Введение к работе
Актуальность проблемы
В настояаео время уже от зызшзазт сомнений обоснованность, іорспоктгазпость и практическая значимость иммукологичоских исследований для диагностических целей и прогнозировании точения >стркх лейкозов ( ОЛ ), а также в изыскании рационалышх путей зоздэКствия на опухолевый процесс. Хотя наличие лейксзо-спе-хяфячоских антигенов для острых лейкозов человека до сих пор то доказано, иммунекомпетентность и естественная резистентность козяина играют большую роль в возникновении и течении гемоблас-:oaOD / А.И.Зоробьев, Н.Л.Бриллиант. 1978; Т.И.Тут, 1987; [".И.Дойчмая, 198S; Gutternen et al. , 1973 /. В то яе вроМЯ лало известно о распределении, функции и значении популяция лимфоцитов в отношении неопластического процесса / Р.Н.Брувере и соавт., 1986; А.Юолегоз, 1937; О.К.Гаарилов и соазг., 1988; Boreiia ' , Sen , 1974 /. В связи с этим изучение конкретних иммунологических механизмов взаимоотношний мезду опухолью и иакроорганизмом является важным с точки зрешія как патогенеза лейкозов так и разработки рационалышх путей их лечения и профилактики.-
Состояние иммунологической реактивности больных лейкозами является одним из важнейших факторов, влияющих на течение и исход заболевания, поэтому исследование воздействия лекарственных средств на функцию иммунокомпетентннх клеток и сохранение иммунитета в процессе комплексного противоопухолевого лечения остаются актуальными задачами'современной лейкозологии /В.Н. Шабалин и соавт., 1979, 1988; Т.И.Булычева, 1984 /.
Долгов время иммунный статус организма оцэнрадся nq от* дельным показателям и при исцольз,с-вакии. различных; матддяк; для.
их определена, при этом иммунологические параметры широко вары ровали как в норг.>е, так и при раз ліпних патологических состояниях. Все зто затрудняло клиническую инторпретацив иммунологических показатели Я и пооледн::э часто представлялись шлоинфор-иативныыя. Разработка простых я надеасЕих матомагическах методо; комплексной оценки иммунологических данных остается актуальной и в настоящее время для клинической иммунологии вообще и гематологи:! в частности.
Представляется весьма перспективним использование иммунологических исследований для индивидуальной оценки эффективности лечения и прогноза болышх ОД. Важность, отой проблемы заключается еще к в том, что применение современных индукционных реякы лечения у большинства больных пртодит к быстрому и значительно му улучшению первоначальных гашнико-гематологических данных независимо от того,, выйдет больной В РОМЯССЕВ ИДЯ КЄТ. ПОЭТОМУ прогностическая информативность клшико-гзматологических показателей невелика и они имеют значение только для группового, а не индивидуального прогнозирования / Д.Ш.Османоз и соавт., 1982 1933; Н.П.Ваюта, 1983; шдіег et el. , 1981/.
Мембранше рецепторы и антигенные детерминанты лейкозных клеток изучаются з основном для выделения иммунологических фепс типов детского лимфобластного лейкоза. Клиническое значение фє нотипов ОЛЛ взрослых менее изучено. Меяду тем поверхностные РЕ цепторы и дкффоранциршочные антигены присутствуют на бластных клетках всех известных цитохимических вариантов ОД, в том числе келиіфобластшх ( OHM ), частота которых у взрослых больных составляет около 80$ / А.И.Воробьев, 1985 /. Поэтому для данного контингента больных гораздо важнее изучение наркологических особенностей опухолевых клеток миело- и монобластных лейко-
зов, что практически отсутствует в современной литературе.
Известно, что антигени HLA - комплекса о предо ліві? нормальную кооперацию между клетками иммунной системи / З.Н.Шабалин, І98І; Р.З.Петров и соавт., 1985 / и, вероятно, оказывай? влияние на невосприимчивость к лейкозу и его рост, что показано в эксперименте / Н.Н.Клешисов, Л.Я.Швзлякова, 1984 /. Значение этого феномена для точения болезни и ответа на лочонпе у больных ОЛ практически но исследовано до настоящего времени, хотя с HLA - ФК антигенами мо:ют быть связана индукция иммунного ответа ига нораспознавание опухоли иммунокомпатенткыми клетками хозяина.
В свлзп о получением отечественіпіх гоноклональшх антител / А.Ю.Барышников, 1988 / поязилась реальная возможность хлини-ческого изучения к.ммуясфункциональнцх свойств опухолевых клеток с одновреїлонной маркировкой антигенных детерминант на их поверхности, что может раскрыть конкретные патогенетические механизмы супрессии противоопухолевой иммунологической резистентности больного. Более того, определенные иммунофункциональныо сзойстза бластоз могут определять клинические особенности и ответ на терапию больных острыми лейкозами.
