Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Миома матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия. Эмболизация маточньгх артерий (обзор литературы) 10
1.1.Современные представления о миоме матки 10
1.2.Классификация миомы матки 10
1.3.Этиология и патогенез миомы матки 13
1 4 Миома матки и доброкачественная патология эндометрия 17
1.5.Эмболизация маточных артерий — новый метод лечения миомы матки 24
Глава II. Материалы и методы исследования 35
2.1. Методы исследования 44
2.2. Методы лечения 51
2.3. Статистическая обработка 53
Глава III. Клинико-морфологические и молекулярно биологические особенности состояния эндометрия у больных миомой матки 55
3.1. Данные объективного обследования больных изучаемых групп 55
3.2. Результаты общеклинического анализа и свертывающей системы крови пациенток исследуемых групп 58
3.3. Данные ультразвукового обследования больных изучаемых групп 59
3.4. Гормональный статус пациенток 63
3.5.Результаты гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания слизистой цервикального канала и стенок полости матки и патоморфологического исследования 64
3.6. Результаты иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований эндометрия пациенток 66
Глава IV. Оценка эффективности различных подходов к ведению отдаленного постэмболизационного периода у больных с сочетаннои доброкачественной патологией эндо- и миометрия 70
Обсуждение 85
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Миома матки и доброкачественная патология эндометрия
- Данные объективного обследования больных изучаемых групп
- Результаты иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований эндометрия пациенток
- Оценка эффективности различных подходов к ведению отдаленного постэмболизационного периода у больных с сочетаннои доброкачественной патологией эндо- и миометрия
Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре гинекологической заболеваемости женщин пременопаузального возраста миома матки занимает одно из ведущих мест (И.И.Сидорова, 2002; Г.А.Савицкий, А.Г.Савицкий, 2003; А.Ю.Шиляев, 2005). Несмотря на совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики, отмечается неуклонный рост частоты встречаемости данной патологии во всех высокоразвитых странах мира. По данным И.С. Сидоровой (2003) при профилактических осмотрах впервые миома матки выявляется у 1-5% обследуемых, среди гинекологических больных – в 30-35% случаях. Однако, в связи с бессимптомным течением заболевания, точно определить истинную частоту встречаемости миомы матки не представляется возможным.
Особая актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой сочетания миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ), которая диагностируется в 37-76% случаев (Г.А.Савицкий, 1994; А.С.Марьенко, 2003). В то же время, известно, что ГПЭ, являясь, также как и миома матки, пролиферативными, гормонообусловленными заболеваниями, при длительном течении и частом рецидивировании могут быть фоном, на котором возможно развитие злокачественного процесса (Я.В.Бохман, 2002; О.Ф.Чепик, 2004; Е.Е.Горбунова, 2007). Так, по данным разных авторов, частота озлокачествления гиперплазии эндометрия без атипии составляет 2-5% (Л.М.Берштейн, 2002; Дж.Ларэйн, 2002; Т.А.Прокопьева с соавт., 2007), атипической гиперплазии – 30-32% (Г.Е.Чернуха, 1999; Я.В.Бохман, 2002; Л.А.Ашрафян, Е.Г.Новикова, 2005), тогда как возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующими ГПЭ отмечается в 20-30% случаев (Е.М.Вихляева, 2000).
До настоящего времени основным методом лечения миомы матки в пременопаузе является хирургический (Г.М.Савельева, В.Г.Бреусенко, 2001; JD.Roman, 2006). Показаниями к оперативному лечению у большинства пациенток в данном возрастном периоде становится увеличение миоматозных узлов в совокупности с патологическими кровотечениями, приводящими к анемии. При этом гистерэктомия проводится в 81-92%, а реконструктивно-пластические операции – только в 8-19% случаях (А.Д.Липман, 2000; Е.Е.Горбунова, И.О.Курочкина, 2002; Л.В.Адамян, Э.Р.Ткаченко, 2003). Однако известно, что, наряду с осложнениями послеоперационного периода (лихорадка, кровотечения, перитонит и др.), которые регистрируются у 25-28% оперированных женщин, в отдаленные сроки после гистерэктомии развивается своеобразный патологический симптомокомплекс, приводящий к существенному снижению качества жизни пациенток (О.В.Макаров с соавт., 2000; T.Tamada с соавт., 2006). В связи с этим, в настоящее время поиск эффективных методов лечения миомы матки является приоритетным направлением гинекологии.
На современном этапе одним из наиболее актуальных направлений в лечении миомы матки является эндоваскулярное вмешательство - эмболизация маточных артерий (ЭМА), являющаяся альтернативным малоинвазивным органосохраняющим методом хирургического лечения данной патологии (Jh.Reidy, 2003; А.А.Алиева, 2005; O.Le Dref c cоавт., 2004; Д.М.Лубнин, 2005; И.И. Гришин, 2007). В целом эффективность ЭМА составляет 97% (В.Г.Бреусенко с соавт., 2006; Н.Homer, E.Saridogan, 2009), при этом в 20% случаях наблюдается полное клиническое выздоровление (Я.В.Бохман, 2002).
