических проявлений у больных с различными вариантами АФС;
Оценить состояние системы гемостаза и его связь с показателями иммунного статуса у пациентов с АФС;
Выявить информативные клинико-лабораторные критерии вероятности прогноза развития первичного АФС в СКВ и ВПС.
Научная новизна
Впервые установлено, что у больных первичным и вторичным АФС показатели иммунного статуса имеют сходные изменения и характеризуются лимфопенией, снижением активности фагоцитирующих клеток, активацией синтеза активных форм кислорода моноцитами и нейтрофилами, высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов.
Показано, что различные формы АФС отличаются по спектру антител к кардиолипину - преобладанием аКЛ класса IgG при первичной, и IgM - при вторичной формах заболевания.
Впервые установлены взаимосвязи показателей иммунной системы и гемостаза у больных АФС. Повышенное содержание С04+-клеток ассоциировалось с тромбоцитопенией при первичном АФС, активность эффекторов ГЗТ сопряжена с повышенным уровнем антитромбина III при волчаночно-подобном синдроме, а снижение содержания СВ16+-клеток часто сопровождается гиперагрегацией тромбоцитов и дефицитом антитромбина III при вторичном АФС.
Установлено, что сочетание анемии с АФС определяет относительно благоприятное течение сосудисто-окклюзионного процесса с низкой частотой цереброваскулярных расстройств, поражения вен нижних конечностей, ишемической кардиомиопатии на фоне умеренных гемостазиологических нарушений.
Впервые выявлена клинико-патогенетическая гетерогенность первичного АФС, в результате которой на этапах пятилетнего наблюдения у 29% больных появились признаки, соответствующие критериям СКВ; в 33% случаев клинико-лабораторная картина позволила диагностировать волчаноч-ноподобный синдром; у 38% пациентов выявлялись только признаки АФС. Практическая значимость исследования
В результате проведенного исследования показана клинико-иммунологическая разнородность АФС, следствием которой является многообразие клинического течения данного заболевания. При динамическом наблюдении формируются различные субтипы АФС, на основании критериев которых при дальнейшей их разработке можно определить новые подходы в диагностике и тактике у больных данной патологией.
Установлено, что у больных АФС изменения показателей ИС сопряжены с нарушениями различных звеньев гемостаза, что необходимо использовать в комплексных терапевтических подходах у пациентов. Выявлена взаимосвязь серологических маркеров - аКЛ классов IgG и -М, ВА - и клинико-иммунологических нарушений у больных АФС, что отражает их патогенетическое значение.
Выявленные клинико-иммунологические и гемостазиологические особенности различных вариантов первичного и вторичного АФС позволят прогнозировать риск развития АФС во вторичную форму заболевания и волчаночноподобный синдром.
Наличие анемического синдрома при АФС является прогностически благоприятным фактором клинического течения заболевания и сопровождается меньшей частотой сосудисто-окклюзионных осложнений.
Предикторами прогноза развития ВАФС, ассоциированного с СКВ, являются обнаружение LE-клеток, повышенного уровня антител к нативной ДНК; снижение функциональной активности моноцитов периферической крови; наличие анемии, артрита, артериальной гипертензии; продолжительность заболевания до 10 лет. Прогностическими критериями формирования первичного АФС являются снижение содержания и функциональных свойств Т-лимфоцитов в реакции ГЗТ; поражение венозного русла нижних конечностей, сосудов сетчатки; продолжительность болезни более 10 лет; умеренный индекс антикоагулянтной активности. Показана высокая вероятность распознавания различных вариантов АФС при использовании сочетаний указанных клинических и лабораторных симптомов.
Практическое значение работы заключается в подтверждении необходимости комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов с
АФС, включая оценку состояния иммунной системы и гемостаза для сокращения сроков диагностического процесса. Использование указанных критериев позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать клиническое течение первичного АФС.
Основные положения, выносимые на защиту:
Антифосфолипидный синдром клинически и иммунологически разнороден; характеризуется различиями в частоте развития васкулопатий и органных поражений, определения вида аФЛ, особенностями состояния иммунного статуса, свертывающей и противосвертывающей систем крови.
Течение ПАФС приводит к различным клиническим вариантам: развитию вторичного АФС, ассоциированного с СКВ, и волчаночноподобного синдрома. Предикторами прогноза течения ПАФС являются диагностически информативные клинические признаки и параметры иммунного статуса.
Внедрение в практику. Новые методы диагностики различных вариантов АФС внедрены в МУЗ Консультативно-диагностический центр клинической иммунологии Новосибирска.
Апробация исследования.
Материалы диссертации доложены и обсуждены: 1) на VIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998); 2) Конференции молодых ученых СО РАМН (Новосибирск, 2000, 2001); 3) Конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» (Ярославль, 2004); 4) XIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы, 5 из них - в Центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 140 странице машинописного текста, включающего 7 рисунков и 35 таблиц. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 161 литературных источников.
Автор искренне благодарит за квалифицированную помощь участников совместных исследований: д-ра мед. наук B.C. Кожевникова, канд. мед. Наук СВ. Киселева, канд. мед. наукА.А. Громова.
Похожие диссертации на Клинико-иммунологические особенности первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома
