Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы «современное состояние проблемы бесплодия, ассоциированного с туберкулезом гениталий 11
1.1. Актуальность проблемы женского бесплодия на современном этапе 11
1.2. Роль туберкулеза гениталий в формировании женского бесплодия 17
1.3. Современные диагностические подходы при бесплодии, ассоциированном с генитальным туберкулезом 22
Резюме к литературному обзору 43
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Материалы исследования 44
2.2. Методы исследования 48
Глава 3. Медико-социальная и клиническая характеристика пациенток с бесплодием 60
Глава 4. Результаты комплексного обследования пациенток с бесплодием, ассоциированным с туберкулезом гениталий 72
4.1. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза 72
4.2. Результаты рентгенологического исследования органов малого таза (гистеросальпингография) 74
4.3. Результаты эндоскопического обследования пациенток с бесплодием 77
4.3.1. Клинико - эндоскопическая характеристика пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием 77
4.3.2. Оценка местного гуморального специфического противотуберкулезного иммунитета 82
4.3.3. Оценка проходимости маточных труб по данным рентгенографии и лапароскопического обследования 86
4.4. Результаты применения специфических иммунологических тестов (системный иммунитет) 89
4.5. Результаты бактериологического, молекулярно-генетического методов диагностики, туберкулинодиагностики, пробы с Диаскинтестом, лазерной флюоресцентной диагностики плазмы крови 93
Глава 5. Разработка и оценка эффективности алгоритмов ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом 99
5.1. Разработка и оценка информативности алгоритмов ведения пациенток с бесплодием для выявления и диагностики генитального туберкулеза 99
5.2. Оценка результатов применения клинико-диагностического алгоритма у пациенток с бесплодием 112
Заключение 121
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список сокращений 140
Список литературы
- Современные диагностические подходы при бесплодии, ассоциированном с генитальным туберкулезом
- Результаты рентгенологического исследования органов малого таза (гистеросальпингография)
- Результаты применения специфических иммунологических тестов (системный иммунитет)
- Оценка результатов применения клинико-диагностического алгоритма у пациенток с бесплодием
Введение к работе
Актуальность темы. В современных демографических условиях проблема бесплодия чрезвычайно актуальна: доля бесплодных браков в России достигает18-25,8% и не имеет тенденции к снижению [Л.И. Колесникова и соавт., 2011; Т.Е. Белокриницкая и соавт., 2014]. Наиболее значимой причиной инфертильности у женщин является восходящая генитальная инфекция, приводящая к развитию сальпингита с последующим формированием трубно-перитонеального бесплодия – 37,5-85%, лидирующего в структуре женского бесплодия [А.С. Гаспаров и соавт. 1999, 2012; И.Е. Корнеева, 2003; А.В. Коновалова и соавт., 2011]. Несмотря на новации репродуктивных технологий, вопрос преодоления этой формы бесплодия нуждается в развитии. Наряду с этим, приобретает значимость и проблема генитального туберкулеза (ГТ), являющегося причиной женского бесплодия в 10-25% случаев [А. Khanna, А. Agrawal, 2011; С.И. Каюкова и соавт., 2011]. Однако результаты взаимодействия акушерско-гинекологической и фтизиатрической служб на пути преодоления женского бесплодия все еще далеки от совершенства.
Клинические проявления генитального туберкулеза неспецифичны, бактериологические методы диагностики трудоемки, малоинформативны ввиду скудного бактериовыделения, проба Манту и проба с Диаскинтестом обладают низкой чувствительностью, сведения о результатах эндоскопического обследования органов малого таза при бесплодии и туберкулезе гениталий ограничены [К. , J.R. ]. Специфический процесс выявляется в фазе хронического течения и необратимых изменений, что обусловливает неблагоприятный прогноз в отношении восстановления фертильности [Е.В. Кульчавеня, В.А. Краснов, 2010]. В связи с этим актуальными и обоснованными являются вопросы поиска новых методов выявления и диагностики туберкулеза гениталий у пациенток с бесплодием с оценкой их эффективности, разработки алгоритмов ведения.
Степень разработанности темы. Учитывая актуальность проблемы бесплодия на фоне генитального туберкулеза и наличие изученных клинических признаков последнего наряду с оценкой информативности стандартных диагностических методов [О.Г. Жученко, 2001; S.K. ], ограничены сведения о применении новых диагностических технологий и результатах восстановления фертильности после лечения [Е.Н. Колачевская, 1996; А.Н. Олейник, 2007]. Одним из направлений в поиске современных методов диагностики сальпингита при бесплодии представляется изучение специфического гуморального иммунного ответа на локальном уровне [А.И. Новиков, Т.В. Клинышкова, 2005; А.С. Гаспаров и соавт., 2006; S.S.Witkinetal, 2002]. Исследований, направленных на совершенствование тактики ведения данного контингента пациенток с целью восстановления репродуктивной функции нет, что свидетельствует о недостаточной разработанности этой проблемы.