Цель работы заключается в определении клини-
ческого значения иммунекомпетентности больных острыми лейкозами, оценке влияния на показатели иммунологической резистентности некоторых факторов ( опухолевый процесс, химиотерапия, имму-нокорректор Т- активин ), в выяснении роли поверхностных «ар- . карав и юлмунофункциональных свойств лейкозных клеток для кяи-нико-гематологических проявлений, лечения и прогноза больных.
Задачи исолодозания:
- изучить изменения оснозных популяций лимфоцитов у взрос
лых больных острыми лейкозами до и на фэне индукционной химио
терапии и определить их клиническое значение для течения и ис
хода болезни ;
- разработать методику индивидуального прогнозироэания ре-
миссии на основе иммунологических парамотроз ;
исследовать влияние Т- актизииа на течение цитостатичес-ких агранулоцитозов при острых лейкозах взрослых и разработать показания и противопоказания к назначению кмлунокорректоров в эту фазу болезни ;
определить клиническое значение мембранных рецепторов и некоторых антигенных детерминант опухолевых бластов в плане течения и лечения острых лиыфобластных и нёлим^областных лейкозов ;
изучить ишунофункциональные свойства лейкозных бластов при основных вариантах острых лейкозов, оценить роль -За - пс добных антигенов и лейкозоассоциированных антигенов в генерации клеточного иьадгнитета ; -
изучить клинические особенности течения, результаты лечения и исходы острых лейкозов в зависимости от свойств опухолевых клеток в однонаправленной аллогенной смешанной культуре лимфоцит - бласт » "
исследовать влияние лейкозных бластов на митсген-стицули-рованше аллогенные лимфоциты и определить конкретные патогенетические механизмы взаимодействия опухолевого кдона и иммуно-коулетентных клеток, оценить клиническое значение этого феномена.
Научная новизна. .Впервые па большое
группе взрослых больных ( ИЗ человек ) основными-вариантам;: острых лоЯковов проз о де ни комплексные динамические клкннко-иммунологические исследования и сопоставления иммунолог ичосхих показателей ( количественная и функциональная оценка лнмроци-тарных популяции ) с течением заболзванга, клиническими особенностями и ответа! на лечение.
Установлено, что под влиянием стандартной полихимнотера-Ш!и, примэняЕщейся для лечения ОЛ, происходит закономерные изменения клеточного иммунитета больного. По мере становления ремиссии иммунокомпетонтнссть болып-к улучпается. Оценено влияние рокндукционных курсов терапии на функцию иммунокомпетентннх клеток.
Выделены ^ новых иммунологических варіанта нелимфобласткых лейкозов по степени экспрессии Гс и Сэ - рецепторов на опухолевых бластах, различающихся по ответу на лечение и прогнозу :
-
PcR" , С3Е~ ( менее 20/5 ГсК+ и менее Щ* C3R+ бластов);
-
PcR+ , С3Н+ с подзариантами ГсБГ , C3R+ и FcR+, C3R".
Выяснено клиническое значение суммарной оценки экспрессии Е, Гс и С - рецепторов на бластах лиг.фобластных и нелимфо-бластных леГжозоз, что позволяет выделить " малорецепторные " и " многорецепторные " лейкозы, также достоверно различающиеся по восприимчивости к цитостатической терапии.
Впервые установлены пороговые величины экспрессии мембранных рецепторов и некоторых антигенных детерминант, определяющих разное течение болезни уже в момент диагноза ОЛ.
Выявлена связь мэяду уровнем экспрессии Jа - подобных антигенов на лейкозных клетках и силой иммунной реакции на Опусі
холь. Показано таюко, что в генерации иммунного ответа кроме
J а - антигенов не исключается участю и других ( оцухолеае-соцкировашшх или дкфферекцировочных ) антигошінх детерминант.
Отсутствие стимуляции бластаыи аллогенных лимфоцитов у 1/3 больных но зависело от случайного совпадения по антигенам HLA , так как в специальных контрольных тестах мы показали, что HLA -несовместимые донорские лимфоциты одинаково реагировали с опухолевыми кто ткани: или достоверно ( ИС ь 2 ) отвечали на бластк больных, яли не распознавали их (НС < 2 ).
Впервые на клиническом матеріале в экспериментах m vitro определены и сформулированы конкретные патогенетические механизмы, определявшие взаимоотношения острого лейкоза и иммунной системы больного. Выявлены 3 основных пути, по которым опухолевые клетки реализуют своо воздействие в аллоге'нной системе: стимуляция митоген-индуцированных лимфоцитов, нейтральный эффект, супрессия клеточных иммунных реакций.
Показана тесная связь между установленными типами межклеточных реакций и результатами лечения ОЛ. . .
