Содержание к диссертации
Оглавление 2
Список сокращений 4
Введение 6
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1 Современные представления о патогенезе ХМЛ. 11
Строение Филадельфийской хромосомы. 12
Функциональные домены BCR-ABL 13
Ген BCR-ABL 15
Ген ABL-BCR 16
Влияние BCR-ABL на внутриклеточные 17 сигнальные пути.
Аберрантная адгезия при ХМЛ. 19
Лечение хронической фазы ХМЛ. 20
Прогностические факторы, влияющие на выживаемость и 24 ответ на терапию в хронической стадии ХМЛ.
Клиническая гетерогенность заболевания. 24
Молекулярная гетерогенность заболевания. 2 5
1.4 Иматиниб мезилат в лечении больных в хронической 27
фазе ХМЛ.
1.4.1 Механизм действия. 27
Клинические испытания 29
Результаты международного рандомизированного 31 исследования «интерферон против STI571».
Резистентность к иматиниб мезилату. 32
Пути преодоления резистентности к иматиниб 34 мезилату.
1.5 Нейтропения и инфекции у больных в хронической фазе 38
ХМЛ при терапии иматиниб мезилатом.
ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 41
Характеристика больных. 41
Назначение исследуемого препарата 48
Изменение дозы иматиниб мезилата. 48
Оценка эффективности терапии иматиниб мезилата. 49
Статистическая обработка данных. 50
ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 51
3.1 Гематологический ответ. 51
3.1.1. Гематологическая прогрессия. 52
3.2. Цитогенетический ответ. 56
Стабильность полного цитогенетического ответа 61
Прогностические факторы, влияющие на 62 достижение БЦО.
Цитогенетический ответ у больных после 71 аутотрансплантации стволовых клеток крови.
Цитогенетическая прогрессия на фоне терапии 72 иматиниб мезилатом.
3.2.5 Дополнительные хромосомные аберрации, 74
возникшие на фоне терапии иматиниб мезилатом.
3.3. Выживаемость. 78
Прогностические факторы и выживаемость. 79
Цитогенетический ответ и выживаемость 86
3.4 Переносимость иматиниб мезилата и побочные эффекты. 87
Гематологическая токсичность. 90
Негематологическая токсичность. 95
Анализ результатов изменения дозы иматиниб мезилата. 101
Медико-социальные аспекты терапии иматиниб 105 мезилатом.
3.7 Анализ инфекционных осложнений у больных в ХФ ХМЛ. 112
ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 117
ВЫВОДЫ. 126
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 128
Список литературы. 130
Приложение. 149
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
АТФ - аденозинтрифосфат
АутоТСКК - аутотрансплантация стволовых клеток периферической
крови АЧН - абсолютное число нейтрофилов БК - бластный криз
БЦО — большой цитогенетический ответ ИМ - иматиниб мезилат ИФ-а - альфа-интерферон ЛДГ - лактатдегидрогеназа МДЦ - малые дозы цитозин-арабанозида мРНК - матричная РНК МЦО - малый цитогенетический ответ КМ - костный мозг ПК - периферическая кровь
ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия ПХТ - полихимиотерапия ПЦО - полный цитогенетический ответ СКК - стволовые клетки крови ТКМ - трансплантация костного мозга ФА - фаза акселерации ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз XT - химиотерапия ХФ - хроническая фаза ЦГО - цитогенетический ответ ЧЦО - частичный цитогенетический ответ ЩФ - щелочная фосфатаза
5 Bap-1- BCR-ассоциированный протеин 1
BCL-2 - семейство генов, регулирующих апоптоз
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная коопереативная
онкологическая группа
ERK (extracellular signal regulated kinase) - система киназ, входящая в
сигнальный
nyrbRAS
Fac (focal adhesion kinase) - центральная киназа адгезии
FISH - флуоресцентная гибридизация in situ
GIST - (gastrointestinal stromal tumors), гастроинтестинальные
стромальные опухоли
GM-CSF-і^анулоцитарно-макрофагальньійколониестимулирующий
фактор
Grb-2 (growth receptor-bound protein 2) - ключевой протеин сигнального
пути RAS
IL-3 - интерлейкин З
JAK-STAT (Janus kinase - signal transducers and activators of transcription) -
семейство тирозинкиназ, регулирующих процессы транскрипции ДНК
JNK (JUN4erminal kinase) - система киназ, входящая в сигнальный путь
МАРК (mitogen-activated protein kinases) - система киназ, входящая в
сигнальный путь RAS - сигнальный путь, осуществляющий контроль за
клеточной пролиферацией и дифференцировкой
MYC-онкоген, контролирующий процессы клеточной пролиферации и
дифференцировки
STAT (signal transducers and activators of transcriptions) -семейство
ядерных транскрипционных факторов
Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, в основе которого лежит неопластическая трансформация плюрипотентной стволовой клетки. Для ХМЛ характерна специфическая генетическая аномалия - «Филадельфийская хромосома» (Ph'-хромосома), образующаяся в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами. Следствием этой транслокации является образование химерного гена BCR/ABL, кодирующего цитоплазматический белок р210, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью и запускающий каскад патологических реакций, лежащих в основе патогенеза ХМЛ [157]. До настоящего времени единственным методом терапии, позволяющим надеяться на выздоровление, является аллогенная трансплантация костного мозга, однако, она может быть выполнена не более чем 22% всех больных ХМЛ, и не более чем 18% больных могут быть излечены с ее помощью [76].
Терапия химиопрепаратами (гидроксимочевина, бусульфан) позволяет некоторое время обеспечивать клинический и гематологический контроль, но случаи достижения цитогенетического ответа являются казуистическими, больные погибают от прогрессирования заболевания через 36-60 мес.
