Содержание к диссертации
Введение
Часть I Обзор литературных данных 18
1. Строение и общие функции молекул HLA-комплекса различных классов 18
2. Синтез, транспорт и функциональные свойства аллелей HLA-комплекса 35
3. Клиническое направление "HLA и болезни" 51
3.1. Ассоциированность аллелей HLA с показателями иммунитета у здоровых лиц и при заболеваниях 52
3.2. Ассоциированность аллелей HLA с аутоиммунными болезнями 65
3.3. Лссоциированность аллелей HLA с онкологическими болезнями 4. Расовые и этнические различия ассоциаций антигенов HLA-комплекса с аутоиммунными и онкологическими болезнями 88
5. Популяционная иммуногенетика 108
6. Прогностическое значение ассоциаций антигенов HLA-комплекса с болезнями 118
Часть II. Материалы и методы исследований 128
1. Общая характеристика больных 128
2. Методы исследования 132
Чатіь III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 141
1. Распределение аллелей HLA в популяции здоровых жителей Западной Сибири 141
Раздел I Иммуногенетика аутоиммунных заболеваний 149
2. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с аутоиммунными заболеваниями 149
2.1. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с заболеваниями РА, СКВ, ХГН 150
2.2. Половые и возрастные различия в распределении аллелей HLA при РА, СКВ, ХГН 156
3. Распределение аллелей HLA среди больных ревматоидным артритом (РА) 162
3.1 Ассоциированность аллелей HLA с клиническими вариантами РА (суставная и висцеральная формы, серонегативность) 164
3. 2 Ассоциированность аллелей HLA с клиническим течением РА (медленно и быстро прогрессирующее течение, скорость эрозии суставов) 169
3.3 Ассоциированность аллелей HLA с эффективностью терапии РА 173
4.1 Ассоциированность аллелей HLA с клиническими вариантами СКВ (доброкачественная и злокачественная форма) 178
4. 2 Лссоциированность аллелей HLA с клиническим течением СКВ (острое и хроническое) 181 4.3 Ассоциированность аллелей HLA с эффективностью терапии СКВ 183
5. Распределение аллелей HLiV среди больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) 187
5.1. Лссоциированность аллелей HLA с клиническими вариантами течения ХГН 189
5.2 Ассоциированность аллелей HLA с морфологическими вариантами ХГН 194
5.3 Ассоциированность аллелей HLiV со скоростью развития терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) при ХГН 203
Раздел II Иммуногенетика злокачественных новообразований 208
6. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с онкологическими заболеваниями 208
6.1. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с заболеваниями РЖ, РМЖ 209
6.2. Половые и возрастные различия в распределении аллелей HLA при РЖ, РМЖ 213
7. Распределение аллелей HLA среди больных раком желудка (РЖ) 217
7.1 Ассоциированность аллелей HLA с клиническим течением РЖ (процесс метастаз ирования) 218
7.2 Ассоциированность аллелей HLA с гистологическим типом и степенью дифференцированности опухоли при РЖ 223
7.3 Ассоциированность аллелей HLA с прогнозом выживаемости и летальности при РЖ 228
8. Распределение аллелей HLA среди больных раком молочной железы (РМЖ) 233
8.1 Ассоциированность аллелей HLA с клиническим течением РМЖ (процесс метастаз ирования) 235
8.2 Ассоциированность аллелей HLA со степенью дифференцированности и злокачественности опухоли при РМЖ 240
8.3 Распределение аллелей HLA при злокачественных (РМЖ) и доброкачественных (ФАМ)
опухолях молочной железы 246
Раздел III Иммуногенетика хронических воспалительных процессов 248
9. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с хроническими воспалительными процессами24
9.1. Общие и частные ассоциации аллелей HLA с воспалительными процессами при НВГЗ, ПН, ГСО 249
9.2. Половые и возрастные различия в распределении аллелей HLA при НВГЗ, ПН, ГСО 253
10. Распределение аллелей HLA при хронических воспалительных процессах (ХВП) 258
10.1 Распределение аллелей HLA при неспецифических воспалительных гинекологических заболеваниях (НВГЗ) 258
10.2. Распределение аллелей HLA при хронических пиелонефритах (ПН) и гнойно септических осложнениях (ГСО) оперативного лечения РЖ 263
Том IT
Раздел IV Иммуногенетика иммунологических параметрову здоровых лиц и при болезнях . 267
11. Иммуногенетика иммунологических параметров у здоровых лиц 267
11.1 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров у здоровых лиц (контроль)2б8