Однако до настоящего времени не проведены исследования влияния процедуры эмболизации на состояние эндометрия у больных с гиперплазией, являющейся наиболее частой патологией, выявляемой у больных миомой матки.
Цель исследования
Улучшение качества лечения больных миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, перенесших ЭМА в пременопаузе, с учетом клинических, морфологических и молекулярно-биологических данных.
Задачи исследования
1. Изучить молекулярно-биологические показатели пролиферативной активности (Ki-67), апоптоза (APAF-1), неоангиогенеза (VEGF) и рецепторов половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в эндометрии больных миомой матки пременопаузального возраста.
2. Провести оценку эффективности противорецидивной гормональной терапии гиперплазии эндометрия без атипии у больных миомой матки, перенесших ЭМА в пременопаузе
3. Оценить степень риска развития рецидива гиперпластического процесса эндометрия в постэмболизационном периоде у больных пременопаузального возраста с сочетанной патологией эндо- и миометрия.
4. Провести сравнительный анализ различных подходов к ведению постэмболизационного периода больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия на основании состояния молекулярно-биологических процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса эндометрия.
Научная новизна
Проведено комплексное исследование процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса гиперплазированного эндометрия больных миомой матки пременопаузального возраста.
Впервые изучено влияние эмболизации маточных артерий на молекулярно-биологические процессы, лежащие в основе развития патологии слизистой оболочки матки у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия в пременопаузе.
Впервые проведена оценка влияния гормональной терапии на молекулярно-биологические механизмы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторный статус слизистой оболочки матки больных миомой матки и гиперплазией эндометрия пременопаузального возраста, перенесших ЭМА.
Практическая значимость работы
Использование гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия без атипии у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий в пременопаузе позволяет достичь высокой эффективности противорецидивного лечения доброкачественной патологии слизистой оболочки матки.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а также используются для обучения студентов, врачей – интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 3 – в изданиях, рецензируемых ВАК.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение гормонального лечения типичной гиперплазии эндометрия после эмболизации маточных артерий у больных миомой матки в пременопаузе существенно снижает риск развития рецидива гиперпластического процесса слизистой оболочки матки.
2. Дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, сохраняющийся в эндометрии пациенток с миомой матки после процедуры эмболизации, является потенциальном фактором риска развития рецидива гиперпластического процесса слизистой оболочки матки.
3. Применение курса противорецидивного гормонального лечения гиперплазии эндометрия у больных миомой матки, перенесших ЭМА, способствует нормализации молекулярно-биологических показателей пролиферативной активности, апоптоза, неоангиогенеза и рецепторного статуса слизистой оболочки матки.
Апробация работы
Апробация материалов диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета и сотрудников акушерско-гинекологического объединения Московской городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова 19 мая 2009 года.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 215 источников, из них 107 – на русском и 108 – на иностранных языках.
Миома матки и доброкачественная патология эндометрия
Наиболее частой патологией органов репродуктивной системы, диагностируемой у больных миомой матки в пременопаузальном периоде, является гиперплазия эндометрия (ГЭ). Согласно мнению исследователей [57,37,38], изучающих гиперпластические процессы гормонально-зависимых органов репродуктивной системы, однотипность преморбидного фона у пациенток с различными сочетаниями доброкачественных заболеваний эндо-и миометрия предполагает сходство патогенетических механизмов их развития. В соответствии с представленными данными возникает вопрос о том, следует ли считать сочетанную патологию эндо- и миометрия случайным совпадением различных процессов, либо рассматривать их как единое патологическое состояние репродуктивной системы, проявляющееся гиперпластическими изменениями гормонально-зависимых органов.
Гиперплазия эндометрия, в трактовке ряда авторов, определяется как нефизиологическая пролиферация эндометрия, сопровождающаяся структурной перестройкой железистого и, в меньшей степени, стромального компонента ткани. [102,99]. В настоящее время наиболее точно отражающей структурные и цитологические изменения эндометрия считается классификация, предложенная Международным обществом гинекологов-патологов и ВОЗ в 2003 году [212]. Она выглядит следующим образом: Типичная гиперплазия Простая гиперплазия без атипии Сложная гиперплазия без атипии Атипичная гиперплазия Простая гиперплазия с атипией Сложная гиперплазия с атипией
Ведущим гистологическим признаком простой типичной гиперплазии эндометрия является повышение количества как железистых, так и стромальных элементов, при некотором преобладании первых. Однако отсутствует заметное тесное расположение желез, наряду с железами мелкого калибра встречаются крупные и кистовидно расширенные железы, выстланные высокопризматическим эпителием с многорядно расположенными ядрами. В железистых и стромальных клетках часто отмечаются фигуры митоза, что свидетельствует о пролиферативной активности как железистых, так и стромальных элементов. Для сложной типичной гиперплазии эндометрия характерно наличие тесного расположения желез распространенного или очагового характера с утратой стромы между ними, а также отмечается повышенная структурная сложность желез с более выраженной многорядностью эпителия [155,173].