Цель - повышение уровня восстановления фертильности на основании совершенствования тактики ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом.
Задачи:
-
Изучить результаты комплексного клинико-инструментального обследования пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом.
-
Провести сравнительный анализ данных лапароскопического обследования больных с трубно-перитонеальным фактором бесплодия на фоне туберкулеза гениталий и неассоциированным с генитальным туберкулезом.
-
Оценить уровень специфических антител к М. tuberculosis в перитонеальной жидкости пациенток с бесплодием различного генеза при лапароскопии.
-
Разработать способ диагностики генитального туберкулеза у женщин с бесплодием на основе результатов специфических иммунологических тестов.
-
Разработать алгоритмы ведения пациенток с бесплодием на фоне туберкулеза гениталий с оценкой их эффективности.
Научная новизна. Определены клинические особенности течения бесплодия на фоне генитального туберкулеза на современном этапе с выделением диагностической ценности каждого признака. Проанализированы результаты традиционных и адьювантных методов диагностики генитального туберкулеза с оценкой их информативности. Установлено, что среди больных с длительным течением верифицированного трубно-перитонеального бесплодия частота выявления туберкулеза гениталий составляет 25%. Разработан способ диагностики генитального туберкулеза на основании оценки результатов специфических иммунологических тестов. Впервые доказана диагностическая значимость определения перитонеальных иммуноглобулинов класса М к М. tuberculosis пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, как маркера активного течения туберкулеза гениталий. Выявлено, что при ассоциированной с генитальным туберкулезом форме трубно-перитонеального бесплодия определяется повышение частоты проксимальной окклюзии маточных труб в сочетании с перитонеальными знаками, независимо от стадии инфекционного процесса, в отличие от трубно-перитонеального фактора без связи с туберкулезом. Разработаны «Алгоритм выявления группы повышенного риска по туберкулезу гениталий среди пациенток с бесплодием» и «Алгоритм диагностики генитального туберкулеза у пациенток с бесплодием из группы повышенного риска», прогностическая эффективность которых составила 90,5% и 80% соответственно.
Практическая значимость. Разработан «Способ комплексной диагностики активного генитального туберкулеза у женщин» (защищен патентом РФ № 2473089, от 20.03.13г.). Определены клинико-эндоскопические особенности трубно-перитонеального бесплодия, ассоциированного с туберкулезом гениталий. Установлен уровень Ig М к М. tuberculosisв перитонеальной жидкости для определения активности специфического процесса. Установлена диагностическая эффективность гистеросальпингографии для инфертильных пациенток (67,3%). Внедрены алгоритмы ведения пациенток с бесплодием на фоне туберкулеза гениталий, позволившие повысить восстановление естественной фертильности пациенток в 3,5 раза по сравнению с предыдущим периодом курации.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Оценка клинико-эндоскопических особенностей бесплодия, на фоне повышения уровня специфических IgM к М. tuberculosis в перитонеальной жидкости позволяет повысить частоту выявления генитального туберкулеза до 25% среди пациенток с длительным трубно-перитонеальным бесплодием.
-
Применение комплексного подхода, сочетающего традиционные и разработанные методы выявления и диагностики туберкулеза гениталий, а также алгоритмы ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом, позволяют восстановить фертильность в 28,3% случаев.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Омск-Пассажирский» и специализированного приема акушера-гинеколога в КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4».
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на IX Съезде фтизиатров России (Москва, 2011), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения женщин с нарушениями репродуктивного здоровья» (Омск, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Социальные аспекты проблемы детского туберкулеза» (Омск, 2011), IV Всероссийской молодежной научно-технической конференции с международным участием «Россия молодая: передовые технологии - в промышленность!» (Омск, 2011), Инновационной площадке по здравоохранению в рамках II научно-практической конференции по реализации регионального проекта партии «Единая Россия» «Национальная инновационная система в Омской области» «Человеческий потенциал Омской области в инновационном развитии региона» (Омск, 2012), XV Юбилейной Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), Межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» (Омск, 2012), VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013), V Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013), Российской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2013), Международной конференции «Урогенитальные инфекции и туберкулез» (Новосибирск, 2013), Российской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2014). Научные исследования поддержаны Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (грант УМНИК в 2012-2014 гг.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, шесть из которых в научных изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение «Способ комплексной диагностики активного генитального туберкулеза у женщин» № 2473089, от 20.03.13г.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 14 рисунками, содержит 6 приложений. Библиографический указатель содержит 187 отечественных и 86 иностранных источников.