11.2 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров при НВГЗ (оппозитный контроль) 275
12. Иммуногенетика иммунологических параметров при аутоиммунных заболеваниях 281
12.1 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров при РА 281
12.2 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров при СКВ 287
13 Имлгуногенетика иммунологических параметров при онкологических заболеваниях 291
13.1 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров при РЖ 292
13.2 Связь иммунологических и иммуногенетических параметров при РМЖ и фиброаденоматозе (ФАМ) 298
13.3 Ассоциированность аллелей HLA с функциональной активностью Т-клеток при РМЖ306
Раздел V Прогноз предрасположенности и резистентности к заболеваниям (прогностические коэффициенты
14. Сравнительный анализ общих ассоциаций аллелей HLA с аутоиммунными, онкологическими и хроническими воспалительными процессами 320
15. Процедура составления прогноза по результатам HLA-типирования 322
15.1 Прогноз ассоциированности аллелей HLA с аутоиммунными болезнями 330
15.2 Прогноз ассоциированности аллелей HLA с развитием онкологических заболеваний... 343
15.3 Прогноз ассоциированности аллелей HLA с развитием хронических воспалительных
процессов 355
Заключение 360
Выводы: 382
Библиография
- Ассоциированность аллелей HLA с показателями иммунитета у здоровых лиц и при заболеваниях
- Методы исследования
- Ассоциированность аллелей HLA с клиническим течением РА (медленно и быстро прогрессирующее течение, скорость эрозии суставов)
- Половые и возрастные различия в распределении аллелей HLA при РЖ, РМЖ
Ассоциированность аллелей HLA с показателями иммунитета у здоровых лиц и при заболеваниях
В последние годы определены еще несколько новых генов, принадлежащих к генам HLA: гены фактора некроза опухолей — TNF, киллерные иммуноглобулин-подобные рецепторы — KIRs и гены, родственные альфа-цепям класса I МНС — MICA и бета- цепям - МЕСБ.
Регион TNF вовлечен в восприимчивость ко многим заболеваниям, включая диабет типа I и ревматоидный артрит. В блоке TNF идентифицировано 17 гапло-типов [80]. Микросателлитный локус TNFa часто используется как дополнительный генетический маркерный ген в исследованиях МЫС. Описаны новые вариации последовательности в локусе TNFa. Аллели TNFa а7 и аЮ присутствуют в двух различных конформациях, приводящих к расщеплению аллелей TNFa с идентичной длиной фрагмента. Таким образом, дополнительные вариации последовательности ведут себя подобно различным аллелям TNFa. [559].
Внутри региона HLA класса I (HLA-I) идентифицированы новые вставки Alu - AluyHJ и AluyHF, расположенные в HLA-J и HLA-F внутри блока МНС. Подтверждено, что элементы Alu вставлялись в блок МНС в различных группах предков и поэтому полезны как маркеры в популяционных исследованиях связи и эволюции гаплотипов класса I HLA [181,182]. Рекомбинации в субрегионе HLA-DR/DQ наблюдаются редко. Представлено сообщение о случае рекомбинации DQA1-DQB1 у пациента с лейкозом, что обнаружено при анализе нового микросателлита DQCAR. [539].
Антигены HLA класса 1а - классические молекулы гликопротеидов, которые представляют пептиды CD8(+) Т-клеткам. Они состоят из двух нековалентно связанных между собой цепей. Тяжелая альфа-цепь имеет молекулярный вес (м. в.) около 44 kd. Легкая бета-цепь представляет собой молекулу бета2-микроглобулина (бета2м) с м. в. 12 kd. связанную с тяжелой цепью, но не связанную с клеточной поверхностью. Тяжелые цепи молекул HLA класса I, как и большинство антигенов классов II и III, кодируются генами, расположенными на коротком плече б хромосомы. Тяжелая цепь молекул HLA класса I разделена на фрагменты или домены: первый — N-терминальный и второй - С1-константный несут ряд вариабельных участков, третий — С2-константный, по меньшей мере, в центральной его части, от 200 до 274 аминокислотных (а.к.) остатков является высоко постоянным во всех аллелях. Тяжелая цепь HLA-I состоит из 341, 338 и 342 а.к. остатков для локусов HLA-А, -В и -С полипептидов соответственно. N-концевой и оба константных участка имеют примерно одинаковые размеры: с 1 по 90 — ЛАЯ N-терминалыюго, с 91 по 182 - для С1-константного и со 183 по 274 - для С2-константного доменов. Константные районы соединены дисульфидными мостиками, обеспечивающими пространственную конфигурацию-и устойчивость молекулы. Участок С2- важен в связывании с бета2м, хотя в этом могут участвовать и N- и С1- фрагменты.
