Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы 12
1.2. Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы 15
1.3. Место аллергенспецифической иммунотерапии в лечении аллергических заболеваний 17
1.4. Сублингвальная АСИТ (слАСИТ) 20
1.4.1. История вопроса 20
1.4.2. Методы и схемы проведения слАСИТ 22
1.4.3 .Механизмы формирования иммунологической толерантности при сласит 25
1.4.4. Клиническая эффективность слАСИТ и параметры её оценки 29
1.4.5. Нежелательные побочные эффекты слАСИТ 33
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1. Методы исследования 37
2.1.1. Общеклиническое исследование 38
2.1.2. Аллергологический анамнез 38
2.1.3. Определение аллергенспецифической тканевой чувствительности 39
2.1.3.1. Кожное аллергологическое тестирование 39
2.1.3.2. Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном 39
2.1.3.3. Конъюнктивальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном 40
2.1.4. Ретроспективная оценка симптомов 41
2.1.5. Оценка дневников самоконтроля 2.1.6. Изучение комплаенса 44
2.1.7. Оценка качества жизни больных 45
2.1.7.1. Изучение качества жизни у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом 45
2.1.7.2. Изучение качества жизни у больных бронхиальной астмой
2.1.8. Исследование респираторной функции легких 46
2.1.9. Лабораторные методы исследования 47
2.1.9.1. Определение уровней общего и аллергенспецифического IgE в крови 47
2.1.9.2. Измерение содержания эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови и назальном секрете 47
2.1.9.3. Определение количества эозинофилов в эксфолиативном цитологическом анализе 48
2.1.9.4. Определение уровня секреторного иммуноглобулина А
(slgA) в назальном секрете 49
2.1.10. Методы статистической обработки результатов исследования 49
2.2. Дизайн исследования и характеристика групп пациентов 50
2.2.1. Общая характеристика пациентов и распределение по группам 50
2.2.2. Характеристика пациентов с аллергией к клещу домашней пыли 54
2.2.3. Характеристика пациентов с пыльцевой сенсибилизацией 55
2.3. Характеристика аллергенов для проведения слАСИТ 57
2.4. Методика проведения слАСИТ 58
2.5. Оценка эффективности слАСИТ 59
Глава 3. Эффективность и безопасность сласит аллергенами клещей домашней пыли 61
3.1. Особенности схемы проведения слАСИТ клещевыми аллергенами 61
3.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ 64
3.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами . 67
3.3.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности 67
3.2.2. Изменение порога назальной и конъюнктивальной
чувствительности к аллергену КДП 68
3.4. Оценка качества жизни больных с аллергией к КДП 71
3.5. Оценка респираторной функции лёгких 74
3.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к аллергену КДП на фоне проведённой терапии 74
3.7. Оценка безопасности слАСИТ клещевыми аллергенами 80
3.8. Оценка эффективности слАСИТ клещевыми аллергенами 81
Глава 4. Эффективность и безопасность сласит пыльцевыми аллергенами 85
4.1. Особенности схемы проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами 85
4.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ 87
4.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами 91
3.2.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности 91
3.2.2. Изменение порога специфической назальной и конъюнктивальной чувствительности к пыльцевым аллергенам 92
4.4. Оценка качества жизни больных с пыльцевой сенсибилизацией 95
4.5. Оценка респираторной функции лёгких 98
4.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам 99
4.7. Оценка безопасности слАСИТ пыльцевыми аллергенами 101
4.8. Оценка эффективности слАСИТ пыльцевыми аллергенами 106
Глава 5. Обсуждение полученных результатов
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Список литературы 126
- Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы
- Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном
- Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами
- Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности
Введение к работе
Актуальность темы
Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о ежегодном росте аллергических заболеваний, которые поражают от 10 до 35% населения в разных странах мира. Среди этих болезней наиболее значимыми являются аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и бронхиальная астма. Аллергический рино-конъюнктивит (АРК) и бронхиальная астма (БА) являются одной из основных причин заболеваемости, существенно снижая качество жизни больных. Предполагается, что в мире аллергическим ринитом страдают примерно 500 миллионов человек, а бронхиальной астмой -около 300 млн. больных (GINA, ARIA). АР и Б А являются взаимосвязанными заболеваниями, в основе которых лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей. Выявлено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития (Leynaert В,2000).