До настоящего времени интерферонсодержащие режимы терапии ХМЛ являлись стандартным методом лечения больных с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ, не имеющих совместимого донора костного мозга [162]. ИФ-а до настоящего времени являлся единственным препаратом, позволяющим получать большой цитогенетический ответ у 10-38% пациентов и обеспечивающим увеличение сроков выживаемости по сравнению с химиотерапией [38, 172]. Однако у подавляющего большинства больных со временем
7 развивается резистентность к ИФ-сс и прогрессирование заболевания
в терминальную фазу.
В 1998г. впервые применен в клинической практике препарат иматиниб
мезилат (STI571, гливек), который является селективным ингибитором
Ьсг-аЫ-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в развитии ХМЛ. В
исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показано, что
препарат селективно ингибирует пролиферацию bcr-abl-позитивных
клеток и обладает мощным противоопухолевым эффектом. В зарубежных
клинических исследованиях I и П фазы показана высокая эффективность
ИМ у рефрактерных к ИФ-а больных в хронической фазе ХМЛ. Терапия
ИМ в качестве второй линии позволила получить не только
гематологическую ремиссию, но и цитогенетический ответ (в 55%
случаев большой и 36%-полный) [102, 103]. Однако, стабильность
полученных результатов, возможность длительного подавления Ph'-
позитивного клона и взаимосвязь цитогенетического ответа с
выживаемостью остаются неизученными. Для выбора тактики лечения
целесообразно выделить клинико-гематологические параметры,
позволяющие прогнозировать результаты терапии ИМ. Кроме того, в
связи с развивающейся в ряде случаев миелосупрессией на фоне приема
ИМ, нельзя исключить возможность увеличения при этом частоты
инфекционных осложнений. В настоящее время в литературе практически
нет сведений о частоте инфекционных осложнений и тактике ведения
больных с частыми эпизодами нейтропении при терапии ИМ.
Цель исследования.
Оценить эффективность молекулярно-направленной терапии иматиниб мезилатом больных в хронической стадии хронического миелолейкоза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии препаратами интерфероном-а.
8 Задачи исследования:
Оценить частоту и длительность клинико-гематологической ремиссии у больных, получавших лечение иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии.
Рассчитать основные показатели выживаемости (общую, выживаемость без прогрессии), оценить ежегодную летальность и темпы прогрессирования на фоне монотерапии иматинибом.
Проанализировать возможность частичного и полного восстановления Ph'-негативного гемопоэза у больных в хронической стадии хронического миелолеикоза в процессе терапии иматиниб мезилатом, оценить стабильность цитогенетического ответа.
Оценить взаимосвязь большого и полного цитогенетического ответа, полученного при терапии иматинибом, с выживаемостью.
Выявить факторы, влияющие на частоту достижения большого цитогенетического ответа при терапии иматинибом.
Проанализировать побочные эффекты лечения иматиниб мезилатом, их частоту и выраженность.
Сопоставить частоту развития инфекционных заболеваний у пациентов в хронической фазе хронического миелолеикоза на фоне терапии иматиниб мезилатом и интерфероном-а и в контрольной группе здоровых людей.
Научная новизна.
Выявлено длительное сохранение остаточного пула Ph'-негативных клеток у больных в поздней хронической фазе хронического миелолеикоза и возмолшость его полного восстановления при терапии ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы.
Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение трехлетней выживаемости при восстановлении Ph'-негативного кроветворения на фоне терапии иматиниб мезилатом.
9 Установлено, что в поздней хронической фазе при монотерапии
иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии полной
элиминации Ph'-позитивного клона не происходит, и для поддержания
цитогенетического ответа необходим постоянный прием препарата.
Выявлено, что увеличение дозы иматиниб мезилата позволяет
преодолеть первичную цитогенетическую резистентность у 25% больных.
Практическая значимость.
Показана высокая эффективность и безопасность препарата с направленным патогенетическим механизмом действия у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза после неэффективной терапии препаратами интерферона-а. Доказано, что у данной группы больных с неблагоприятным прогнозом в подавляющем большинстве случаев удается получить стойкую полную клинико-гематологическую ремиссию, а также стабильное уменьшение Ph'-положительных клеток в костном мозге.
В ходе исследования разработана тактика ведения больных в хронической фазе ХМЛ при терапии специфическим ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы - иматиниб мезилатом.
Проанализирована сопоставимость различных клинико-лабораторных параметров, отражающих состояние кроветворения на момент начала терапии иматиниб мезилатом, с частотой достижения большого цитогенетического ответа. На основе этого анализа выделена группа больных с высокой степенью вероятности резистентности к иматиниб мезилату, у которых требуется изначальная интенсификация терапии.
Показано, что у больных, получающих лечение иматиниб мезилатом, в периоды нейтропении не происходит увеличения частоты развития инфекционных эпизодов, в связи с чем медикаментозной профилактики инфекций и госпитализации не требуется.
Разработан и использован опросник для больных, получающих иматиниб мезилат или препараты интерферона-а для сбора информации о
10 всех видах медицинской помощи, оказываемой пациентам по
основному заболеванию, сопутствующей патологии, в том числе, острым
инфекционным процессам, а также о всех видах потери
трудоспособности. Данные опросника планируется использовать для
расчета прямых медицинских затрат при фармакоэкономическом анализе
эффективности иматиниб мезилата в сравнении с интерфероном-а.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты исследований явились основанием для регистрации иматиниб мезилата в России, внедрения его в клиническую практику гематологической службы страны. На основе полученных в ходе исследования данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов, планирующих использование иматиниб мезилата у больных с непереносимостью препаратов интерферона-а или с развившейся к ним резистентностью.