Белок бета2-микроглобулин имеет инвариантную структуру, кодируется генами, расположенными на 15 хромосоме. Молекула бета2м состоит из 100 аминокислот и соединена с соответствующими участками тяжелой цепи. Считается, что она несет каркасную функцию и не обладает антигенными свойствами молекулы HLA. Образование комплекса тяжелая цепь/бета2м является необходимым условием транспорта новых молекул HLA на клеточную поверхность [347].
У человека определен только один аллель бета2м. Структура бета2м гомологична константной, части всех тяжелых цепей иммуноглобулинов, второй дисульфид-ной петле HLA-I и второму домену альфа и бета-цепей HLA класса П. Ранние теории о функции бета2м базируются на его возможной роли в эволюции, как предшественника иммуноглобулиновых молекул и его вероятной способности изменять пространственную конфигурацию и стабильность тяжелых цепей HLA-I.
Соединение бета2м и тяжелой цепи HLA необходимо для их появления на мембране клетки. Подобный феномен описан для секреции ріммуноглобулинов, когда тяжелые цепи сргятезргруются, но не секретируются, пока не соединятся с их легкой цепью (Curthertson В., Dick Н.М., 1982). Объединение тяжелых цепей и бета2м делает их устойчивыми, к действию эндогликозидазы-Н (Severinsson L., Peterson Р.А., 1984). Удаление бета2м РІЗ молекулярного комплекса HLA приводит к конформа-ционным РІЗМЄНЄНРІЯМ тяжелой цепи, которая перестает связывать антитела алло-генного происхождения, но сохраняет способность к связыванргю кроличьих анти тел (Class F., Castelli-Vasser R., 1982). Связывание с тяжелой цепью HLA приводит к конформационным изменениям структуры самого бета2-м, который формирует эпптопы, в ОТЛРІЧИЄ от свободной формы, что распознается с с помощью моноклинальных анти-бета2м AT (Lew A.M., Valas R.B., 1986).
Появились данные об экспрессии молекул МНС класса I и в отсутствии бета2-м. Например, молекулы HLA-E могут транспортироваться к клеточной поверхности в отсутствии бета2м человека в ассоциации с бета2м мыши. При этом молекулы HLA-Е, экспрессированные клетками трансгенных мышей, показывали аллоантигениые свойства, которые не отличались от классических молекул HLA-I [430].
Хотя лимфоциты периферической крови и большинство культивируемых В-клеточных линий РІМЄЮТ ПОЧТРІ одинаковое КОЛРІЧЄСТВО HLA-I и бета2м на своей поверхнострі, тимониты человека PI некоторые Т-клеточные лимфобластоидные линии экспрессируют белка бета2м значительно больше, чем HLA—А, -В, -С глико-протеидов (Brodsky F.M., Bodmer W.F., 1979).
Бета(2)-м связьгеает альфа(2)-макроглобулин in vitro. Идентификация этого взаимодействия привносит вопросы в некоторые из аксиом о метаболизме бета2м, наблюдаемые при бета2м-связанных заболеваниях [232]. HFE - неклассические молекулы MHC-I, также связываются с бета2м и с трансферриновым рецептором (TFR). Белок HFE накапливается в эндосомах и его высокая экспрессия в человеческих клеточных линиях коррелирует с пониженным TFR-обусловленным поглощением железа и пониженным внутриклеточным пулом железа [556].
Олигосахаридная структура молекул МНС класса I имеет универсальное строенріе у многих видов млекопитающих, присоединяя аспарагиновый остаток в 86 положении. Молекулы HLA-I имеют двускладчатую круговую симметрию, что предполагает попарное соединение фрагментов альфа-доменов N-терминального с С1-константным и С2-константного с бета2-микроглобулршом. Четвертичная структура HLA похожа на организацию Fab- или Fc-фрагментов иммуноглобулинов (Strominger J.L. 1979, Orr Н.Т., Lopez de Castro J.A., et al., 1979).