Современные диагностические подходы при бесплодии, ассоциированном с генитальным туберкулезом
В современных условиях экономической нестабильности и демографического кризиса проблема охраны репродуктивного здоровья населения приобретает особую значимость [26, 28, 33, 47, 186]. В концепциях долгосрочного социально-экономического развития до 2020 г. и демографической политики Российской Федерации на период до 2025 г. вопросы охраны репродуктивного здоровья населения занимают значительное место, одной из задач является укрепление репродуктивного здоровья населения, государственная поддержка лечения бесплодия [7, 33, 4, 127].
Согласно определению ВОЗ, бесплодным считают брак, при котором у женщины детородного возраста не наступает беременность в течение года регулярной половой жизни без применения контрацептивных средств. Причиной бесплодия могут быть нарушения репродуктивной системы у одного или обоих супругов. Согласно последним данным, в структуре бесплодного брака мужской фактор бесплодия составляет в среднем 30% - 40%, женский фактор - 45%-65%, бесплодие неясного генеза - 20% [2, 4, 80, 106, 164]. По критерию отсутствия или наличия в прошлом беременности выделяют первичное и вторичное бесплодие, доли которого составляют 60 и 40% соответственно [72,80]. Наиболее распространенными формами нарушения репродуктивной функции у женщин выступают трубно-перитонеальная (до 85%), эндокринная (18-26,9%), а также наружный генитальный эндометриоз (1,3-27,8%) [7,72].
По данным литературы, в Европе бесплодны около 10% супружеских пар, в США - 8-15%, в Канаде - около 17%, в Австралии - 15,4% [72, 106]. Доля бесплодных браков в России с 1991 г. возросла более чем в 3 раза и составляет 8,2-17,5% [7, 71], достигает в некоторых регионах 18-20%, не имеет тенденции к снижению, оказываясь более высокой в крупных городах и промышленно развитых областях [26, 66, 161, 164, 185]. Критическим уровнем частоты бесплодных браков, согласно рекомендациям ВОЗ, считается 15%, при этом бесплодие приобретает чрезвычайно актуальное значение и рассматривается как серьзная проблема для здравоохранения, общества и государства. В настоящее время во всем мире проводятся крупномасштабные исследования, направленные на изучение причин нарушения репродуктивной функции и разработку методов, восстанавливающих фертильность [7, 65].
Проблемы репродуктивной медицины на современном этапе остаются чрезвычайно острыми вследствие снижения общего уровня как соматического, так и репродуктивного здоровья женского населения [7, 26]. На сегодняшний день росту частоты бесплодия, в особенности трубно-перитонеального, во многом способствуют увеличившееся число заболеваний, прямо или опосредованно влияющих на органы репродукции, в том числе генитальных инфекций [44, 95, 127, 148]. Увеличение их частоты в последнее время обусловливают раннее начало половой жизни, сочетающееся с недостаточной информированностью, нарушение преемственности в работе служб первичного звена медицинской помощи, семейная неустроенность, трудовая миграция, а также частая смена половых партнров [7, 26, 80, 161].
Значительное место в структуре причин бесплодия занимают гинекологические заболевания (хронические воспалительные процессы придатков и матки, кисты яичников, миома матки, эндометриоз), аномалии развития матки и маточныхтруб, последствия абортов и выкидышей, вредные привычки, а также бесконтрольное применение гормональных и контрацептивных средств [7, 26, 80, 127, 161].
Увеличение частоты бесплодия связано и с вс более заметным воздействием неблагоприятной среды: с повышенными стрессовыми нагрузками и с неблагоприятными экологическими факторами, особенно ярко проявляющими себя в условиях больших городов. Хронический стресс имеет очевидную связь с отклонениями гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы, провоцирующими возникновение эндокринного бесплодия [4,26].
Согласно данным эпидемиологических исследований, большинство женщин, обращающихся по поводу бесплодия, относятся к позднему репродуктивному возрасту (до 60%), что объясняется их желанием в достаточной степени утвердить свои социальные позиции. Эта тенденция прослеживается не только в России, но и во всех высокоразвитых странах мира. Однако кумулятивный эффект многочисленных факторов риска бесплодия нарастает с возрастом как за счт увеличения продолжительности их воздействия, так и вследствие присоединения вс новых причин, негативно влияющих на фертильность [11, 26, 140].
Проблема бесплодного брака является не только актуальной медицинской, но важной медико-биологической и социальной проблемой. [7, 22, 161]. Бесплодие нередко сопровождается развитием неврозов, психосексуальных расстройств, формированием комплекса неполноценности, снижением жизненной активности. Наблюдаемый при бесплодии психологический стресс может не только усугублять имеющиеся нарушения в репродуктивной системе, но и приводить к возникновению или утяжелению сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, в особенности сердечнососудистых и обменно-эндокринных [4, 28, 56, 186]. За счет снижения социальной и трудовой активности наиболее работоспособной группы населения, резкого повышения числа разводов у бесплодных пациентов, происходит усугубление неблагоприятной демографической ситуации в РФ в целом [7, 161, 186].
