Введение к работе
' I
,'„._ Актуальность проблемы. Рассеяшшй склероз (PC) занимает одно из первых мест в ряду демиелинизирующих заболеваний центральной "йервАой системы человека по частоте заболеваемости (Hallpike J. et al.,I983). Согласно аутоиммунной концепции патогенеза PC, основой процесса демиелинизации являются иммунологически обусловленные деструктивные изменения миелиновой оболочки нервішх волокон (Raine С, Traugott U.,1984; НоГтап P. et al.,I986), которые связаны с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (Спои с', et al., 1983; Forsberg P. et al.,IS84) и выходом в циркуляцию энцефалито-генннх субстанций, в частности, основного белка миелина (ОБМ) и продуктов его деградации (Hashim 0.,1985). Сенсибилизация организма этими субстанциями характеризуется появлением клонов аутореак-тивных лимфоцитов и специфических аутоантител (Groome м.,1980; Paterson P. et al.,I98I; Ryberg В.,1982; Bellamy A. et al.,1986; Garclamerlno A. et al.,1986).
Известно, что аналогичные аутоиммунные изменения, а именно, появление в сыворотке крови антител к ОБМ, сопровождают развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), который является лабораторной моделью PC (Akiyama К. et al.,I98I; Irie H. et al.,I98I; Cambl F.,LeeB M.,1984). На этой модели показана возможность достижения положительного терапевтического эффекта при введении высоких доз ОБМ или энцефалитогенного пептида животным с индуцированным ЭАЭ (Терлецкая Я.Т. и др.,1976; Житнухин Ю.Л. и др.,1978; Drisooll В. et al.,1974,1975; Bttar D.,Whitaare С.,1988; Kennedy M. et al.,1988; Clayton J. et al.,1989). Полагают, что этот эффект реализуется за счет специфического связывания антител к ОБМ (Swanborg R., 1973) или же за счет элиминации антигенспецифических клонов Т-лимфо-ідитов (Drisooll в. et al.,1975). Важно отметить, что есть отдельные сообщения об аналогичном использовании гетерологичного ОБМ для лечения PC у человека (Waksman В.,1983; Weiss W.,Dambroeia Y.,1983).
До недавнего времени основным методом лечения PC было использование препаратов, обладающих неспецифическим супрессорннм воздействием на иммунную систему организма. Однако длительное применение им-лунодепрессантов может приводить к необратимым нарушениям клеточного иммунитета у больных, способствовать дальнейшему прогрессированию PC і проявлению многочисленных осложнений, прежде всего, стероидной за-
висшости (Хондаариан О.А. и др.,1987; Ярош А.А. и др.,1990). Изї но также, что характеріше для демиелинизирущей патологии иммунол ческие и оиохимические изменения, как правило, сопровождаются изс точным накоплешем в крови продуктов метаболизма, в частности, Ое ков, которые могут угнетающе действовать на некоторые функции кле ного иммунитета, спосооствуя развитию аутоиммунного поражения hbj ной ткани на фоне эндогенной интоксикации организма (Галактионов и др.,1983; Nlese о. et al.,1986). Очевидно, что рациональная Tej пия подобных патологических состояний должна решать две основные дачи: достижение направленного иммунокорригирующего эффекта с nej элиминации или существенного торможения аутоиммунных реакций как основного патогенетического звена, а также детоксицирующего возде ствия.
Рядом авторов отмечен иммунокорригирующий эффект эфферентнш тодов терапии наряду с их выраженным детоксицируищм воздействие! организм, что обусловило успех применения для лечения демиелинизі щих заболеваний человека, в частности PC, плазмафереза (Неретин I И др.,1988; Dau P. et al-,1980; Hauser S.et al.,1983; Weiner H., Hosokawa S.,Oyamaguchl A.,1989), лимфоцитафереза (Medaer R. et a. 1984), а также сорбции на аффинных иммуносорбентах типа ім-P с и мобилизованным фенилаланином (Nagaeato К. et al.,1988; Palm М. є al.,1988; Sohraitt E. et al.,1989).
Среди эфферентных методов терапии необходимыми свойствами д осуществления данной задачи может обладать и гемоперфузия через тивировашше углеродные гемосорбенты. В пользу этого свидетельст ет то, что неселективная гемоперфузия нашла широкое применение в ралии ряда иммунозависимых заболеваний (Молоденков М.Н. и др.,19 Дмитриев А.А. и др.,1982; Лопухин Ю.М. и др.,1982; Чучалин А.Г. др.,1982^ Грандо С.А.,Дранник Г.Н.,1990; Nykolaev N. et al.,1985 Синтетические активированные угли медицинского назначения явилис также перспективными матрицами и для создания специфических адсс бентов. На их основе разработаны сорбционные материалы с иммобш зованным комплексом протеолитических ферментов (Eretskaya Е.,196 иммуносорбент для лечения бронхиальной астмы (Чучалин А.Г.,1984) ДНК-содержащие гемоиммуносорбенты для лечения лучевых поражений ряда иммунозависимых патологий (Снеккова Е.А.,1988).