Методы исследования
В период после 1990 г. с внедрением новых методов исследования, в частности генотипирования HLA, поиск ассоциаций с показателями и функциональной активностью ргммунной системы расширился.
Исследовали вклад гаплотипов HLA и их комбинации в иммунный статус после "краснуха-свинка-корь" (MJV1R) вакцинации детей. Гаплотип HLA-A 29-Cw 16-3 44(12) был ассоциирован с низкими уровнями IgG-антител к вирусным антигенам кори и свинки. Гаплотип A 26-Cw 12-B 38 был ассоциирован с вирус-специфическими гуморальными и клеточными иммунными реакциями после вакцинации MMR. Субъекты с гаплотипом HIA-DRB1 03-DQB1 02-DPB1 04 имели высокие лимфопролиферативные ответы к вирусам кори и свинки. Гаплотип DRB1 04-DQB1 03-DPB1 03 был ассоциирован с высокими лимфопролифератив-ными ответами к вакцинным вирусам кори и краснухи. Характеристика таких профилей HLA может улучшать дизайн новых вакцин и помогать предсказывать уровень протективных иммунных реакций в отдельной популяции [429].
Вариабельность гуморальных и клеточных иммунных реакций, модулируемых генами HLA - достоверный фактор в защитном эффекте вакцин краснухи. Из всех проанализированных аллелей, HLA-B 3503 и HLA-Cw 1502 были положительно ассоциированы с лимфопролиферативными ответами к антрггенам вируса краснухи, a HLA-B 3901 аллель был негативно ассоциирован. Это подтверждало, что аллели HLA класс I, возможно, ограничивали ассоцріадии с гуморальными и клеточными иммунными реакциями к вакцине краснухи. Эти данные могут облегчать наше понимание вариации иммунной реакции в генетически гетерогенной популяции [427].
Анализировали распределение HLA (локусы А, В и С) у больных с хроническим вирусным гепатитом В, С и D русских и казахов, проживающих в Астраханском регионе. В русской популяции обнаружили достоверную позитивную ассоциацию CVHB с HLA-B18, -В35, -В40, -Cw3 антигенами, и негативную - с HLA-A2. У казахов с CVHB имелась позитивная ассоциация с HLA-A3, -В 18 и негативная - с HLA-A11. Аллели HLA-A10, HLA-B35, HLA-B40 и HLA-Cw3 отмечают CVHC у русских. HLA-Cw4 специфичность действует как протекторная в развитии хронической инфекции HCV. ВЫСОКРШ риск хронической инфекции D у русских ассоциирован с HLA-B8 и -В35, у казахов - с HLA-B35 и -В40. Имеются достоверные ас социации между CVHB, CVHC, хронической инфекцией D и некоторыми гапло-типами HLA. Показана универсальная, роль HLA-B35 специфичности в развитии CVH независимо от гепатотропности вируса и национальности больных [56].
Исследовали гены восприимчивости, представленные в DR1- и DR7-позитивных гаплотипах, в противоположность ОЮ-расширенному гаплотипу восприимчивости (DR3/B8), препятствующему исчерпывающему исследованию. Этиологаческая мутация, представленная в DRBl OlOl PI DRB1 0102 в Северной Европе (Швеция, Великобритания) отсутствует в гаплотипах DRB1 0101, но присутствует в DQB1/DRB1 регионе в DRB1 0102 гаплотипа в Испании. Результаты показывают, что наиболее вероятный ген восприимчивости в DR7 гаплотипах является ИЛРІ DQA1 ргли DRB1 [239].
Варианты класса II HLA DQBl 06 ( 0602 и 0603) ассоциированы с хламрі-дийной ршфекцией, как и гаплотип класса I HLA B 44-Cw 04. DQB1 06 был обнаружен у 75 % подростков женского пола с хламидийным тазовым воспалительным заболеванием. Напротргв, пол, этническая принадлежность, и HIV-1 инфекция не предсказывали хламидийную инфекцию. ЗТРІ результаты говорят, что антигенная презентация в адаптивных иммунных ответах может служить ведущим фактором в эффективном контроле инфекции С. trachomatis [217].
