Введение к работе
Актуальность проблемы
В последнее время активно изучается связь между приемом комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и злокачественными новообразованиями органов женской репродуктивной системы. Имеются многочисленные данные о том, что использование препаратов КОК достоверно снижает риск возникновения злокачественных опухолей яичников и рака эндометрия (Pike M.C. et al. 2000; Veljkovic M., Veljkovic S., 2010). В то же время, в работе Berrington et al. (2002) убедительно продемонстрирована прямая связь риска развития рака шейки матки с длительностью приема КОК. Согласно данным Bjelic-Radisic V., et al. (2010) дебют приема КОК в возрасте до 20 лет повышает риск развития рака молочной железы на 20%, в сравнении с женщинами, начинающими прием оральных контрацептивов в более зрелом возрасте.
Общеизвестно, что развитие злокачественных процессов напрямую связано с врожденными дефектами, либо функциональными нарушениями иммунной системы, поэтому значительная часть современных исследований патогенеза злокачественных новообразований, в том числе репродуктивных органов, посвящена изучению молекулярных механизмов регуляции этой системы. Среди них особую роль занимают цитокины и их полифункциональные белки-транспортеры, обладающие иммуномодуляторными свойствами. В их числе – альфа-2-макроглобулин (МГ), ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ) и лактоферрин (Zorin N.A. et. al, 2006). МГ транспортирует и модулирует синтез цитокинов, гормонов и липидов; участвует в процессинге и презентации антигенов; регулирует синтез антител, в том числе при распознавании опухоли; контролирует деление и апоптоз клеток (Birkenmeier G. 2001). АБГ - эстрогенза-висимый белок «зоны беременности» (PZP), обладает выраженными иммуносу-прессивными свойствами и является резервным аналогом МГ (Helgasson S., et. al., 1982; Zorin N.A. et. al., 2006). Лактоферрин также модулирует синтез цитоки-
нов, транспортирует железо и обладает выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами (Legrand D. et. al., 2005).
Современные подходы к синтезу препаратов комбинированной оральной контрацепции направлены на минимизацию содержания в них эстрогенного компонента и качественное улучшение гестагенного компонента при сохранении высокой контрацептивной надежности (Прилепская В.Н. и соавт., 2011). Однако до настоящего времени не проанализировано влияние современных микро- и низкодозированных КОК на вышеперечисленные показатели, играющие существенную роль в патогенезе онкопролиферативных процессов.
Цель исследования: разработать индивидуальный подход к назначению комбинированных оральных контрацептивов путем оценки влияния их приема на сывороточные уровни макроглобулинов (ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина, альфа-2-макроглобулина), их иммунных комплексов, некоторых острофазовых белков (альфа-1-антитрипсина, лактоферри-на) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-, ИЛ-1, ИФН-).
Задачи исследования
-
Изучить влияние длительности приема, а также состава низко- и микро-дозированных препаратов КОК на сывороточные уровни ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина, альфа-2-макроглобулина, их специфических иммунокомплексов (МГ- IgG, АБГ- IgG), у женщин, использующих гормональную контрацепцию.
-
Исследовать сывороточные концентрации цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-), а также лактоферрина и альфа-1-антитрипсина в зависимости от длительности приема и состава микро- и низкодозированных препаратов КОК.
3. Установить характер изменений сывороточных уровней изученных
макроглобулинов, их иммунокомплексов, цитокинов и острофазовых белков в
динамике первого года приема микродозированных препаратов КОК.
4. Исследовать корреляционные взаимосвязи сывороточных уровней изученных макроглобулинов, специфических иммунокомплексов, острофазовых белков и некоторых цитокинов в соответствии с длительностью приема КОК.
Научная новизна
Впервые установлено наличие зависимости сывороточных концентраций АБГ от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонента в составе микро- и низкодозированных препаратов КОК.
