Введение к работе
Актуальность темы
Отличительным признаком миелодиспласгического синдрома (МДС) является вариабельность темпа лейкозной эволюции [Абдулкадыров КМ, 1988,2005, Владимирская R Б ,1984,1998,2002, Волкова М А,2001, Bernascom С ,2001, Steensma D ,2003] Это затрудняет выбор лечения, интенсивность кошрого зависит от риска трансформации в острый лейкоз [Greenberg Р ,2002]
В большинстве случаев спрогнозировать сценарий развития МДС не представляется возможным Это обусловлено несовершенством существующих прогностических систем [Estey Е ,2000, Nosslmger Т,2001, Zhao W ,2002, Oosterveld М ,2003, Muller-Berndorff Н ,2006, Navarro 1,2006] Манипулирование только показателями крови и костного мозга значительно снижает прогностический потенциал FAB классификации [Bennett J, 1976,1982] Несмотря на очевидные достоинства [Germing U ,2006, Breccia М ,2006], в классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей по-прежнему доминирует морфологический принцип разграничения отдельных вариантов [Vardiman J ,2002] Включение кариотипа в состав факторов риска является несомненным приоритетом шкалы IPSS [Sole F ,2000, Sperr W ,2001] Однако повреждения хромосом обнаруживаются не более чем у половины больных МДС [Ольшанская Ю В ,2005, Sole Ъ ,2000, West R,2000, Rigohn G,2001, Bernascom P ,2005] Более того, прогностическая ценность большинства цитогенетических аберраций остается неизвестной [Sole F ,2005] Течение заболевания нередко не соответствует варианту кариогипа [Baldumi С,1999, Estey Е ,2000, Breccia М,2005] или изменяется под действием лечения [Estey Е,1997, Oosterveld М ,2003, Muller-BerndorffH ,2006]
Несмотря на сущее гвенные недостатки, кариотип, количество бластов в костном мозге и IPSS вариант остаются наиболее востребованными маркерами риска в практической деятельности гематологов Тем не менее, остается нерешенным вопрос о том какой из этих показателей обладает прогностическим приоритетом [Baldumi С ,1999, Sole F , 2000, Sperr W ,2001, Breccia M.2005, Germing U ,2006]
Перспективными маркерами риска являются онкогены, инициирующие процесс трансформации клеток МДС в лейкозные клетки [Rosenfeld С ,2000, Allessandrmo Е 2001, Hellstrom-Lindberg Е ,2001] Одним из них является ген опухоли Вилмса (WT1), который принимает непосредственное участие в пролиферации и сохранении жизнеспособности леикозных клеток [Tsuboi А, 1999, Algar Е ,2002] Имеющиеся данные позволяют предположить активную роль WTI и в прогрессировании МДС [Cillom D,1988, Hoso>a N ,1998, Patmasmwat P,1999, Tamaki H,1999] В то же время единичные сообщения не позволяют в полной мере оценить прогностическое значение WT1 у больных МДС
Основным видом лечения больных МДС является терапия низкой интенсивности [Greenberg Р ,2002], что обусловлено, в частности, преимущественным поражением лиц пожилого возраста [Aul С, 1998, AUessandnno Е,2001, Bernascom С ,2003] Принцип действия терапии низкой интенсивное га основан на коррекции биологических процессов, которые принимают участие в формировании патологического кроветворения [Савченко В Г, 1997, Molldrem J, 1997, Raza А,2000, Hellstrom-Lmdberg Е,2001] В то же время назначение иммуносупрессивных и антицитокиновых препаратов, ростовых факторов должно быть обоснованным Это связано с отсроченным развитием ответа [Савченко В Г ,1997, Molldrem J ,1997, Terpos Е ,2002, Saunthararajah Y ,2002,2003], частыми токсическими осложнениями [Raza А,2000, Yazji S ,2003, Kim M-R,2006] и высокой стоимостью лечения [Negrm R S ,1996, Steensma D ,2003, Casadevall N ,2004] Кроме того, в случае эффективности лечения существует вероятность снижения риска прогрессирования МДС [Barret А ,2000, Blagosklonny М ,2000, Hellstrom-Lindberg Е,2001, Brohden Р ,2006] Однако ни одна из классификационных систем не выделяет биологически однородные группы больных, что приводит к эмпирическому назначению лечения
Несомненным достижением классификации ВОЗ опухолей
кроветворной и лимфоидной тканей является создание новой группы
смешанных миелоидных заболеваний (МДС/МПЗ) и выделение в
самостоятелыгую нозологическую единицу вторичных МДС и ОМЛ
[Vardiman J ,2002] В тоже время в классификации не отражено
мноюобразие клинических вариантов МДС/МПЗ [Ohyashiki К, 1993,
Neuvirtova R ,1996, Oscier D ,1996, Hernandez J ,2001, Szpurka H ,2006],
не определена позиция смешанных заболеваний с пролиферацией
эозинофилов, базофилов и тромбоцитов [Ваш В ,1996,1999, Szpurka
Н ,2006] Это затрудняет диагностику отдельных случаев, обуславливает
размытость границ "недифференцированного" МДС/МПЗ
[Абдулкадыров К ,2006, Ваш В ,1996,1999, Matsushima Т,2003] Кроме того, в классификации ВОЗ нет данных о дозах цитостатических препаратов, ассоциированных с риском развития вторичных заболеваний, отсутствует информация о первых гематологических признаках возникновения вторичного МДС [Michels S ,1985, Willson С, 1997], не указана вероятность и причины клинической вариабельности вторичного МДС, что снижает эффективность лечебно-профилактических мероприятий