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЩННОСТЬ >АБ0ТЫ
Разработан оригинальный метод оценки эффективности проводимой голнхимиотерапии и прогнозирования ремиссии, основанный на комплексной оценке иммунологических показателей ( Т, В, FcR -клетки, Ifi и Tj- ). Практическая значимость иммунологичес? кого прогнозирования течения ОЛ обусловлена высокой достоверностью ( около 90/Ї ) метода и тем обстоятельством, что обычно используемые для этой цели клинико-гематологпческие параметры к\сеют огракичеішое значение. Составленше прогностические таблицы с вычисленными диагностическими коэффициентами иммунологи-
тоскіїх показ дтрло" существенно облегчают прі:г.'оігоі:і;о :.:етода з траг.тігчсс".оі*: деятельное?;:.
З фазе реі.":сспн ОЛ обнаружен:-; характерцю пзг.оіюнгл 3- з'."!-гок, г:а?нвні;х Т - хелпсрон и Т- супрессоров, происходящие за І - 3 месяца до появлення клиннко-гематологичоех;к признаков ре-:іядгаа лейкоз:». На отом основанім шчислокі: пороговые значення шя/унологичсских показателей, в пределах которых г.осмозго гг.ормн-роза.чие группы риско с мнниу.альной вероятностью в 50-75,'ь случаев развития рецидива з блкяайаив 3 месяца.
Осюсншано применение І- активпна в период цитоетатичеокого агранулоцитозе, что приводит к укороченню его. продолжительности и более полно «ду восстановлении лммунокомштентности больных. Зыявлеш дополнительные факторы повышенного риска, к которым следует отнести " многорецэпторные " формы ОЛ, а также любые цитохимические' варианты лейкозов с опухолевым клоном, проявляющим супрессоркое воздействие на пролиферации митогек-актизироваяных лимфоцитов .
Изучение клинкко-гепатологических особенностей больных II имг.іунологических свойств лейкозных клеток позволяет дкфференцк-рованно подходить к назначению химиотерапевтичоских режмов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Клиническое течение ОЛ сопровождается закономерными из-
Jqktiibhoctii проводимой терапии.
2. Комплексная оценка показателей клеточного иммунитета
позволяет прогнозировать выход больного в ремиссию, когда кли
ника-гематологические изменения еще неопределенные. Адаптация
для этой цели байесовского метода распознавания образов повышает '
точность индивидуального прогнозирования по иммунологическим показателям до 9C;i.
-
Экспрессия на бластных клетках определенішх рецептороз и антигенних- детерминант обуславливает особенности в клинических проявлениях, точении и ответо на терапію больных острыми лейкозами.
-
Лзйкозные клетки обладают ij-ункциокалышми свойствами модифицировать иммунекомпетентную систему больного.
-
Ингибиция бластамя штоген-стимулирувщей активности лимфоцитов la vitro моделирует ишуносупроссивкий эффект лей-козных клеток. Это является одним из патогенетических механизмов, обеспечивающих иммунологическое нора опознавание опухоли,
-
В лечонии цитостатических агранулоцитоэов у больных 0Л важное место принадлежит иммунокорригирущои терапии.
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ. Основные положения доложены и предстазлены на-Всесоюзной конференции '" Распознавание и меры борьбы с лейкозами человека и хивотннх ' ( Белая Церковь, 1982 ), Всесоюзном совещании по стандартизации методов иммунологического обследования больных гёмобластозами ( Москва, 1983 ), Всесоюзной научной конференции " Иммунология и иммунотерапия лейкозов человека и кивотных " ( Самарканд, 1984] 2-м Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов ( г. Львов, 1985 ), 2-м съезде гематологов и трансфузиологов РСЗСР ( Челябинск, 1986 ), Первом Всесоюзном иммунологическом съезде ( г.Сочи, 1989 ), научных годичных сессиях Свердловского медицинского института ( 1937, 1983, 1939 ).
Сведения о внедрении. Результата исследования получили практическое внедрение в Свердловской областной клинической больнице Я I, являвдэйся базой можобластного гематологического центра, гематологической клинике Челябинского медицинского института, в отделе иммунодиагностики Института иммунологии МЗ СССР, в Кировском НИИ гематологии и переливания крови МЗ РССР, в клинике Всесоюзного гематологического научно-* го центра МЗ СССР.
Опубликовано 2 методических письма, ут.червденшх МЗ РС2-СР : " Кяинико-аммунологячоское прогнозирование течения острых лейко-
аСщ вауООдші " л " CilOCsuu шідішид/«льмОі-О іфОгмйзирСшашиі точвнии
хронического лиі«$олойкоза ". Изобретения - авторское свидетельство К ІІ8524І.
Объем и структура диссертации. Диссертация излоаэна на ЗМ страницах, состоит из введения, обзора литературы, раздела " Материалы и метода исследования " и 3-х глав собственных исследований, заключения, общих выводов. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами. Библиография - 518 источников, из них 143 на русском языке и 375 иностранных.
![Микробиология и иммунология туберкулеза в моно- и микст-форме инфекции на фоне наркозависимости [Электронный ресурс]](/i/i/4228/181355.png "Микробиология и иммунология туберкулеза в моно- и микст-форме инфекции на фоне наркозависимости [Электронный ресурс] Панова Анна Евгеньевна")