Современная терапия бронхиальной астмы и аллергического ринита предусматривает комплексный подход к ведению пациентов и включает в себя меры по элиминации аллергена, фармакологическое лечение, аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) и обучение больных {Alvarez-Cuesta Е. et al, 2006). Единственным возможным методом патогенетической терапии аллергических заболеваний является аллерген-специфическая иммунотерапия, целью которой является снижение клинической выраженности аллергического заболевания. Наиболее распространенным и хорошо изученным методом АСИТ является классический подкожный путь введения, который применяется с 1911 года. Эффективность и безопасность пкАСИТ доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями (уровень доказательности А). Однако данный метод имеет несколько ограничений: необходимость частых визитов к аллергологу, длительный период наблюдения после инъекции, болезненность в месте инъекции, а также риск возникновения местных и системных реакций, что существенно ограничивает приверженность пациента лечению. В связи с этим в 1993 году Всемирная Организация Здравоохраненения (ВОЗ) впервые рекомендовала проведение исследований для доказательства эффективности и безопасности ло-
кальных методов АСИТ, а в 1998 г официально одобрили назальный и сублингвальный методы АСИТ для широкого применения (WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy, 1993, 1998). В 2003 г. в России впервые появились сублингвальные формы лечебных аллергенов, в связи с чем, возникла необходимость изучения их эффективности и безопасности. В России на сегодняшний день имеются лишь отдельные исследования по эффективности и безопасности слАСИТ у взрослых пациентов.
Цель исследования
Оценить эффективность и безопасность аллергенспецифической иммунотерапии сублингвальными формами аллергенов у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с атопической бронхиальной астмой интермиттирующего течения.
Задачи исследования:
Оценить клиническую эффективность и безопасность слАСИТ у пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам.
Проанализировать влияние слАСИТ на аллерген-специфическую назальную и конъюнктивальную чувствительность и некоторые показатели аллергического воспаления в сыворотке крови (эози-нофильный катионный протеин (ЕСР), общий IgE) и назальном секрете (ЕСР, секреторный IgA (slgA)).
Провести сравнительную оценку клинико-функциональной эффективности слАСИТ в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших симптоматическую фармакотерапию.
Оценить качество жизни больных АРК и БА до и после проведения курса слАСИТ.
Оценить уровень комплаенса при проведении слАСИТ и выяснить основные причины его снижения.
Научная новизна
Впервые в России доказана эффективность АСИТ сублингвальными аллергенами компании «Sevapharma» (Чехия) у взрослых пациентов с АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения.
Впервые разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ в случае нарушения режима приёма аллерговакцины.
Доказан противовоспалительный эффект слАСИТ на локальное и системное аллергическое воспаление, проявляющийся повышением порогов назальной и конъюктивальной аллергенспецифической чувствительности, обусловленных снижением количества эозинофилов в назальном секрете и концентрации ЕСР в назальном лаваже, а также повышением уровня slgA и снижением уровня ЕСР и общего IgE в крови после проведения слАСИТ.
Доказана хорошая переносимость слАСИТ и высокая приверженность пациентов лечению.
Выявлено повышение качества жизни у пациентов, получавших слАСИТ
Практическая значимость
Доказана эффективность и безопасность слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами
Отработана схема проведения слАСИТ и внедрена в лечебную практику аллергологического отделения ГКБ №52 и учебный процесс на кафедре клинической аллергологии РМАПО
Разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ при нарушении режима приёма аллерговакцины
Написано учебное пособие по слЛСИТ для врачей аллергологов-иммунологов
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения и консультативной поликлиники на базе ГКБ №52, включены в материалы лекций на кафедре клинической аллергологии РМАПО.
Основные положения, выносимые на защиту:
слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами является эффективным методом лечения АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения
слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами снижает интенсивность локального и системного аллергического воспаления.
Высокая клиническая эффективность слАСИТ сопряжена с хорошим профилем безопасности и высокой приверженностью пациентов лечению, что позволяет проводить терапию в амбулаторных условиях, достигая высоких курсовых доз аллерговакци-ны.
слАСИТ повышает качество жизни пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к клещевым и пыльцевым аллергенам.
Апробация материалов диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (10.09.2009 г.). Основные положения диссертации доложены на сертификационном цикле «Аллергология-иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007-2009 гг), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, ноябрь 2009 г.)