Таким образом, следует признать, что принципиальные для выбора тактики лечения больных МДС и МДС/МПЗ вопросы далеки от своего разрешения Улучшение качества прогнозирования первичного МДС, разработка показаний для отдельных видов терапии низкой интенсивности, изучение клинико-гематологаческой вариабельности смешанных миелоидных заболеваний и вторичного МДС позволят
сущее гвенным образом повысить эффективность лечения больных МДС и МДС/МПЗ
Цель исследования
Улучшить качество медицинской помощи больным МДС путем выделения в рамках существующих прогностических систем групп больных однородных по риску прогрессирования, характеру биологических процессов, принимающих участие в формировании патологического кровеїворения, и ответу на терапию низкой интенсивности Сформировать в пределах классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей отдельные клинико-гематологическис группы больных МДС/МПЗ и вторичным МДС
Задачи исследования
1 Сравнить информативность морфологических и цитогенетических
факторов риска прогрессирования МДС
Изучить прогностический потенциал экспрессии гена опухоли Вилмса у больных МДС
Выявить механизмы иммунной миелосупрессии у больных МДС
4 Исследовать клиническую эффективность иммунносупрессивной
терапии больных МДС.
5 Выделить группу больных МДС, у которых иммунные реакции
определяют клинико-гематологическую картину заболевания
6 Установить критерии эффективности терапии больных МДС
рекомбинантным эритропоэтином
Оценить клиническую эффективность антицитокиповои терапии PCD больных МДС
Изучить клиническую и морфологическую вариабельность смешанных миелоидных заболеваний
Исследовать клиническую и биологическую вариабельность вторичного МДС у больных множественной миеломой
Научная новизна
Охарактеризована клиническая и биологическая вариабельность МДС и МДС/МПЗ В результате комплексного обследования большого числа больных получены данные, позволяющие существенным образом расширить представление о патогенезе МДС и МДС/МПЗ, улучшить качество прогнозирования течения МДС и повысить эффективность лечения
Установлены группы больных de novo МДС, однородные по риску прогрессирования и трансформации в ОМЛ Выявлен прогностический приоритет морфологических показателей над цитогенетическими данными Обнаружена преимущественная экспрессия WT1 у больных с высоким риском прогрессирования МДС
Выявлена гетерогенность больных МДС по активности отдельных биолопіческих процессов в патогенезе заболевания Установлена роль
иммунной системы в развитии МДС Обнаружен цитокинассоциироваиный характер миелотоксического действия Т-лимфоцитов Определены клинико-гематологические характеристики больных МДС с доминирующим иммунным механизмом и высокой вероятностью ответа на иммуносупрессивную терапию (ИСТ)
Изучена клиническая эффективность рекомбинантного эритропоэтина (рЭпо) и антицитокиновой терапии PCD Разработаны показания для рЭпо и терапии PCD Обнаружена зависимость концентрации эндогенного Эпо от длительности МДС
Установлена клиническая вариабельность смешанных миелоидных заболеваний по характеру клинического течения Выявлена возможность возникновения МДС/МПЗ в процессе естественного течения МДС Обоснована целесообразность выделения МДС/МПЗ с пролиферацией эозшюфилов, базофилов и тромбоцитов в самостоятельные варианты смешанных миелоидных заболеваний
Выделены варианты течения вторичного МДС у больных множественной миеломы Установлено значение кариотипа в качестве фактора, определяющего клинико-гематологические особенности вторичного МДС Определена минимальная доза алкерана, сопряженная с риском развития вторичного МДС у больных множественной миеломой
Практическая значимость
Показано, что при определении тактики лечения больных МДС необходимо учитывать факторы риска прогрессирования заболевания и маркеры, прогнозирующие вероятность ответа на отдельные виды терапии низкой эффективности
Установлено, что в качестве ведущего фактора риска целесообразно использовать количество бластов в костном мозге (за исключением случаев с комплексными повреждениями хромосом) Определена длительность периода, в течение которого у больных МДС с экспрессией гена опухоли Вилмса существует высокая вероятность леикозной эволюции (9 месяцев), и периода относительно благоприятного течения МДС у WT1 -негативных больных (10 месяцев)
Разработан алгоритм отбора больных de novo МДС на иммуносупрессивную терапию Определены условия проведения ИСТ Установлен терапевтический потенциал микофеполат мофетила как препарата иммуносупрессивной терапии больных МДС Сформулированы показания для назначения больным МДС антицитокиновой терапии PCD и рекомбинантного Эпо
Выделены специфические морфологические маркеры МДС/МПЗ с эозинофилией, базофилией и тромбоцитозом Обнаружено существование 2 клинических вариантов смешанных миелоидных заболеваний de novo и вторичные МДС/МПЗ Установлен первый гематологический признак возникновения вторичного МДС у больных множественной миеломой цитопения при дозе алкерана не менее 700 мг