Результаты рентгенологического исследования органов малого таза (гистеросальпингография)
Туберкулез в настоящее время по-прежнему является глобальной проблемой. Среди всех вновь выявленных случаев в мире 0,8 миллиона приходится на внелегочный туберкулез (ВЛТ) [197, 220, 222], который часто выявляется на стадии осложнений и необратимых изменений [16, 82, 105, 155, 163, 180]. В мире по заболеваемости ВЛТ лидируют страны Юго-Восточной Азии, страны Африки и Восточно-средиземноморского региона. Однако в последние годы и в высокоразвитых странах (Америке, Канаде и странах Европы) отмечен рост числа вновь выявленных случаев экстраторакального туберкулеза. Так, в 2011г. в США на долю ВЛТ приходилось 15%, а в Европе -12% всех случаев вновь выявленного внелегочного туберкулеза, что в 3,3-4,2 раза выше соответствующих показателей в Российской Федерации [194, 199, 220, 222].
В 2012 г. завершилась Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», результатом которой стала стабилизация эпидемической ситуации в стране с тенденцией к снижению заболеваемости туберкулезом органов дыхания (ТОД) с 82,6 в 2009 г. до 68,1 на 100 тыс. населения в 2012 г. [14, 110, 182, 184]. Однако высокая заболеваемость в группах молодых лиц, значительная миграционная нагрузка, высокая доля больных с лекарственной устойчивостью, рост доли больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции указывают на напряженную эпидемическую ситуацию [1, 8, 108, 111, 176, 251]. Общая заболеваемость туберкулезом в Сибирском Федеральном округе (СФО) в 2012 году составила 109,5, в 2013 году - 104,7 на 100 000 населения (2009 год - 129), превышая на 66,2% средние показатели по России (2013 г. - 63 на 100 000 населения) и в два раза порог эпидемической опасности по ВОЗ (50 на 100 тыс. населения) [109].
Регистрируемая заболеваемость внелегочным туберкулезом по России в целом уменьшилась с 2005 г. по 2012 г. с 3,0 до 2,2 случаев на 100 тыс. населения; распространенность - с 13,2 до 8,4 случаев на 100 тыс. населения. Доля ВЛТ сократилась в структуре заболеваемости туберкулезом с 3,6 до 3,2%, в структуре распространенности туберкулеза - с 6,3 до 5,3%. Низкая выявляемость больных экстраторакальными формами туберкулеза [16, 82, 111, 112] и регистрация больных по ведущей локализации, каковой является туберкулез органов дыхания, не позволяет получить полное представление о внелегочном, в том числе генитальном, туберкулезе [105, 119, 167, 180].
В структуре заболеваемости ВЛТ в РФ преобладают костно-суставная локализация, доля которой выросла с 25,7% в 2005 г. до 34,8% в 2012 г.; поражение мочеполовой системы, доля которого сократилась с 38,9% до 27,7%; туберкулез периферических лимфатических узлов (16,7-17,2%) [111, 115].
В Сибирском федеральном округе (СФО) заболеваемость ВЛТ с 2008 г. сохранялась на одном уровне (3,5-3,6 на 100 тыс. населения) и снизилась лишь в 2012 г., составив 3,1 на 100 тыс. населения [14, 110]. Туберкулез мочеполовой системы стоит на втором месте в общей структуре заболеваемости после ТОД и является наиболее часто встречающейся формой среди экстраторакальных форм туберкулеза в СФО, составляя 38,6 - 42,6% [89]. Генитальный туберкулез занимает 25% в структуре мочеполового, в структуре ВЛТ поражение женских половых составляет 12,5-16% [2, 15, 70, 82, 163, 189]. Относительно благополучные показатели по туберкулезу женской половой сферы не отражают истинной картины, так как заболевание редко выявляется [82, 105, 155].
В последние годы наблюдается неуклонный рост числа больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией [108, 165, 181, 222], что может привести и к росту ВЛТ, в том числе туберкулеза гениталий [42, 79, 257, 259]. Так, среди заболевших туберкулезом иммунокомпетентных людей внелегочные формы отмечены в 15% случаев, а среди больных ВИЧ - в 70% [82, 224].
Многие авторы обозначают генитальный туберкулез (ГТ) как чрезвычайно актуальную медико-социальную проблему [75, 127, 251] по причине развития заболевания у женщин репродуктивного возраста (20-45 лет) [52, 56, 134, 197]. Пик заболеваемости туберкулезом гениталий, как и воспалительными заболеваниями органов малого таза, у женщин приходится на 25-35 лет, снижаясь до спорадических случаев в постменопаузе, что делает проблему сохранения фертильности и реализации репродуктивной функции чрезвычайно актуальной [22, 47, 48, 82].