Публикации. По теме диссертации автором опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в центральных рецензируемых журналах, 1 учебное пособие для врачей.
Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами. Библиография включает 178 источников, из них 46 -отечественные и 132 - иностранные.
Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы
По данным эпидемиологических исследований в 75% случаев пыльцевому АР сопутствует аллергический конъюнктивит (АК). Наиболее значимыми пыльцевыми аллергенами являются: пыльца деревьев, злаковых и сорных трав. Симптомы заболевания манифестируют в период палинации этих растений. На Юге России основным этиологическим фактором поллиноза являются аллергены пыльцы амброзии, полыни, подсолнечника и кукурузы. В Сибири в спектре пыльцевой сенсибилизации преобладает пыльца деревьев и злаковых трав. В странах центральной Европы ведущая роль в этиологии поллинозов принадлежит злаковым травам и деревьям, в Северной Европе - злакам и сорнякам, в Южной Европе - деревьям, кустарникам и травам, в США - амброзии. Для Москвы и центральной полосы России характерны 3-й периода пыльцевого сезона [133, 144, 147].
Распространённость круглогодичного аллергического ринита (КАР) колеблется в пределах от 1 до 18%. Основным причинно-значимым аллергеном в развитии круглогодичного ринита являются клещи домашней пыли. Аллергия к клещам домашней пыли представляет серьезную проблему для здоровья людей [98]. Клещи домашней пыли относятся к семейству Pyroglyphidae; субклассу Acari, классу Arachnid, роду Arthropods [112, 98]. К наиболее важным видам относятся Dermatophagoides pteronyssinns (Der р) и Dermatophagoides farinae (Der f) [175]. Клещи домашней пыли питаются чешуйками слущенного эпидермиса кожи человека и обнаруживаются в подушках, матрацах, постельном белье, обивке мягкой мебели, коврах и мягких игрушках [9]. Размножению и выживанию клеща домашней пыли в жилых помещениях способствуют влажность (относительная влажность 75-80%) и температура воздуха (25±2 С) [151]. Число клеща в 1 мм3 воздуха достигает 100 тыс., его размер - 10-40 мкм. В жилых помещениях г. Москвы зарегистрировано 2 периода нарастания численности пироглифидных клещей: летом - ранней осенью и зимой, когда численность клещей может достигать 10700 экземпляров/г пыли [132, 150].
Важность проблемы аллергического ринита обусловлена его тесной взаимосвязью с бронхиальной астмой. По результатам данных отечественных и зарубежных исследователей, среди аллергических заболеваний АБА занимает ведущее место, как по распространённости, так и тяжести течения и прогнозу [138]. Бронхиальная астма относится к наиболее распространённым заболеваниям человека во всех возрастных группах и поражает от 1 до 18% населения в разных странах мира [14,81]. Самые высокие показатели распространённости АБА (11-14%) среди взрослого населения характерны для Англии, Австралии, Новой Зеландии; в 1,5-2 раза ниже частота бронхиальной астмы в странах Западной Европы и Скандинавии и, наконец, ещё более редко (в пределах 2-3%) астма регистрируется в Албании, Турции, Чехии, Румынии [152]. Комплексное изучение распространённости Б А в разных регионах России, основанное на клинических данных и результатах аллергологического обследования, показало, что показатель заболеваемости БА колеблется от 1 до 14,9% [138]. По данным Ненашевой Н.М. атопическая бронхиальная астма составляет 78% от общего числа взрослых больных астмой [169].
На основании эпидемиологических и клинических наблюдений установлено существование тесной связи между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Многочисленные исследования демонстрируют, что до 94% больных БА имеют АР и до 56% больных с ринитом страдают БА [21, 173]. В клинико-эпидемиологическом исследовании, проведённом Ненашевой Н.М. сочетание БА и АР отмечается у 98% больных, причём у 65% пациентов АР предшествовал БА, а у 28% пациентов АР начался одновременно с БА [169]. В исследовани Sears MR et al (2003), продемонстрировано, что аллергены клеща домашней пыли могут обуславливать развитие АБА [107]. Среди больных БА сенсбилизация к клещам домашней пыли в разных популяциях колеблется от 35 до 86% [169, 175].