Личный вклад автора в полученные результаты
Автором разработаны алгоритм обследования больных, протоколы иммуносупрсссивной и антицитокиновой терапии, терапии рекомбинантным эритропоэтином Проведено обследование и лечение основной части больных МДС и МДС/МПЗ Заготовлены биологические среды для лабораторных исследований Сформирован банк полученных данных, самостоятельно проведен их анализ и обобщение. Разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритм отбора больных на ИСГ, показания для антицитокиновой терапии PCD и рЭпо, меры профилактики и своевременной диагностики вторичного МДС
Основные положения, выносимые на защиту
1 Миелодиспластический синдром и МДС/МПЗ - заболевания
гетерогенные по клиническому течению, патогенетическим механизмам и
ответу на герапию
2 Морфологические показатели, а именно количество бластов в костном
мозге в соответствии с классификацией ВОЗ, позволяют формировать более
однородные по риску прогрессирования группы больных de novo МДС, чем
вариант кариотипа или IPSS Частота трансформации в ОМЛ достоверно
возрастает по мере увеличения количества бластов в костном мозге
2 Экспрессия гена опухоли Вилмса в лейкоцитах крови является
самостоятельным маркером риска прогрессирования МДС,
информативность которого превосходит морфологические и
цитогенетические показатели Экспрессия гена опухоли Вилмса позволяет
выделять больных с разной вероятностью эволюции МДС
3 Иммунные реакции принимают непосредственное участие в
биологических процессах формирования патологического кроветворения у
больных МДС Основная роль в механизмах иммунной миелосупрессии
принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам и фактору некроза опухоли
альфа
В рамках МДС существует отдельная группа больных, у которых клинико-гематологическая картина заболевания обусловлена преимущественно иммунными процессами и для которых терапией выбора является иммуносупрессивная терапия Это больные не старше 55 лет с пониженной клеточностью костного мозга, у которых количество бластов в костном мозге не превышает 10%, а клетки крови в избытке продуцируют ФНО-а
Низкая эффективность стандартных доз рЭпо у больных МДС обусловлена тем, что для развития гематологического ответа необходимо сочетание нескольких благоприятных факторов возраст, концентрация эндогенного Эпо, клеточность костного мозга, вариант кариотипа и другие
Антицитокиновая терапия PCD обладает низкой эффективностью и ее назначение должно быть ограничено больными старшей возрастной группы с противопоказанием к химиотерапии
7 Смешанные МДС/МПЗ - группа миелоидных заболеваний, гетерогенных
по морфологическому фенотипу пролиферативного компонента и характеру
клинического течения В ряде случаев МДС/МПЗ является результатом
естественного течения МДС При этом присоединение пролиферативного
компонента и его морфологический характер могут не сопровождаться
возникновением новых цитогенетических повреждений
8 Клшшко-гематологическая картина вторичного МДС у больных
множественной миеломой характеризуется вариабельностью и зависит от
варианта кариотипа
Апробация работы
Положения и результаты исследования были представлены на 6-м (Стокгольм, 14-17 июня 2001 г), 7-м (Париж, 15-18 мая 2003 г) и 8-м (Осака, 12-15 мая 2005 г ) Международных симпозиумах по МДС, доложены и обсуждены на XXIV конференции "Лейкозы и лимфомы Терапия и фундаментальные исследования" (Москва, 25-27 июня 2003 і ), конференциях "Актуальные проблемы в іематологии и трансфузиологии" (С Петербург, 18-20 июня 2002 г и 8-Ю июля 2004 г ), научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии 10 лет Гематологическому центру ГВКІ им Акад Н Н Бурденко (Москва, 1 ноября 2005 г), заседаниях городского научного общества гематологов и трансфузиологов г С Петербурга
По теме диссертации опубликованы 26 печатных работ, написана и утверждена в 2006 году медицинская технология "Иммуносупрсссивная терапия больных миелодиспластическим синдромом", написана і лава в справочнике "Гематология Новейший справочник/ Под общ ред К М Абдулкадырова - М Изд-во Эксмо, СПб Изд-во Сова, 2004
Реализация работы
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гематологической клиники ФГУ РНИИГТ, гематологических отделений СПб ГУЗ "Городская больница № 15", СПб ГУЗ "Городская больница № 17", дорожной клинической больницы ОАО РЖД
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре трансфузиологии и гематологии ГОУ ДПО Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедре внутренних болезней №2 ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И И Мечникова
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 184 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 65 таблицами и 18 рисунками
Список литературы состоит из 260 источников, в том числе 17 -отечественных авторов и 243 иностранных авторов
![Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс]](/i/i/4264/197005.png "Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи [Электронный ресурс] Грачева Татьяна Сергеевна")