Удельный вес туберкулеза гениталий среди больных с воспалительными заболеваниями внутренних женских половых органов составляет от 6 до 15% [48, 63, 177, 189, 235], среди пациенток с нарушением менструального цикла -8-10% [69, 94,134, 220], среди пациенток с нарушениями репродуктивной функции - 10-40%, среди пациенток с бесплодием - 10-25% [48, 177, 186, 189].
В развитии и поддержании хронического воспалительного процесса в области органов малого таза у женщин помимо наиболее распространенных хламидийной, микоплазменной, герпетической инфекции [24, 31, 32], имеют огромное значение микробные ассоциации и представители нормальной флоры полового тракта (анаэробы, кишечные грамнегативные палочки) [18, 59, 225, 256]. Вызванный микроорганизмами хронический воспалительный процесс и неоднократные курсы антибактериальной терапии дестабилизирует иммунную систему, что проявляется как снижение иммунорезистентности - в снижении уровня интерферонов, функциональной активности нейтрофилов, угнетении функции естественных киллеров [10, 18, 19, 24, 243]. Формирование микробных ассоциаций, снижение иммунологической реактивности макроорганизма, дисбаланс в системе локального иммунитета, нарушение колонизационной резистентности - вот те условия, которые приводят к активизации как условно-патогенной микрофлоры, так и микобактерий туберкулеза, находящихся в дормантном состоянии в постпервичных очагах в органах малого таза, что может являться одним из факторов развития туберкулеза гениталий [18, 60, 61, 82].
Бесплодие является одним из характерных симптомов для туберкулеза гениталий и встречается у 60-85% пациенток с генитальным туберкулезом [15, 56, 120, 166, 186, 246], достигая, по некоторым данным, 90% и более [75, 169]. Нередко (48 - 60% случаев) бесплодие является единственной причиной обращения женщины к врачу [2, 75, 220, 266]. Для ГТ характерно значительное преобладание первичного бесплодия (60-90%) над вторичным (10-30%) [22, 48, 75, 173, 189]. Однако А.В. Семеновский и соавт., 1999 г., R. Rozati, 2006 г., А. Khanna, A. Agrawal, 2011 г. отмечают одинаковую частоту первичного и вторичного бесплодия [147, 235, 261].
Туберкулезный процесс преимущественно локализуется в маточных трубах. Одновременно у 10-35% больных поражается эндометрий. Туберкулез эндометрия, по данным зарубежных исследователей, является одной из ведущих причин синдрома Ашермана [218, 220, 266]. Яичники поражаются в 6-12% случаев (лимфогенно или путем перехода инфекции с труб), туберкулез вульвы и влагалища встречается редко (1-6%) [26, 70, 189, 216].
Туберкулез маточных труб бывает, как правило, двусторонним. Большая частота туберкулеза труб может быть объяснена благоприятными условиями для гематогенной инфекции (наличием обширной капиллярной сети, особенно в ампулярной части трубы) [70, 169]. В начальной стадии заболевания мышечный слой трубы и брюшина не поражаются туберкулезом. Если ампулярный конец трубы не облитерируется, процесс распространяется на мышечный слой трубы и соседние участки брюшины. В мышечном слое трубы определяются периваскулярные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов; иногда в мышечном слое обнаруживают отдельные бугорки. Если ампулярный конец трубы облитерируется, происходит задержка секрета (или казеозных масс) и труба приобретает неправильную овоидную или ретортообразную форму [69, 70, 169]. Туберкулез половых органов в 33-77% случаев сочетается с туберкулезом брюшины, который в большинстве случаев носит рубцово-спаечный, реже экссудативный характер [69, 147]. Поражение труб может возникнуть и в ином порядке - первой поражается не слизистая оболочка трубы, а ее серозный покров и на поверхности трубы обнаруживаются многочисленные просовидные бугорки [226, 242]. В этом случае инфекция распространяется на трубы путем непосредственного контакта с соседними органами [70, 169].
По данным российских и зарубежных авторов, специфическое поражение женских половых органов приводит к трубно-перитонеальному бесплодию в 90-97% клинических наблюдений у пациенток с туберкулезом гениталий [26, 63, 94, 220]. Наличие синдрома хронической тазовой боли отмечается у 49-55% пациенток с туберкулезом гениталий [94, 246].