Очевидно, что попытки сочетания специфического удаления ані к ОВМ с неспецифической элиминацией из организма токсичных продц
;ета0олизма, избыточное паїсоплеіше которых ведет к эндогенной инток-икоции, актуальші в плане разраоотки hoeux. подходов и средств лече-ия PC.
Целью настоящего исследования явилось изучение возможностей при-енения сорбциошшх методов, основанзшх на использовании активирован-ііх углей, в терапии демиелшшзирующих заболеваний.
В соответствии с целью исследования были поставлены следую-ие задачи :
. Изучить иммунологические и биохимические изменения, происходящие в организме экспериментальных животішх в динамике развития ЭАЭ. . Оценить эффективность гемосорбционной терапии с использованием
неспецифических углеродных адсорбентов при ЭАЭ у морских свинок. . Получить специфические иммуносорбенты на основе углеродных матриц, предназначенные для удаления антител к ОБМ из крови экспериментальных животных. . Проанализировать специфические и неспецифические поглотительные свойства полученных иммуносорбентов и оценить их терапевтическую эффективность при ЭАЭ у морских свинок. . Оценить эффективность применения гемо- и энтеросорбции при лечении больных PC по иммунологическим и биохимическим критериям. Научная новизна исследования. Впервые показана возможность до-гижения положительного терапевтического эффекта у морских свинок с здуцировашшм ЭАЭ посродством сорбционных методов. Наиболее перс-жтивннм является метод гемоиммуносорбции с использованием специфи-зских адсорбентов на основе различных углеродных матриц с иммобили-эвашшм ОБМ. С помощью комплекса иммунологических и биохимических мтериев показано, что реализация положительного эффекта гемосорб-ш при ЭАЭ достигается благодаря сочетанию специфических и неспеци-іческих поглотительных свойств использованных иммуносорбентов. Тем 1мым показана принципиальная возможность разработки специфического кзорбента для лечения больных PC. Эффективность неспецифических фбционных методов положительно верифицирована в клинике при лече-іи больных PC: показано, что применение гемо- и энтеросорбции при-)дит к нормализации хелпер-супрессорного соотношения Т-лимфоцитов содержания В-лимфоцитов крови, липидного обмена, содержания ком-ментов средней молекулярной массы плазмы крови и связывающей спорности альбумина.
Научно-практическая значимость работы. Предложенные на основании экспериментальных данных схемы гемо-, энтеросорбции и их сочетанного применения используются в неврологических отделениях І JUM им.акад. И.П.Павлова и ЦКБ АН СССР (г.Москва) для лечения больных PC в стадии обострения заболевания. СорОциошше средства терапии способствуют иммунокоррекции и восстановлению детоксикаци-ошюго потенциала организма, вследствие чего достигается устойчивая ремиссия длительностью год и более у 85 больных.
Апробация работы. Основные результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на отчетных научных конференциях Института проблем онкологии им. Р.Е.Кавецкого АН УССР (Киев,1987, 1988); на 7-м Международном симпозиуме по гемоперфузии (Киев,1986); на Международном симпозиуме по гемоперфузии, адсорбентам и иммобилизованным реактантам (Росток,1988); на Международной конференции "Carbone-90" (Париж,!У90); на заседании экспертного совета по апробациям докторских и кандидатских дассертаций при Киевском медицинском институте им.акад. А.А.Богомольца МЗ УССР (Киев,1990).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научнш работ и получено положительное решение Госкомитета СССР по делам иг бретений и открытий от 22 февраля 1990 г. по заявке И 4627108/30-1< от 23 ноября 1988 г.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Иммунологические нарушения, наблюдаемые при развитии аутоиммунных демиелшизирующих заболеваний у экспериментальных животных и человека (ЭАЭ и PC), реализуются на фоне ряда метаболических изменений в организме, свидетельствующих о прогрессирующей эндогенной интоксикации.
-
Иммуьосорбенты на основе синтетических углеродных матриц с иммобилизованным ОБМ проявляют как специфические, так и неспецифичеі кие поглотительные свойства, то есть являются комбинированными адсорбентами.
-
Предложенные сорбциотше методы детоксикации (гемо-, энтеросорб ция и их сочетание) с использованием отечественных активированных углей расширяют возможности эфферентной терапии демиелинизи руюцих заболеваний человека.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав обзора литературы, пяти глав собственных результатов и их. обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, вклю-