Морфологическая картина простой атипической гиперплазии отличается наличием атипии клеток желез, проявляющейся утратой полярности расположения и необычной формой ядер клеток. Отличительной чертой сложной атипичной гиперплазии эндометрия является выраженная пролиферация эпителиального компонента, сочетающаяся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне без инвазии базальной мембраны железистых структур [97,98]. Таким образом, гиперплазия эндометрия характеризуется как последовательный спектр пролиферативных изменений, постепенно возрастающих в своей морфологической выраженности от простой до сложной гиперплазии без атипии до атипической гиперплазии [99].
По мнению И.С. Сидоровой с соавт. (2006) [83], активность пролиферативных изменений в эндометрии при наличии миомы матки зависит от ее клинико-морфологического варианта: существует покоящаяся, умеренно-активная и активная формы гиперплазии, которые отличаются характером, степенью выраженности и длительностью существования патологических изменений слизистой оболочки матки.
Факт наличия сочетанной патологии мио- и эндометрия диктует необходимость по-новому взглянуть на вопросы этиологии и патогенеза данных заболеваний, а также закономерность их развития [83]. В связи с этим были проведены исследования рецепторного аппарата эндометрия и его роли в патогенезе гиперплазии слизистой оболочки матки.
В литературе имеются противоречивые данные об уровнях рецепторов эстрадиола (РЭ) и прогестерона (РП) в гиперплазированном эндометрии. Высокий уровень рецепторов эстрадиола и повышение индекса РЭ/РП с наиболее высоким уровнем обоих рецепторов при атипической гиперплазии эндометрия выявлен в исследованиях О.В. Макарова, П.В. Сергеева с соавт. (2003) [53] и Н.И. Кондрикова, О.А. Могиревской (2004) [42]. По данным других авторов [114,149,179] для гиперплазии без атипии характерно повышение уровня РЭ, тогда как при атипичной гиперплазии и аденокарциноме слизистой оболочки матки содержание РЭ снижается. В исследовании СВ. Закаблуковой (2005) [36] не отмечено закономерности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону при различных вариантах гиперплазии эндометрия у больных миомой матки. При этом уровень РЭ был крайне высоким во всех исследуемых образцах гиперплазии, а экспрессия РП — низкая, очаговая и, в среднем, составляла 10-15%. В работе В.И. Краснопольского с соавт. (2005) [46] выявлены широкие индивидуальные колебания содержания РП и РЭ и, следовательно, по мнению авторов, средние значения экспрессии не отражают состояние рецепторного аппарата каждой конкретной пациентки. Кроме того, при иммуногистохимическом исследовании, проведенном О.Н. Лысенко с соавт. (2004) [52] были отмечены два типа экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в гиперплазированном эндометрии. Первый тип отличался высоким содержанием РЭ и РП, схожим с таковым в нормальном пролиферативном эндометрии, и обнаруживался при ГПЭ с хорошим эффектом от лечения прогестинами. Второй тип распределения РЭ и РП наблюдался в образцах эндометрия пациенток с рецидивирующим течением железисто-кистозной гиперплазии, и отличался мозаичной картиной за счет обеднения, вплоть до полного отсутствия, экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, свидетельствующим о локальном нарушении регулирующей роли сигнальных путей половых стероидов.
Однако по мнению Е.А. Коган с соавт., (2007) [40], уровни РЭ и РП необходимо рассматривать не по отдельности, а в соотношении в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, благодаря чему можно оценить сбалансированность гормональных влияний. Согласно данным, полученным в ходе исследования вышеуказанных авторов, прогрессирующее нарастание железисто-стромального соотношения при ГЭ происходит за счет как гиперплазии эпителия, так и снижения стромообразования на фоне увеличения отношения РЭ/РП в клетках желез и его снижения в клетках стромы.
Как известно, функционирование эндометрия и миометрия, как гормонозависимых структур, контролируются многочисленными факторами роста, которые осуществляют процессы регуляции пролиферации и апоптоза клеток, опосредуют действие эстрогенов и прогестерона и регулируют функциональное состояние тканей (секрецию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, экспрессию различных рецепторов, сократительную активность, межклеточные контакты) [61,64,100,208]. В патогенезе гиперплазии эндометрия у больных миомой матки ключевую роль играют следующие факторы роста: инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и связывающие его протеины, осуществляющие регуляторную роль, эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий (TGF) и сосудисто-эндотелиальные факторы роста (VEGF) [135,172,197,208,214]. В связи с этим, многочисленные исследования последних лет посвящены оценке экспрессии факторов роста и их рецепторов в эндометрии в норме и при патологии.