Генитальный туберкулез приводит к тяжелым, зачастую необратимым нарушениям репродуктивной функции женского организма, если диагностируется несвоевременно, на стадии выраженного склеротического процесса [20, 82, 166]. Раннее выявление наряду со своевременной и адекватной специфической терапией позволяют восстановить фертильность от 19,2% до 34% случаев [120, 235, 246, 266], при позднем выявлении прогноз неутешителен - лишь в 5-7% случаев происходит восстановление репродуктивной функции, зачастую у пациенток, перенесших ГТ, методом выбора является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) [26, 82, 246, 220].
Таким образом, существует необходимость углубленного изучения особенностей клинического течения бесплодия, ассоциированного с туберкулезом гениталий, результатов лабораторно-инструментального обследования, поиска высокоэффективных, доступных методов исследования, позволяющих подтвердить или опровергнуть специфическую природу заболевания на ранней стадии процесса [100, 114, 139, 142].
Результаты применения специфических иммунологических тестов (системный иммунитет)
По результатам лапароскопического обследования установлено преобладание пациенток с окклюзией маточных труб (одно- или двухсторонней) - 76% в 2А группе, в 2В группе непроходимость маточных труб при хромогидротубации отмечалась в 71,4% (5) случаев (р=0,53). У больных с ТПФБ наблюдались изолированные или сочетанные с окклюзией периовариальные и/или перитубарные спайки, деформирующие просвет труб.
После забора перитонеальной жидкости у пациенток исследуемых групп выполнялась хирургическая коррекция выявленной патологии. У пациенток с ТПФБ (2А и 2В группы) выполнялись оперативные вмешательства на придатках матки (90,5% и 71,4% соответственно). Операции были как радикальными: в 2А группе выполнялась одно- и двусторонняя тубэктомия в 42,8% случаев (9) (44,4% - односторонняя, 55,5% - двусторонняя тубэктомия), в 2В группе - в 14,3% случаев (1), так и реконструктивно-пластическими (сальпинголизис, сальпингоовариолизис, сальпингостомия, фимбриопластика), которые статистически значимо чаще выполнялись пациенткам 2В группы - в 85,7% случаев (6), по сравнению с пациентками 2А группы - 47,6% (10), (р 0,05). У пациенток 2Б группы основными были операции на яичниках (резекция, цистэктомия, дриллинг, каутеризация), на матке (консервативная миомэктомия), на париетальной брюшине (деструкция очагов эндометриоза). Перечисленные операции выполнялись по поводу опухолевидных образований (параовариальные и паратубарные кисты), доброкачественных опухолей яичников (циллиоэпителиоидная кистома, дермоидная киста), синдрома поликистозных яичников, миомы матки, эндометриоза яичников, брюшины.
Уровень специфического Ig М в неразведенной ПЖ пациенток 2А группы составил 2,550±0,16 ОП, что статистически значимо превышало уровень соответствующего показателя в 2Б группе пациенток - 1,253±0,53 ОП (р=0,020). Значения уровня специфического Ig М в разведенной ПЖ в 2А и 2Б группах не имели статистически значимых различий.
Следующий этап исследования состоял в обследовании в противотуберкулезном учреждении (ПТД) больных 2А и 2Б групп, данные которых сопоставили. Из 21 направленной пациентки с ТПФБ 16 (76,1%) женщин прошли комплексное обследование в ПТД, в ходе которого у 4 пациенток основной группы (25%) был установлен туберкулез гениталий. Нами проводилась сравнительная оценка клинико-анамнестических, инструментальных и иммунологических данных больных сравниваемых групп. По данным флюорографии патология легких исключена у женщин обеих групп. Комплексная оценка результатов туберкулиновых проб свидетельствовала о достаточной информативности пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и пробы с Диаскинтестом. Средний размер инфильтрата при пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л составил 13,8±0,93мм в 2А и 13,5±1,8 мм в 2Б группе (p=0,377); при пробе с Диаскинтестом - 2,13±1,5 мм и 0 мм, соответственно (p=0,483). Гиперергическая реакция на туберкулин встречалась у пациенток 2А группы в 25% случаев, гиперергический ответ на пробу с Диаскинтестом - в 12,5%, гиперергические реакции у пациенток 2Б группы не отмечались. Среднее значение коэффициента лазерной флюоресценции в 2А группе составило 24,15±1,3 отн. ед., в 2Б- 22,1 1±1,4 отн. ед. (р0,05). Уровень неспецифического Ig E в сыворотке крови не являлся информативным у пациенток обеих групп (p=0,676).
Исследование уровня специфических Ig А, Ig М, Ig G к МБТ в цельной перитонеальной жидкости более информативно, чем в разведенной. Уровень IgМ к МБТ у пациенток с ТПФБ превышал значения в группе пациенток с бесплодием, не ассоциированным с поражением труб (р=0,020), что может служить маркером активного туберкулезного процесса в группе пациенток с ТПФБ. Своевременное проведение комплексного обследования у фтизиогинеколога способствует своевременной диагностикегенитального туберкулеза, а, следовательно, повышению эффективности противотуберкулезной терапии и реализации репродуктивной функции.