По данным P.M. Хаитова пыльцевая бронхиальная астма составляет 15% всех больных БА [177]. Однако, до настоящего времени, вопрос о роли пыльцы в формировании БА остаётся открытым, так как существует недостаточно работ, доказывающих существование пыльцевой БА.
Исследования также доказывают временную связь АР и БА. Замечено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития [68]. Пациенты, страдающие аллергическим ринитом, имеют втрое больше шансов заболеть бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми лицами, и, как правило, у 32-49% больных ринит предшествует формированию бронхиальной астме [14,111,146].
Многие исследователи рассматривают аллергический ринит и бронхиальную астму как единую патологию, в основе которой лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, и единство «триггерных» факторов [20]. При обоих заболеваниях в основе патогенеза лежит сенсибилизация и гиперпродукция IgE-антител в ответ на воздействие аэроаллергенов на слизистую оболочку респираторного тракта [152].
Таким образом, в настоящее время сохраняется устойчивая тенденция к повсеместному росту аллергических заболеваний, в частности аллергического риноконъюнктивита и бронхиальной астмы, что обуславливает необходимость разработки новых методов лечения и профилактики этих-заболеваний.
Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном
В региональных лимфоузлах происходит продукция блокирующих антител и активация Т-лимфоцитов, обладающих супрессивной функцией [82].
В оральных дендритных клетках, в отличие от своих кожных аналогов, отмечается постоянно высокий уровень экспрессии рецепторов I типа к Fc-фрагменту IgE, а также костимулирующих молекул, которые и обуславливают особенности местного иммунитета слизистой оболочки полости рта. Подобно подкожной АСИТ, при слАСИТ происходит увеличение аллергенепецифических 04-антител [19,30,65,82,129], сопровождающийся более лимитированным влиянием на IgE-ответ. Тем не менее, исследование Г.В. Гургенидзе и соавт. (1987) показали, что капельная и аэрозольная иммунотерапия у больных с АРК после 2-х курсов лечения сопровождалась статистически значимым снижением в назальном секрете уровня общего IgE и в 37,5% случаев - аллергенспецифических IgE-антител [145]. Исследование, проведенное Манжос М.В. и соавт. по изучению влияния слАСИТ на динамику общего и специфического IgE в сыворотке крови не показало статистически значимых изменений после 3-х курсов лечения [164]. Мета-анализ 6-й исследований слАСИТс детальным изучением гуморального иммунного ответа, позволил сделать заключение о постоянном увеличении уровня аллергенспецифических С4-антител [82]. В некоторых других исследованиях слАСИТ была показана дозозависимая индукция аллергенспецифических IgA в сыворотке крови больных [82]. Аллергенспецифические IgG4- и IgA-антитела могут конкурировать с IgE -антителами за связывание с антигеном, таким образом предотвращая дегрануляцию тучных клеток и базофильных лейкоцитов, захват антигена и презентацию его Т-лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками. Такие антитела могут действовать как блокирующие антитела, связывая низкоаффинные Fc-рецепторы для иммуноглобулинов на В-лимфоцитах, базофилах или тучных клетках.
В нескольких исследованиях было показано, что подкожная АСИТ ингибирует рекрутмент и активацию провоспалительных клеток в слизистых дыхательных путей. Успешная АСИТ ассоциирована с уменьшением тучных клеток, базофилов и эозинофилов в коже, слизистой носа, бронхов, конъюнктив в ответ на провокацию или естественную экспозицию аллергена. Эозинофилам отводится ведущая роль в патогенезе «поздней» фазы аллергического воспаления, а их количество коррелирует с тяжестью проявления симптомов [41]. В настоящее время, выделяют две основные субпопуляции эозинофилов, различающиеся по своей плотности: эозинофилы нормальной плотности -нормодансные и пониженной плотности - гиподансные [53]. Большинство авторов [27, 100] указывают, что повреждающее действие присуще, главным образом, эозинофилам с низкой плотностью, поскольку их активация происходит в гораздо большей степени. Эозинофилы с пониженной плотностью обладают мембранными рецепторами к IgE с относительно слабым аффинитетом (CD23). Вместе с тем экспрессия этих рецепторов возрастает параллельно увеличению уровня IgE в крови. Обнаружены мембранные рецепторы этих эозинофилов и к IgA. Экспрессия всех указанных рецепторов чрезвычайно изменчива. Она может увеличиваться или уменьшаться под влиянием различных факторов. С выраженностью экспрессии этих рецепторов тесным образом связана способность эозинофилов секретировать различного рода медиаторы, содержащиеся в гранулах данных клеток. Повреждающее действие на ткани «шокового» органа, оказывают протеины, высвобождаемые эозинофилами (главный основной белок, ЕСР, пероксидаза и др.). ЕСР составляет 70% от всех белков, продуцируемых эозинофилами, стимулирует секрецию слизи, тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов, действует на свёртываемость крови, обладает цитотоксичностью [166]. В литературе есть указания, что у больных аллергическим ринитом концентрация ЕСР в назальном секрете существенно выше, чем в сыворотке крови [74, 166, 167].
