Введение к работе
Актуальность темы. Последние достижения в онкогематоло-гии, связанные с использованием интенсивной полихимиотерапии, позволили значительно улучшить прогноз при гемобластозах [Ковалева Л.Г., 1990; Савченко В.Г., 1997, 2002; Slovak M.L., 2000]. Однако попытки повысить эффективность терапии за счет ее интенсификации не увеличивают частоту полных ремиссий, но могут усилить токсичность проводимого лечения и раннюю летальность [Воробьев А.И., 1993, 2003; Моисеев СИ., 2001]. Известны побочные влияния цитостатических препаратов на многие органы и системы, что приводит к углублению иммунодепрессии, развитию анемического синдрома и множественных осложнений, нередко являющихся причиной смертельных исходов [Галстян Г.М., 1996; Переводчикова Н.И., 1996; Городецкий В.М., 1998; Новик А.А., 2000; Баранова О.Ю., 2003; Нечунаева И.Н., 2003].
Во многих клинических исследованиях было показано, что у большинства пациентов со злокачественными новообразованиями наблюдается снижение уровня гемоглобина вследствие основного заболевания или в результате проводимой противоопухолевой терапии [Румянцев А.Г., 2002; Гуревич К.Я., 2004; Lit-telwood T.J., 2001; Coiffer В., 2001; Ludwig Н., 1998]. При раке предстательной железы, яичников и легкого анемия встречается у 40-60 % больных, а при гематологических опухолях (множественная миелома, неходжкинские лимфомы) у 60-80 %. При проведении химиотерапии, особенно включающей препараты платины, число больных с солидными опухолями, нуждающихся в гемотрансфузиях, достигает 40-67 % [San Miguel J.F., 1995; Eis-enhauer E.A., 1997; ten Bokkel W.W., 1998; Groopman J.E., 1999; Waters J.S., 2002].
На момент клинической манифестации болезни уровень гемоглобина менее 120 г/л имеют 40% больных неходжкинскими лим-фомами, а после 3-4 курсов полихимиотерапии этот показатель возрастает до 70% [Coiffer В., 1999].
Патофизиология анемии при злокачественных новообразованиях включает взаимодействие ряда факторов. В том числе - между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что способствует активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов, таких как интерфероны (ИФ), фактор некроза опухо-лей-альфа (ФНО-а) и интерлейкин - Ібета (ИЛ-Ір"), которые приводят к укорочению периода жизни эритроцитов, нарушению реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эри-тропоэтина (ЭПО), супрессии эритроидньгх предшественников, что
3 Г НОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ і
I БИБЛИОТЕКА |
J СЛетеИрг ti/Л
вызывает развитие анемии злокачественных новообразований [Бредер В.В., 2003; Henry D.N., 1994; Howrousian M.R., 1996].
Результаты исследований свидетельствуют о том, что влияние анемического синдрома на течение опухолевого процесса может быть более значимым, чем это представлялось ранее [Littelwood J.T., 2001]. Анемия способна негативно влиять на прогноз заболевания и снижать общую выживаемость [Albain K.S.. 1991; Ohlhauser С, 1997]. Также анемия значительно ухудшает качество жизни больного [Graspy J., 1997; Littelwood T.J., 2001].
Наиболее распространенным методом коррекции анемического синдрома у онкологических и онкогематологических больных являются заместительные гемотрансфузии. Однако традиционные гомологичные трансфузии эритроцитарной массы несут целый ряд факторов риска. В последние годы во всем мире сокращаются объемы переливаемой донорской крови, прежде всего в связи с опасностью инфицирования вирусами гепатита В и С, ВИЧ и человеческим Т-лимфотропным вирусом [Goodnough L.T., 1999]. Осложнения также могут возникать вследствие образования аутоантител [Ludwig Н., 1998]. Существует опасность развития гемосидероза паренхиматозных органов у больных, длительно получающих частые гемотрансфузии [Sloan Е.М., 1995]. Имеются данные о имму-носупрессивном воздействии гемотрансфузии [Blumberg N., 1994], что может приводить к прогрессированию опухолевого роста [Barra S., 1994]. Таким образом, большое число факторов риска ограничивает использование гемотрансфузии.
Альтернативой заместительным гемотрансфузиям является терапия препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО). Эффективность данного вида терапии при солидных опухолях и некоторых видах гемобластозов была показана различными авторами [Румянцев А.Г., 2002; Гуревич К.Я., 2004; Ludwig Н., 1994]. Вместе с тем, остаются не до конца изученными причины и механизмы развития анемического синдрома, его влияние на течение основного заболевания, не определены наиболее эффективные способы коррекции.
Учитывая вышеизложенное, изучение этиологических, клинических и патогенетических особенностей анемического синдрома у больных гемобластозами и, в частности, лимфопролиферативными заболеваниями является актуальным, так как позволит врачу уточнить клинико-биохимические особенности анемии и определить наиболее эффективный метод коррекции анемического синдрома.
Цель исследования: изучить клинические и биохимические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями и определить возможность его коррекции рекомбинантным эритропоэтином.
Задачи исследования:
Изучить клинические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями.
Оценить показатели гемограммы и состояние эритрона у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.
Исследовать показатели феррокинетики (железо сыворотки, общую железосвязывающую способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина, уровень сывороточного ферритина), уровень витамина В)2 и фолиевой кислоты у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.