У пациенток с бесплодием, учитывая наибольшую распространенность трубного фактора, основными методами диагностики, определяющими дальнейшую тактику ведения пациенток, являются методы, определяющие состояние маточных труб (прямые и косвенные). В рамках II этапа исследования для оценки информативности ГСГ, косвенного скринингового метода в диагностике состояния маточных труб, в сравнении с прямым методом – хромогидроотубацией при лапароскопии, нами проведен анализ данных по состоянию маточных труб у пациенток с бесплодием. Лапароскопия выполнялась в гинекологическом отделении «ОКБ на ст. Омск-Пассажирский» 57 пациенткам, после предварительно выполненой гистеросальпингографии -52 пациенткам. Все пациентки (n=52) были разделены на две группы: женщины с верифицированным трубно-перитонеальным фактором бесплодия (n=30) и пациентки с бесплодием, неассоциированным с поражением маточных труб (эндометриоз, миома матки, СПКЯ, опухолевидные образования яичников) по данным лапароскопии (n=22). В группе пациенток с трубно-перитональным бесплодием пациентки с генитальным туберкулезом (перенесенным или вновь выявленным) составили 53,3%.
Частота первичного и вторичного бесплодия не имела существенных различий у пациенток исследуемых групп (р=0,913), при незначимом доминировании первичного бесплодия: 60% (18) в группе пациенток с ТПФБ и 54,5% - в группе бесплодных женщин без поражения маточных труб.
Бесплодие в группе пациенток с ТПФБ было статистически значимо более длительным, продолжительность варьировала от 2 до 16 лет, среднем составляя 5,33±0,60 года, по сравнению с пациентками с бесплодием, неассоциированным с поражением маточных труб, у которых продолжительность бесплодия составляла от 1 до 12 лет, в среднем - 3,45±0,70 года (t=2,018, р=0,049). Длительное бесплодие (5 лет и более ) преобладало у пациенток с ТПФБ - 63,3% против 27,3% в группе бесплодных пациенток без поражения маточных труб (х2=5,246, р=0,022).
По результатам сравнительного анализа проходимости маточных труб, установленной методом ГСГ и верифицированной хромогидротубацией при ЛСК, в группе пациенток с трубным фактором бесплодия (непроходимость маточных труб подтверждена лапароскопически, n=23) выявлено 2 (8,7%) ложноотрицательных результата, у этих пациенток лапароскопически подтверждена дистальная окклюзия, тогда как при ГСГ описана проходимость маточных труб (таблица 16). В группе пациенток с верифицированным трубным фактором по ЛСК наблюдалась преимущественно одно-, двусторонняя дистальная окклюзия (69,6%), в остальных случаях -проксимальная окклюзия маточных труб (30,4%).
В группе женщин с бесплодием и сохраненной проходимостью маточных труб (n=29) выявлено 15 (51,7%) ложноположительных результатов. У этих пациенток по ГСГ в 80% (12) описаны признаки дистальной, в 20% (3) -проксимальной окклюзии.
Оценка результатов применения клинико-диагностического алгоритма у пациенток с бесплодием
У всех пациенток с бесплодием и активным ГТ (6) отмечалась положительная общая реакция, у четырех из них одновременно положительной была и очаговая реакция при оценке результатов провокационной пробы. После проведения пробы Коха тест-терапию 2-го типа получали 4 женщины (наблюдение по «0» группе диспансерного учета), 2 пациентки взяты на учет как вновь выявленные (IА группа) и получали лечение по I режиму химиотерапии. У трех пациенток 1-й группы сравнения общая реакция была отрицательной, у одной женщины с хроническим воспалительным заболеванием гениталий очаговая реакция была расценена как положительная. Однако при проведении тест-терапии 1-го типа у данной пациентки все симптомы исчезли, что было расценено в пользу нетуберкулезной этиологии воспалительного процесса, и пациентка была направлена для дообследования в центр планирования семьи.
Лазерная флюоресценция плазмы крови (ЛФД) явилась одним из методов обследования пациенток с бесплодием в противотуберкулезном учреждении. При выполнении ЛФД оценивалась величина коэффициента флюоресценции (Р 50, Р 25-Р 75), его попадание в зону нормальных величин показателя (до 12,5 отн.ед.), риска по туберкулезу (13,5-25,5 отн.ед.), туберкулеза (26-43) или в зону микст-инфекции (44 и более отн.ед.).