У больных ашшлозируюшим спондилитом (AS), тесно ассоциированным с антигеном класса I (МНС) HLA-B27, инфеїщия была независрімо ассоциргрована с женским полом, воспалением периферических суставов и продолжрггельностью боли. Высокая распространенность общих инфекций и аллергических признаков замечена у HLA-B27-позитивных больных AS [614]. Определяли распространенность, клинические и радиологическріе характеристики у больных спондилоартр о-патией (SpA) с воспалительным заболеванием кишки (IBD), чтобы оценить ассоциацию между HLA-B27 и В51 и экстра-интестинальными признаками и оценить, ассоциировано ли IBD с болезнью Бехчета (BD). Также были оценены взрослые больные с установленным диагнозом IBD или болезнью Крона (CD) или ргеспеци-фическим язвенным колитом (UC) HLA-B27, В51 PI анти-нейтрофильный цито-плазматргческий антріген (ANCA) у всех больных. HLA-B27, В51 и позитивность ANCA не различались между больными с UC и CD. HLA-B27 был достоверно бо лее частым у больных с сакроилеитом, спондилитом, энтеритом, периферическим артритом, узловой эритемой, увеитом и оральной язвой. Имеется высокая распространенность бессимптомного сакроилеита в IBD. Ранний диагноз воспалительного артрита у IBD больных может предотвращать SpA и AS [549].
Проведено сравнение пептид-зависимых динамических и структурных свойств ассоциированных с заболеванием субтипов HLA-B 2705 и HLA-B 2709. Эти молекулы отличаются только одной аминокислотой в дне пептид-связывающей канавки. Определялась термоустойчивость HLA-B27 молекул, ком-плексированных с нонамерными (т9) и декамерными (siOR) пептидами, показаны очевидные различия в зависимости от подтипа также как остатков в терминальных фрагментах пептидов. Данные показывают, что различия термодинамических свойств между комплексированными с пептидами HLA-B27 субтипами коррелировали с разнообразием структурных свойств [264]
Ассоциированность аллелей HLA с клиническим течением РА (медленно и быстро прогрессирующее течение, скорость эрозии суставов)
Распределение HLA-DR и FcgammaRIIa/IIIa полиморфизмы анализировали на ассоциации в восприимчивости SLE в корейской популяции больных. Результаты говорят, что FcgammaRIIa -R/R131 гомозиготность и HLA-DRB1 15 аллель - независимые факторы риска у корейских больных SLE без дополнительных или си-нергичных эффектов [334].
Определяли ассоциации HLA класса II антикардиолипиновых (aCL) и анти-beta2GPI (abeta2GPI) антител в больпшх выборках европейских больных SLE. Результаты подтверждают уже описанные ассоциации aCL с HLA-DR4 и DR7, но также демонстрируют, что среди аллелей в локусе DRB1 04, аллели 0402 были больше всего представлены и у aCL, и у аЬет.а2СР1-позитивных больных. Ассоциации HLA класса II abeta2GPI впервые экстенсивно исследованы в большой выборке больных SLE европейцев [211].
Расширенный гаплотип HLA-B8; SC01; DR3 использован у европейских больных, как подходящие аллели на гаплотипах с неравновесным сцеплением. Оценки примеси у мексиканцев показали соотношение 56% индийских генов, 40% кавказоидных генов и от 4 до 12% негроидных генов. Обнарркены повышенные частоты HLA-DR3 и DR7 у больных SLE по сравнению с контролями. С другой стороны, родственники первой степени имели повышенную частоту HLA-DR7. РІмелся 21 из 33 He-HLA-DR3 гаплотипов с другими, чем SC01, и 25 из 37 SC01 гап-лочипов с другими аллелями DR, чем DR3. После удаления гаплотипа HLA-B8;SC01;DR3, аллель DR3 остался достоверно повышенным. У мексиканских больных SLE были понижены частоты аллелей (АЗО, В39 и DR4) и никакого отклонения любого HLA-DQ аллеля. Эти данные подтверждают фундаментальную роль HLA-DR3 аллеля в предрасположенности к SLE у мексиканских больных, которая могла бы быть повышена генами, расположенными вокруг класса III региона МНС. Доказана уместность оценок этнических примесей в современной человеческой популяции [235].
