Введение к работе
Актуальность работы. Успехи в лечении лимфогранулематоза (ЛГ), достигнутые за последние 25 лет, связаны с новой концепцией терапии этого заболевания. Основными принципами ее явились использование альтернирующих режимов полихимиотерапии (ПХТ), не имеющих перекрестной резистентности, а также приоритет химиотерапии перед облучением, которое используется, в основном, для консолидации ремиссии, полученной на предшествующих курсах ПХТ. С начала 1980-х годов стандартном ПХТ ЛГ стала альтернирующая программа MOPP-ABVD, предложенная в 1975 г. Джанни Бонадонной. Большинство авторов сообщает о выздоровлении более 70% больных ЛГ, леченных по этой программе. При обилии схем ПХТ, MOPP-ABVD остается мировым стандартом лечения ЛГ.
Доказано, что при снижении общей дозы химиопрепаратов количество полных ремиссий и показатели выживаемости достоверно уменьшаются. Лечение лейкемиче-ских гемобластозов сегодня проводится в полных расчетных дозах вне зависимости от данных гемограммы. Несмотря на это, при терапии ЛГ принцип редукции доз цито-статиков в зависимости от показателей периферической крови, внедренный в практику в 70-е годы, продолжает использоваться до настоящего времени.
В большинстве клиник России и других стран СНГ до сих пор в качестве основного метода лечения всех стадий ЛГ остается облучение. Полихимиотерапия применяется лишь с целью редукции симптомов интоксикации и уменьшения (но не эради-кации) объема опухолевой массы перед началом основного этапа лечения — лучевой терапии. Почти нигде не применяются альтернирующие режимы ПХТ, содержащие антрациклины. Несмотря на то, что эффективность режима СОРР в два раза ниже, чем альтернирующей программы M(C)OPP-ABVD, отечественным стандартом лечения ЛГ остается программа СОРР и ее дериват CVPP. В стране нет адекватной статистики смертности от ЛГ (шифр 201 по международной классификации болезней), поскольку отечественная медицинская статистика не делает разницы между нозологическими единицами в группе лимфопролиферативных болезней (шифры 200-204). Анализ смертности больных ЛГ, леченных по альтернирующим программам., в отечественной литературе не проводился.
Цель исследования. Разработка эффективного протокола лечения лимфогранулематоза на основе программы MOPP-ABVD.
Задачи исследования:
1. Модернизировать программу MOPP-ABVD, отказавшись от модификации доз
химиопрепаратов в зависимости от показателей периферической крови.
2. Оценить противоопухолевую активность модернизированной программы
MOPP-ABVD.
-
Исследовать показатели периферической крови больных лимфогранулематозом до начала терапии и во время лечения.
-
Изучить осложнения при использовании альтернирующей программы MOPP-ABVD, а также сопутствующие лимфогранулематозу заболевания.
-
Провести анализ применения химиопрепаратов программы MOPP-ABVD в полных дозах вне зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.
-
Определить степень влияния на вероятность достижения полной ремиссии и показатели выживаемости больных лимфогранулематозом при лечении по модернизированной программе MOPP-ABVD исходной предлечешюсти пациентов, нарушения протокола лечения, объема опухолевого поражения, гистологического варианта лимфогранулематоза и пола больных.
-
Исследовать причины рецидивов и рефрактерного течения ЛГ, а также результаты применения программ химиотерапии II и III линии.
-
Проанализировать причины смерти пациентов, получавших лечение по программе MOPP-ABVD.
Научно-практическая ценность.
В ходе работы апробирован и усовершенствован альтернирующий режим полихимиотерапии MOPP-ABVD. На его основе разработан протокол лечения ЛГ, предусматривающий проведение лечения дозами химиопрепаратов, полностью соответствующими расчетным. Предложенный протокол показал умеренную токсичность, сходную со стандартной программой MOPP-ABVD. Это позволяет использовать его амбулаторно в условиях любого специализированного лечебного учреждения. Дос-тигнуто значительное повышение противоопухолеви эффективности исследуемого протокола по сравнению со стандартной программой MOPP-ABVD.
Доказано, что при данном виде лечения прогностическими факторами являются исходная предлеченность больных, любое нарушение протокола лечения и наличие внелимфатического лимфогранулематозного поражения. Не влияют на прогноз лимфогранулематоза локализация органного поражения и количество вовлеченных органов при IV стадии, вовлечение селезенки при III стадии лимфогранулематоза. Не отличаются друг от друга результаты лечения мужчин и женщин, а также больных ее смешанноклегочным вариантом лимфогранулематоза и нодулярным склерозом. Показано, что при первичном вовлечении костного мозга у большинства пациентов наблюдается лейкоцитоз и тромбоцитоз. Обнаружена высокая вероятность заболевания туберкулезом после завершения программного лечения лимфогранулематоза. Даш характеристика осложнений и причин смерти пациентов, включенных в протокол.
Внедрение в практику. Предложенный протокол лечения больных ЛГ внедрен в качестве базового в отделение гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН. Материалы работы включены в цикл лекций по усовершенствованию врачей в Российской медицинской академии последипломного образования. Основные положения диссертации доложены на международных гематологических школах (январь 1998, июнь 1998), гематологических декадниках, Московском городском гематологическом обществе, 4-ом международном симпозиуме по лимфограігулематозу в г. Кельн, ФРГ(март-апрель 1998). Результаты исследования опубликованы в отечественной и международной научной печати.
Положения, выносимые на защиту.
-
Предложенный протокол комбинированного лечения больных лимфограігу-лематозом, основанный на модифицированной альтернирующей программе МОРР-ABVD, показал высокую эффективность и хорошую переносимость при малом числе осложнений. Он может применяться в любом специализированном лечебном учреждении страны и рекомендуется для внедрения в широкую клиническую практику.
-
Неблагоприятными прогностическими факторами при лечении по протоколу являются IV стадия лимфогранулематоза, исходная предлечешюсть больных и любое нарушение протокола.
-
При рефрактерности или рецидиве лимфогранулематоза после лечения по протоколу лучшие результаты достигнуты при терапии по программе dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин, мельфалан).
Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН "Гемобластозы и депрессии кроветворения" (ноябрь 1998 г.).
Публикации. По теме работы опубликовано 14 научных работ, из них 8 в отечественной и 6 в международной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 46 отечественных и 115 зарубежных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 20 таблицами и содержит 13 клинических наблюдений.
Диссертация подготовлена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОГиИТ) (руководитель — проф. д. м. н. А. В. Пивник, заведующая — засл. врач РФ А. М. Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор — академик РАМН А. И. Воробьев).