Средняя величина коэффициента флюоресценции (kf) ЛФД варьировала в 1-й основной группе пациенток от 14,8 до 48,06 отн.ед. составляя в среднем 28,9 (23,1-35,5) отн.ед., в 1-й группе сравнения женщин с бесплодием – от 11,0 Обозначения на рисунке: ЛФД 1 - величина коэффициента лазерной флюоресценции в 1-й основной группе, ЛФД 1к - величина коэффициента лазерной флюоресценции в 1-й группе сравнения, - достоверность различий в группах ГТ и без ГТ, при р 0,05 (критерий Манна-Уитни). В 1-й основной группе пациенток kf ЛФД в 59% случаев определялся в пределах «зоны туберкулеза», в 1-й группе сравнения - в 34,3% случаев (2I=16,84, р 0,001).
Таким образом, в ходе исследования была установлена специфичность метода лазерной флюоресценции плазмы крови, которая составила 62%, чувствительность метода составила 64%, доля истинных результатов - 65%.
Таким образом, у пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом, по результатам лабораторных и инструментальных исследований были выявлены следующие особенности: по данным УЗИ 98 кальцинаты в миометрии и/или в яичниках, признаки спаечного процесса, гипоплазия эндометрия; по данным ГСГ - специфические рентгенологические признаки поражения маточных труб, изменение формы матки, кальцинаты в проекции органов малого таза; по данным лапароскопии - наличие полной окклюзии маточных труб с двусторонним поражением в каждом втором случае, извитость по типу «перетяжек», высыпаний на брюшине малого таза; по данным иммунологического обследования - уровни ИС в мРБТЛ с ППД-Л более 4,0, ИС ИНФ-у с ППД-Л более 7,8, ОП Ig А к МБТ более 0,415, ОП Ig М к МБТ более 0,600, свидетельствующие об активном специфическом процессе при оценке системного иммунитета; повышение уровня специфического Ig М в перитонеальной жидкости у пациенток с ТПФБ, по сравнению с данными пациенток с бесплодием без поражения маточных труб, свидетельствует об активности специфического процесса при оценке местного иммунитета и требует дообследования этих пациенток у фтизиогинеколога. Традиционные методы диагностики активного туберкулезного процесса (бактериологический, молекулярно-генетический, проба Манту, проба Коха, проба с Диаскинтестом, лазерная флюоресценция плазмы крови) обладают низкой чувствительностью, что затрудняет возможности диагностики туберкулеза гениталий у пациенток с бесплодием, основанной лишь на использовании этих методов. Однако высокая специфичность и достаточная информативность делает обоснованным применение перечисленных методов в комплексной диагностике при установлении диагноза туберкулеза женских половых органов у пациенток с бесплодием. ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА И ОЦЕНКА
На основании проведенных исследований и оценки медико-социальных, клинико-анамнестических особенностей, результатов лабораторных и инструментальных исследований, в том числе, оценки иммунологического статуса и местного гуморального иммунитета пациенток исследуемых групп, с использованием теоремы Байеса и возможностей программы Microsoft Excel нами разработано 6 компьютерных программ. Программы № 1 - 3 предложены для выявления генитального туберкулеза на гинекологическом этапе (I этап -ЦПС, ЖК, частные центры) и ставшие основой «Алгоритма выявления группы повышенного риска по туберкулезу гениталий среди пациенток с бесплодием». Программы № 4 - 6 разработаны для диагностики ГТ на этапе специализированной помощи, включенные в «Алгоритм диагностики генитального туберкулеза у пациенток с бесплодием из группы повышенного риска» (II этап – противотуберкулезное учреждение). Риск ГТ у пациенток с бесплодием, рассчитанный компьютерной программой Microsoft Excel по теореме Байеса, до 5% расценивался как несущественный, 5 – 20% - низкий, свыше 20% - неприемлемый (высокий). Для ведения пациенток с бесплодием, завершивших основной курс противотуберкулезной терапии и планирующих реализацию репродуктивной функции (III этап) нами предложен «Алгоритм ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с генитальным туберкулезом, после завершения основного курса противотуберкулезной терапии».
Используя частоты, приведенные в таблице 23, мы вычисляли вероятность наличия генитального туберкулеза у предполагаемой пациентки, перенесшей операцию на органах малого таза (ЛСК, ГСК в анамнезе) (частоты были рассчитаны для групп пациенток с туберкулезом гениталий и бесплодием, и для женщин с бесплодием, неассоциированным с туберкулезом половых органов). Расчет на основе приведенных в таблице 23 симптомов взят за основу программы № 1 (приложение А) для I этапа выявления ГТ у пациенток, перенесших оперативное вмешательство на органах малого таза в анамнезе (1 обозначает наличие признака, 0 - его отсутствие). Заметим, что если симптом отсутствует, то при вычислении вместо P(SD) используется величина [1— P(SD)]. Для упрощения понимания расчетов на примере взяты первые 11 симптомов, встречающихся у пациенток с ГТ (обозначения переменных см. материалы и методы).