Микроскопический поливаскулит (MPА) - редкая и тяжелая форма системного некротического васкулита, ассоциированная с миелопероксидаза и антинейтро фил-специфическими (МРО) цитоплазматическими антителами (ANCA). Сообщили об ассоциации HLA-DRB1 0901 и ВО131+0303 с МРА у японских больных. Эти аллели были в сильном неравновесном сцеплении. Также наблюдалась повышенная частота DPB1 0201, В 15111 и Cw 0303, что частично объяснялось неравновесным сцеплением с DRB1 0901 и DQB1 0303. Результаты показывают, что DRB1 0901-DQB1 0303 гаплотип представляет первичный генетический риск МРА внутри региона HLA у японцев и обеспечивает основание, что будущие исследования роли HLA в МРА должны использовать DR9, DQ9 и DR53 белки, кодируемые этим гаплотипом [548].
Антиген HLA-DR3 был повышен в общей группе и в нейропсихической группе бразильских больных с SLE. Частота HLA-DR4 была повышена у не-нейропсихических больных и уменьшена у больных с нейропсихической SLE. Сравнение частот HLA между подгруппами больных показало пониженный HLA-DR4 PI повышенный HLA-DR9 и HLA -DQ2 антигены в нейропсихической группе. Частота аутоантител была повышена у нейропсихических больных с SLE, имеющих HLA-DR9 специфичность. Заключили, что HLA-DR4 - протективпая специфичность для развития нейропсихических признаков SLE, и HLA-DR9, в дополнение к HLA-DR3, и присутствие аутоантител может предрасполагать к нейропсихической анормальности [501].
Изучали частоты TNFB и HLA-DRB1 аллелей у больных SLE в корейской популяции, включая больных с нефритом и без нефрита. При SLE с нефритом TNFB 2 гомозиготносте была достоверно повышена, была не достоверная разность между SLE без нефрита с контролем. Исследование HLA-DRB1 аллеля показывает повышенные частоты DRB1 02 и 03. Не было различия HLA-DRB1 аллеля между больными SLE с нефритом и без нефрита. Обнаружили позитивное неравновесное сцепление между TNFB 1 и HLA-DR1B1 13, и между TNFB 2 и частным аллелем DRB1 15, 04, и 07 в контроле и/или у больных SLE. После стратификации SLE с нефритом показана более высокая частота TNFB 2 гомозиготно ста по сравнению с контролем в DRB1 15, 08, и 09. Результаты говорят, что TNFB 2 гомозиготность может быть сильным геном восприимчивости SLE с нефритом в корейской популяции [307].
Достоверно высокая частота DR2 и DR3 представляют кандидатов в полезные маркеры SLE в национальности хан северного Китая. DR5 аллель может быть антагонистическая или протективная аллель. Частота TNFB 2 аллеля была достоверно выше в группе больных. Оказалось, что имелась позитивная ассоциация между HLA-DR2 аллелем и нефритом SLE [608].
Частоты TNF2 и HLA-DR2 были достоверно повышены у больных этнической группы хан северного Китая в сравнении с контролем. И TNF2 и HLA-DR2 был ассоциирован с SLE независимо, но не было ассоциации между этими двумя генами. У TNF2-no3HTHBHbrx больных апти-ssa антитела были выше, встречаемость волчаночного нефрита тоже была достоверно повышена [575].
Противосудорожное средство карбамазеш-ш (CBZ) часто вызывает кожные лекарственные реакции (cADRs), включая макулопапиллярную сыпь (МРЕ), синдром гиперчувствительности (HSS), синдром Джонсона Стивена (SJS) и токсический эпидермальный некроз (TEN). Сообщали, что SJS/TEN, вызванный CBZ, тесно ассоциирован с Н1А-В 1502 в китайской популяции хан. По контрасту, МРЕ был ассоциирован с HLA-A 3101, a HSS с SNPs в motilin-гене, терминально к генам класса II МНС. Данные говорят, что HLA-B 1502 мог вовлекаться в патогенез CBZ -SJS/TEN и что генетическая восприимчивость CBZ-индуцированных cADRs является фенотип-специфической [275].
SLE-ассоциаггии HLA у ямайцев отличаются от другой черной популяции. Гаплотип HLA-DRB3 01/03 был достоверно ассоциирован с восприимчивостью SLE, а гаплотип DRB1 15/16 был ассоциирован с оральными язвами при SLE. Гаплотип DRB1 13/14, DRB3 01/03 был также более част у больных SLE [508].