Определить уровень сывороточного эритропоэтина и процент клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропо-этину у больных лимфомами с анемическим синдромом.
Исследовать уровень цитокинов (ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у) в сыворотке крови у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.
Оценить эффективность применения препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.
Научная новизна. На основе комплексного клинического и биохимического исследования больных неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина, множественной миеломой, в зависимости от ведущих механизмов развития, выделены различные варианты анемического синдрома: эритропоэтинзависимый, миелотоксический, метапластический, железоперераспределительный и железодефи-цитный. Показано, что более 70% обследованных больных имеют сниженную продукцию эндогенного эритропоэтина. Впервые проведено исследование количества эритрокариоцитов костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину у больных лимфомами. Выявлено, что у 26,1% обследованньк экспрессия рецепторов к эритропоэтину на поверхности эритрокариоцитов значительно снижена. Отмечено, что у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом снижена эффективность эритропо-эза - уменьшено количество эритрокариоцитов костного мозга. Доказана роль цитокинов, оказывающих влияние на эритропоэз (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у) в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Показана эффективность использования препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями с неадекватной продукцией сывороточного эритропоэтина для коррекции анемического синдрома и снижения потребности в заместительных трансфузиях эритроцитарной массы.
Практическая значимость работы. Показано, что анемический синдром оказывает отрицательное влияние на общее состояние больных лимфопролиферативными заболеваниями и снижает эффективность противоопухолевой терапии. Доказано, что у больных лимфопролиферативными заболеваниями анемический синдром имеет сложный генез и обусловлен несколькими механизмами у одного и того же больного. В структуре анемического синдрома, в зависимости от ведущего механизма, выделены варианты: эритропоэтинзависимый (вследствие неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина), миелотоксический (вследствие токсического воздействия на костный мозг противоопухолевой терапии), метапластический (вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками), железоперераспределительный и железоде-фицитный. Определена ведущая роль снижения продукции эндогенного эритропоэтина и уменьшения количества клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Показано, что дефицит витамина В]2 и фолиевой кислоты не является причиной снижения уровня гемоглобина. Определено участие цитокинов, влияющих на гемопоэз (ИЛ-1р, ИЛ-б, ФНО-а, ИФ-у), в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Доказана эффективность использования препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина при низком уровне сывороточного эритропоэтина для коррекции анемии различной степени тяжести, что позволяет снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях. Результаты исследования могут быть использованы для безопасной коррекции анемического синдрома, в том числе и легкой степени тяжести.
Положения, выносимые на защиту:
Анемический синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается выраженной клинической симптоматикой гемической гипоксии, что значительно ухудшает течение заболевания и эффективность проводимой терапии.
Анемический синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями имеет сложный генез. Основными его вариантами являются: эритропоэтинзависимая анемия; метапластическая, как результат вытеснения эритроидного ростка костного мозга опухолевыми клетками; миелотоксическая, связанная с воздействием ци-тостатических препаратов; железоперераспре-делительная и истинный дефицит железа.
Повышенные уровни цитокинов (ИЛ-1р\ ФНО-а, ИФ-у, ИЛ-6) ассоциированы с наличием анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями.
4. Применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с низкой продукцией эндогенного эри-тропоэтина приводит к повышению уровня гемоглобина, гематокрита, эритрокариоцитов костного мозга, что позволяет продолжить полихимиотерапию и избежать заместительных гемотрансфузий.
Апробация материалов диссертации
Материалы исследования были представлены на конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2003, 2004, 2005), на городских научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003, 2004), на XI и XII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), на научно-практической конференции «Проблемы гематологии и переливания крови» (Москва, 2004, 2005), на заседании гематологического общества (Новосибирск, 2005).
Внедрение результатов исследования
Основные материалы исследования внедрены в клиническую практику Городского гематологического центра МУЗ ГКБ № 2. Полученные в работе данные используются в учебном процессе на кафедре гематологии и трансфузиологии Новосибирской государственной медицинской академии на лечебном и педиатрическом факультетах, на кафедре госпитальной терапии педиатрического факультета.
Работа выполнена на кафедре гематологии и трансфузиологии лечебного факультета Новосибирской государственной медицинской академии (зав. кафедрой - проф. Т.И. Поспелова), на базе городского гематологического центра МУЗ ГКБ № 2 (главный врач -проф. Л.А. Шпагина, зав. отделением - к.м.н. И.Н. Нечунаева), отдельные фрагменты работы выполнялись в иммуноморфологиче-ской лаборатории МУЗ ГКБ № 2 (зав. лабораторией - доцент И.Б. Ковынев) и в лаборатории ООО «Лабораторная диагностика» (зав. лабораторией - к.м.н. В.В. Романов).
Автор искренне признателен за поддержку и квалифицированную помощь участникам совместных исследований, сотрудникам кафедры гематологии и трансфузиологии лечебного факультета НГМА, врачам отделения гематологии МУЗ ГКБ № 2, а также выражает большую благодарность научному руководителю - профессору Т.И. Поспеловой.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста (без указателя литературы) и содержит введение, обзор литературы, главу «Материал и методы», 6 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждение собственных результатов,
заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 23 рисунками, 34 таблицами, 7 выписками из историй болезни. Указатель литературы состоит из 254 источника отечественных и зарубежных авторов.
Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