Так, согласно данным Lorenzo G. (1997) концентрация ЕСР у больных аллергическим ринитом в период палинации повышается только в назальном секрете, но не в сыворотке крови [36]. Определение уровня ЕСР в назальном секрете и бронхоальвеолярном лаваже характеризует активную фазу аллергического воспаления. Некоторые исследователи отмечают, что зависимости между содержанием эозинофилов и уровнем ЕСР нет, что очевидно связано с инфильтрацией слизистых как активированными, так и неактивированными эозинофилами [36]. Согласно данным некоторых исследователей, слАСИТ предотвращает эозинофильную инфильтрацию слизистой носа и глаз после провокации специфическим аллергеном, уменьшает локальный и системный уровень ЕСР [79, 82, 92]. Так, согласно данным Ventura М.Т. et al (2009) через год слАСИТ у пациентов с поллинозом отмечалось достоверное снижение количества эозинофилов и уровня ЕСР в назальном Пока нет формальных свидетельств, что слАСИТ способна индуцировать Т-регуляторные клетки, как это происходит при подкожной АСИТ. Тем не менее, на основе собственных характеристик, иммунная система слизистой ротовой полости лаваже [122]. проявляет склонность к индукции активных механизмов толерантности против аллергенов и антигенов окружающей среды.
В связи с этим, существуют предварительные свидетельства, что слАСИТ усиливает продукцию ИЛю Т-клетками у человека и аллерген-специфическую продукцию TGFp Т-клетками мыши [43, 75, 76, 82, 91, 109]. Кроме того, экспозиция аллергена непосредственно с иммунной системой кишечника приводит к стимуляции Тііз-ответа [126].
Кумулятивная доза аллергена при слАСИТ должна быть намного выше, чем при проведении пкАСИТ. Однако не все, существующие в настоящее время аллерговакцины для слАСИТ обеспечивают достаточно эффективную активацию иммунных клеток, в частности дендритных клеток. Поэтому высокодозовые режимы слАСИТ могут способствовать захвату достаточного количества аллергена дендритными клетками слизистой ротовой полости и индукции выраженного и длительного Т-клеточного ответа [82]. Тем более, что низкие и высокие дозы аллергена вызывают разные типы Т-лимфоцитарного ответа. Низкие дозы аллергена стимулируют Th2 ответ, а высокие - Thj ответ [57,114].
Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами
На визите 1 (скрининговый визит - период введения) было отобрано 33 пациента, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения и подписавшие информированное согласие на участие в данном исследовании. Всем пациентам были выполнены процедуры визита 1.
Визит 2 проводился после окончания периода введения и соответствовал рандомизационному визиту. Во время визита проверяли соответствие пациентов рандомизационным критериям: Клинически значимая моносенсибилизация к пыльцевым аллергенам по результатам кожного тестирования и определения уровня специфических IgE-антител в крови не ниже 2 класса Положительные результаты провокационных назальных и конъюнктивальных тестов с причинно-значимыми аллергенами
Для проведения слАСИТ мы использовали аллергены компании «Sevapharma» в виде капель H-AL лечебный. Эти сублингвальные аллергены состоят из водно-солевых экстрактов соответствующих видов аллергенов и 50% объёма глицерина. У всех видов пыльцевых аллергенов при помощи ультрафильтрации удалены балластные компоненты с молекулярным весом меньше 5 000 дальтон. Биологическая активность аллергенов «Sevapharma» определена в единицах PNU.