Обнаружена ассоциация гаплотипа DRB1 1502-DQB1 0501 на Тайване, - это главный гаплотип восприимчивости SLE в юго-восточной азиатской популяцрш [506]. Частота HLA-DRB1 1602 была достоверно выше у больных тайской популяции с ювенильным началом SLE, чем в здоровом контроле [273].
Половые и возрастные различия в распределении аллелей HLA при РЖ, РМЖ
В общей группе обследованных нами больных РА реже относительно контроля встречались антигены HLA-DR5 и -DR7, причем сочетания с -DR5 достоверно реже встречались у женщин относительно женского контроля, а сочетания с -DR7 — у мужчин относительно мужского контроля. Таким образом, выявленные различия показывают, что предрасположенность к РА у мужчин и женщин может существенно отличаться.
Наиболее распространенный при СКВ антиген HLA-DR3 (табл. 8, стр. 494) встречается у женщин в 2,4 раза чаще, а у мужчин в 3 раза реже, чем у здоровых обладателей этого антигена женщин или мужчин. Фенотип HLA-A9/B7 ассоциирован с наиболее высоким риском СКВ для мужчин (RR=10,6) и минимальным риском для женщин (RR=1,35), хотя в мужском и женском контроле этот фенотип встречается с одинаковой частотой.
Среди больных СКВ антиген HLA-A9 достоверно ассоциирован с заболеванием только у мужчин, а антиген HLA-B27 - только у женщин при сравнениях с мужским и женским контролем, соответственно. В общей группе больных СКВ эти ассоциации были недостоверны. Таким образом, половые различия могут оказывать существенное влияние на предрасположенность к СКВ.
Почти все сочетания антигена HLA-DR5 негативно ассоциированы с СКВ независимо от пола, однако в сочетании -DR2/DR5 этот антиген был позитивно ассоциирован с СКВ как у мужчин, так и у женщин, а в сочетании -B12/DR5 позитивно ассоциирован у мужчин и негативно - у женщин.
В отличие от РА и СКВ, хроническим гломерулонефритом чаще страдают мужчины (табл. 9, стр. 495). Антигены HLA-B12, -В21 и, особенно, фенотипы HLA 158
A1/B21, -A19/B7, -B12/DR5 достоверно повышены среди больных ХГН мужчин относительно мужского контроля. Те же самые антигены HLA встречаются среди больных ХГН женщин даже реже, чем в женском контроле (хотя и недостоверно). Одновременно с этим, антигены HLA-A1, А10, -В16, -В17, -DR4, -DR5 у женщин ассоциированы с ХГН негативно, что определяет резистентность обладательниц указанных антигенов к этому заболеванию.
Сочетания антигенов HLA-A3/B7, -А11/В7, -B13/DR7, -DR1/DR7 ассоциированы с ХГН в общей группе больных из-за достоверно повышенной встречаемости этих антигенов среди больных ХГН женщин, тогда как у мужчин эти сочетания не ассоциируются с заболеванием. Таким образом, большее количество негативно ассоциированных с ХГН антигенов HLA среди женщин в целом определяет более низкую их заболеваемость, чем мужчин.
Исследование распределения HLA-антигенов в разных возрастных группах здорового населения и при заболеваниях РА, СКВ и ХГН показали взаимосвязь этих процессов (табл. 10,11,12, стр. 496,497,498). Возрастной порог в 45 лет определялся исходя из среднего возраста по группе исследования (см. табл. 1, стр. 451).
Следует заметить, что это исследование не связывается с возрастом начала заболеваний. Изучение возрастного распределения аллелей HLA среди здоровых и больных лиц в популяции Западной Сибири, возможно, позволит выявить возрастное распределение не только заболеваний, но и их клинических форм, тяжесть течения.
Среди больных РА (табл. 10, стр. 496) моложе 44 лет достоверно преобладали относительно здоровых лиц этого же возраста антигены HLA-DR1 и -DR4, которые ассоциируются с риском развития РА. Среди больных РА старше 45 лет, частоты встречаемости этих антигенов остаются прежними, а среди здоровых лиц в старшей возрастной группе антигены HLA-DR1 и -DR4 встречаются уже в два раза реже, чем у молодых. Вследствие этого риск развития РА в старшем возрасте возрастает от 1,6 до 3,3 для обладателей антигена HLA-DR1 и от 3,4 до 6,1 для носителей антигена HLA-DR4.