Выявлено, что прием КОК свыше 2-х лет, независимо от дозы эстроген-ного и вида гестагенного компонента препаратов, повышает концентрацию им-мунокомплексов MГ-IgG, что свидетельствует о влиянии КОК на молекулу МГ, изменении ее антигенной структуры и усилении синтеза специфических ауто-антител (IgG) против данного белка.
Впервые обнаружен повышенный уровень альфа-1-АТ в крови женщин, использующих гормональную контрацепцию, независимо от вида препарата и длительности его приема.
Показано, что использование современных препаратов КОК существенно не влияет на сывороточные концентрации про- и противовоспалительных цито-кинов (ФНО-, ИЛ-1; ИЛ-6, ИФН-).
При наблюдении за динамикой в течение первого года приема КОК выявлено значимое снижение содержания цитокинов (ИЛ-6, ФНО-) и специфических иммунокомплексов (МГ-IgG и АБГ-IgG) у женщин, принимающих микродозиро-ванные КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента дезогестрел, что может свидетельствовать о функциональной системной иммунодепрессии.
Практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют обосновать необходимость внедрения в практику определение сывороточного содержания ассоциированного с
беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (МГ) в динамике приема низко- и микродозированных препаратов КОК для оценки риска возможного онкопролиферативного потенциала эстрогензависимых органов в долгосрочном прогнозе.
Значение показателей сывороточной концентрации ФНО- и ИЛ-6 дает возможность акушерам-гинекологам персонифицировать рекомендации по подбору препаратов КОК.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором лично обследованы и проконсультированы все женщины, принимавшие препараты КОК в рамках данного исследования (консультативный приём «Планирование семьи» на базе женской консультации МБЛПУ №2 г. Новокузнецка). Совместно с сотрудниками НИЛ иммунологии ГБОУ ДПО НГИУВ МЗ РФ, проведены иммунологические исследования, после чего автором осуществлен анализ результатов, статистическая обработка, описание и публикация основных результатов исследования.
Положения диссертационного исследования, выносимые на защиту
-
Сывороточная концентрация эстрогензависимого ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) значимо повышается в крови женщин, принимающих гормональные препараты с целью контрацепции, и зависит от дозы этинилэстрадиола и типа гестагенного компонента. Содержание альфа-2-макроглобулина (МГ), напротив, снижается при приеме низкодозиро-ванных КОК и остается неизменным при использовании микродозированных препаратов.
-
Длительный прием КОК (свыше двух лет), сопровождается повышением сывороточных концентраций АБГ (от 5 до 100 раз выше физиологической нормы), за счет длительного периода иммуносупрессии.
3. В динамике первого года приема микродозированного КОК, содержащего в качестве гестагенного компонента 150 мкг дезогестрела, статистически значимо снижаются сывороточные уровни специфических иммунокомплексов (МГ-IgG и АБГ-IgG) и концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО-), что может свидетельствовать об иммуносупрессивном эффекте данного препарата.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010); X Юбилейном всероссийском научном форуме “Мать и дитя” (Москва, 2009); межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных, посвященной 60-летию НГИУВа (диплом за 1 место) (Новокузнецк, 2011 г.); 16-й Международной научно-практической конференции «От предложения – к установлению истины», посвященной 20-летию Кемеровской региональной общественной организации «Ассоциация акушеров-гинекологов» (Кемерово, 2012); 17-й Международной научно-практической конференции «Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем», посвященной 70-летию Кемеровской области (Кемерово, 2013). Диссертационная работа обсуждена на заседании апро-бационной комиссии хирургического факультета ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» МЗ РФ 25.09.2012, протокол № 9.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них в рецензируемых журналах по списку ВАК РФ.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и вытекающие из них практические рекомен-7
дации внедрены в лечебную практику гинекологических отделений МБЛПУ «ГКБ №1» г. Новокузнецка, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО НГИУВ Министерства здравоохранения РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 161 литературный источник 77 отечественных и 84 зарубежных авторов.