В настоящем исследовании для проведения слАСИТ использовались пыльцевые и клещевые аллергены:
Методика проведения слАСИТ зависела от спектра сенсибилизации и переносимости проводимого лечения. слАСИТ проводилась в 2 этапа (приложение 5):
1 этап - инициирующая фаза, во время которой применялись повышающиеся концентрации аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы. Пациент начинал приём с 1 капли минимальной концентрации (1 PNU) и каждый день повышал дозу на 1 каплю вплоть до достижения 10 капель. После чего переходил на 1 каплю следующей повышенной концентрации до достижения максимальной концентрации (10 000 PNU). Для оценки переносимости лечения приём 1 дозы аллергена проводился в клинике под наблюдением врача. Во время ИФ слАСИТ пациенты приходили 1 раз в неделю на промежуточные визиты, для выдачи новой бутылочки следующей концентрации аллерговакцины, оценки правильности приёма аллергенов и переносимости лечения. Применение первой дозы каждого нового разведения аллергена проводилось в клинике под наблюдением врача.
2 этап - поддерживающая фаза — заключалась в применении максимально допустимой дозы аллерговакцины (10 капель 10000 PNU), которая вводилась в течение нескольких лет в более длительные интервалы времени.
Больные применяли аллерговакцину 1 раз в день вечером перед сном через 1 час после приёма пищи.
Оценка эффективности слАСИТ. Эффективность слАСИТ оценивалась по изменению клинических симптомов болезни, потребности в препаратах «неотложной терапии», изменению диаметра кожной пробы с аллергеном, порога аллергенспецифической назальной и конъюнктивальной чувствительности, количества эозинофилов и уровня ЕСР в назальном секрете и крови, динамике уровня секреторного IgA в назальном секрете и общего IgE в сыворотке крови, а также изменению качества жизни по вопросникам AQLQ и RQLQ. На основании дневников самоконтроля пациентов изучался индекс комплаентности, который рассчитывался как отношение дней приёма препарата к общей длительности курса терапии. Для оценки эффективности слАСИТ использовалась 3-х балльная шкала, в которой учитывались результаты субъективной и объективной оценки состояния больного.
Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности
Интенсивность клинических симптомов и потребность в лекарственных препаратах (Jill) у пациентов с поллинозом, оценивалась в сезон палинации до слАСИТ (СЦо), во время первого сезона на фоне слАСИТ (СІДі) и во время второго сезона цветения на фоне слАСИТ (СЦ2). Результаты этой оценки представлены в табл. 13. Как видно из таблицы, до начала исследования (СЦ0) ОБКП у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией составил 14,0 (12,0- -16,0) баллов. Во время СІДі этот показатель статистически значимо (р=0,00003 ) уменьшился на 35,7 %, что связано с достоверным снижением проявления интенсивности назальных - на 37,5% (р=0,00003 ), глазных - на 33,3% (р=0,00005 ) и бронхиальных - на 50% (р=0,03 ) симптомов, а также достоверным уменьшением частоты возникновения симптомов на 30% (р=0,00003 ). Снижение степени выраженности клинических симптомов поллиноза сопровождалось статистически значимым (р=0,00003 ) уменьшением частоты использования симптоматических препаратов на 41,1%, по сравнению с данными до начала проведения слАСИТ. Во время второго сезона палинации (СЦг) угнетение назальных, глазных и бронхиальных симптомов достоверно произошло более чем на 50% (р=0,00003 ), по сравнению с данными до начала проведения слАСИТ, и сопровождалось снижением ОБКП на 78,6% ((р=0,00003 ), частоты возникновения симптомов - на 80% (р=0,00003 ) и использования симптоматических препаратов - на 91,3% (р=0,00003 ).