С другой стороны, антиген HLA-DR7 в сочетаниях с -А2, -В35 и DR5 и фенотип HLA-A2/B15 достоверно накапливаются среди здоровых лиц старшего возраста. Однако среди больных РА старше 45 лет частоты встречаемости этих же антигенов не изменяются или становятся даже ниже, чем среди больных РА молодого возраста. В результате этого риск развития РА в возрасте старіле 45 лет у обладателей указанных сочетаний оказывается отрицательным, а сочетания антигена HLA-DR7 с -А2, -В35, -DR5 могут ассоциироваться с развитием РА скорее в старшем, чем в молодом возрасте.
Фенотипы HLA-A2,Ai9, -A19/DR4, -B18/DR1, -B18/DR4 ассоциированы с наиболее высоким риском развития РА преимуществегню в молодом возрасте. Об этом свидетельствует некоторое понижение (достоверное только для -B18/DR1) частот встречаемости этих фенотршов в старшей возрастной группе больных РА. Между тем, распространенность указанных фенотипов среди здоровых лиц старшего и молодого возраста одинакова. Вероятно, перечисленные фенотипы могут быть ассоциированы с менее благоприятным прогнозом РА.
Среди больных СКВ (табл. 11, стр. 497) моложе 44 лет достоверно преобладали относительно возрастного контроля антигены HLA-A2 и -DR3 в сочетаниях с А1, -А9, -В7, -В15, ассоциированные с риском развития СКВ и в общей группе больных. Большинство этих же антигенов встречались достоверно реже среди здоровых ЛРЩ молодого возраста, по сравнению со старшей возрастной группой. Среди больных СКВ старше 45 лет достоверно преобладали относительно их возрастного контроля уже другие сочетания антигенов: HLA-B7/B22, -DR1/DR6, -A19/DR1, -А9/В8, -B27/DR2, которые не ассоциировались с риском развития СКВ в общей группе больных. В возрастном контроле с этими фенотипами также достоверных различий не наблюдалось.
Между больными СКВ молодого и старшего возраста выявлялись достоверные различия. Антигены HLA-A2, -В12, -DR2 преобладали среди больных СКВ молодого возраста, тогда как сочетания HLA-A2/B13, -A2/DR6, АЗ/В16, A3/DR5, -А9/В17 чаще встречались в старшей возрастной группе. Таким образом, заболеваемость СКВ в молодом возрасте чаще ассоциирована с антигенами HLA-A2 и —A3 в сочетаниях с -DR2, -DR3, -В7, -А9, -В12, -В17, а в старшей возрастной группе забо леваемость СКВ чаще связана с антигенами HLA-A2, -А19, -В8, -В22, -В27, -DR1, -DR6, -DR7.
Среди больных ХГН (табл. 12, стр. 498) моложе 44 лет достоверно преобладали относительно здоровых лиц этого же возраста антигены HLA-A2, -А9, -DR2 в сочетаниях между собой, и антиген HLA-DR7 в сочетаниях с -А1, -А2, -А9, -DR1, -DR3. Перечисленные сочетания, как правило, не ассоциировались с риском развития заболевания в общей группе больных ХГН, но связаны с риском развития ХГН в молодом возрасте. Распространенность этих сочетаний антигенов HLA среди здоровых лиц молодого возраста в контроле была достоверно ниже, чем среди здоровых лиц старшего возраста.
Среди больных ХГН старше 45 лет достоверно преобладали относительно их возрастного контроля антигены HLA-A2, -В12, -DR2 и -DR5. Достоверно негативные ассоциации с ХГН в молодом возрасте были связаны с антигеном HLA-B40, а в старшем возрасте - с фенотипами HLA-A1/DR5 -A2/DR7.
Таким образом, возрастные различия в распределении антигенов HLA в группах здоровых и больных лиц оказывают влияние как на величину относительного риска развития заболевания, так и на характер этих ассоциаций.
Антигены HLA, реже встречающиеся среди молодого здорового населения, соответственно, чаще присутствуют в группах больных людей молодого возраста. Эти же антигены часто ассоциироваїгьі с более тяжелым течением заболевания. Выявляется тенденция роста числа заболеваний аутоиммунной природы преимущественно в старшем возрасте с доброкачественным течением заболевания и большей продолжительности жизни. Этот процесс «старения» населения отмечается в большинстве развитых стран.