Результаты сравнительного анализа, представленные на рис. 17 показали статистически значимое снижение ОБКП на 77,7% (р=0,000007 ), интенсивности назальных симптомов на 85,7% (р=0,000007 ), конъюнктивальных симптомов на 69,2% (р=0,000008 ) и бронхиальных симптомов на 66,6% (р=0,04 ); уменьшение частоты возникновения симптомов на 83,6% (р=0,000007 ) во время второго сезона цветения (CLfe) у пациентов, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами, по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших симптоматическую фармакотерапию. Снижение частоты появления и интенсивности клинических симптомов сопровождалось статистически достоверным снижением потребности в симптоматических препаратах на 91,3% (р=0,000007 ) по сравнению с контрольной группой больных. Таблица 13
Количество дней примене ния симптоматической терапии (в % от периода наблюдения) Средняя частота приёма препаратов (%) 58,6(41,4-72,4) 34,5 (27,6-44,8) 5,1 (3,4-12,0) Р (по сравнению с данными до слАСИТ) - 0,00003 7 0,002 % улучшения / ухудшения - +41,1% +91,3% Рисунок 17 Сравнительный анализ клинических симптомов и потребности в симптоматических препаратах во время СЦ 2 в двух группах пациентов
Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами
Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности Изменение кожной чувствительности к пыльцевым аллергенам у пациентов, получавших курс слАСИТ пыльцевыми аллергенами, оценивали с помощью скарификационных проб, результаты которых представлены в табл. 14.
Изменение специфической кожной чувствительности у больных, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами тип сенсибилизации Изменение кожной чувствительности (М (s)) п до началаисследования(мм) в концеисследования(мм) Р изменение степеникожной чувствительности(%) пыльца деревьев 723 11,3(2,2) 7,8 (2,5) 0,02 + 30,9% пыльца злаковых трав 923 9,3 (2,6) 6,5 (2,5) 0,02 + 30,1% пыльца сорных трав 723 10,4(2,1) 7,4 (2,4) 0,007 +28,8%
Анализ степени интенсивности кожных проб после лечения показал, что в среднем, независимо от типа сенсибилизации, отмечается достоверное уменьшение размера папулы в пределах 30% (р 0,02 ) от исходных значений у всех больных, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами.
Изучено влияние слАСИТ на расширение спектра сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам (табл. 15) Таблица 15 Расширение спектра сенсибилизации у больных поллинозом после окончания лечения
Результаты сравнительного анализа, представленные в табл. 15, подтвердили статистически значимое расширение спектра сенсибилизации в контрольной группе пациентов, по сравнению с группой больных, получавших слАСИТ (р=0,03 ).
Определение пороговой дозы аллергена (PNU) при воспроизведении провокационной назальной и конъюнктивальной проб до и после лечения проводили всем пациентам, получавшим слАСИТ (табл. 16). Как видно из таблицы, после проведения курса слАСИТ отмечается статистически значимое повышение порога назальной у 17 пациентов (р=0,00003 ) и конъюнктивальной чувствительности у 14 пациентов (р=0,0001 ). В группе больных, получавших слАСИТ, повышение порога назальной чувствительности произошло в 64 раза, конъюнктивальной - в 32 раза.
Снижение порога тканевой чувствительности коррелировало с степенью выраженности клинических симптомов (рис. 18). Нами обнаружено существование сильной обратной корреляционной связи между порогом специфической назальной и конъюнктивальной чувствительности и степенью выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов после завершения лечения (г=-0,8; р=0,00000004 и г= - 0,6; р=0,0016 , соответственно) Таблица 16 Изменение порога назальной и конъюнктиеальнои чувствительности исходные данные по окончаниитерапии (через 15 мес) исходные данные по окончаниитерапии (через 15 мес) Порог назальной чувствительности Количество пациентов с положительными результатами 23/23 (100%) 6/23(26,1%) 10/10 (100%) 10/10(100%) Среднее значение (РЖЛмл) 156,2(9,7-312,5) 10 000(5 000-10 000) 117,2(19,5-156,2) 39,0(19,5-156,2) Р (по сравнению с данными до начала исследования) - 0,00003 - 0,4 0,00007 % улучшения (+) / ухудшения (-) - + 6402 % - - +25641%
Порог конъюнктивальнон чувствительности Количество пациентов с положительными результатами 23/23 (100%) 9/23(39,1%) 10/10(100%) 10/10(100%) Среднее значение (Р Ш\мл) 312,5(39,1+625,0) 10 000 (625,0-10000,0) 234,4(39,1-312,5) 78,125(39,1-156,2) Р (по сравнению с данными до начала исследования) - 0,0001 - 0,5 0,00009 % улучшения (+) / ухудшения (-) - + 3200% - - +12800% Рисунок 18 Корреляционная связь между порогом специфической тканевой чувствительности и интенсивностью риноконъюнктивальных симптомов после проведения слАСИТпыльцевыми аллергенами