Особый интерес представляют исследования, посвященные изучению аутопаракринных механизмов ангиогенеза, являющего важным компонентом развития пролиферативных процессов [13,12]. Ведущая роль в активации ангиогенеза принадлежит VEGF и его киназным рецепторам VEGF-R2 и VEGF-R1, при связывании с которыми потенциируется пролиферация, дифференцировка и миграция эндотелиальных клеток с дальнейшим формированием сосудов [113,197,172,126]. По данным ряда авторов, при гиперплазии и раке эндометрия экспрессия и накопление продукта реакции гена VEGF и его рецепторов в клетках эпителия желез и в сосудах слизистой оболочки матки повышены [12,36]. Согласно данным, полученным в ходе исследования Ю.Н. Задонской (2008) [35], развитие гиперплазии эндометрия без атипии происходит на фоне усиления процессов ангиогенеза, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня экспрессии мРНК и накопление VEGF в эндометрии при гиперплазии, по сравнению с нормальным пролиферативным эндометрием. Сравнительный анализ иммуногистохимических показателей VEGF в образцах различных морфологических вариантов гиперплазии показал, что, несмотря на отсутствие различий в уровнях экспрессии, выявлено достоверное повышение содержания VEGF при сложной гиперплазии, по сравнению с простой. Однако имеются данные других исследователей [40], которые отмечают отрицательную иммуногистохимическую реакцию на VEGF как в пролиферативном эндометрии, так и при простой гиперплазии без атипии. В то же время, по мнению СВ. Закаблуковой (2005) [36], степень продукции и накопления факторов роста в эндометрии зависит от пролиферативной активности гиперпластического процесса. Значительное повышение продукции и накопления VEGF при активной железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия у больных с клинико-морфологическим вариантом пролиферирующей миомы матки свидетельствует о высокой активности процесса ангиогенеза. В противоположность этому, при покоящейся форме гиперплазии выявлено снижение уровня ангиогенеза при наличии склеротических изменений в стенках сосудов [83,36].
Данные объективного обследования больных изучаемых групп
В соответствие с поставленными задачами нами проведено объективное обследование женщин, выполнено ультразвуковое исследование, изучен гормональный статус пациенток, морфологическое состояние эндометрия, а также показатели состояния молекулярно-биологических процессов в образцах слизистой оболочки матки пациенток с миомой матки.
Обследованные больные обратились в гинекологическое отделение Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова с жалобами на кровяные выделения из половых путей и/или по направлению из женской консультации с диагнозом: миома матки, метроррагии приводящие к анемии.
При анализе жалоб пациенток исследуемых групп установлено, что при поступлении кровяные выделения различной интенсивности отмечали 16 (41%) женщин I группы, 18 (42,9%) II группы и 2 (10%) больные группы контроля. Средняя длительность продолжительности кровяных выделений до поступления в стационар составила в I группе 11,3 ± 3,6 дней, во II группе -9,6 ± 3,6 дней.
Наиболее часто больные исследуемых групп предъявляли жалобы на длительные обильные менструации (таблица 6). Кроме жалоб на нарушения менструального цикла, пациентки отмечали схваткообразные боли чувство тяжести и дискомфорта внизу живота, слабость, сексуальные расстройства. Установлено, что больные миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия достоверно чаще, чем женщины группы контроля, предъявляли жалобы на метроррагии — 44,4% случаев (р 0,05), а также — на наличие болевого синдрома - 29,6%. Обращают на себя внимание жалобы на слабость, быструю утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности у 14 (35,9%) больных I группы и 16 (38,1%) пациенток II группы, в группе контроля данные жалобы предъявляли 6 (30%) женщин. Кроме того, в 4 (10,3%) случаях в I группе, 6 (12,3%) во II группе и 1 (5%) в группе контроля были выявлены жалобы на диспареунию.
Не отмечено жалоб на олигоменорею среди обследуемых пациенток с миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия, тогда как каждая десятая женщина группы контроля предъявляла подобную жалобу.
Длительность нарушений менструального цикла достоверно не отличалась у всех пациенток и составляла в среднем в I группе 2,3 ± 2,3 лет, 2,4 ± 2,3 лет во II и 2,0 ± 2,2 лет в группе контроля (р 0,05).
В ходе объективного осмотра было выявлено, что у всех обследованных пациенток телосложение по женскому типу, вторичные половые признаки развиты правильно.
Массо-ростовой коэффициент (индекс Брея) соответствовал норме у 13 (16%) обследованных с миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия, у 42 (51,9%) женщин констатирован избыточный вес, у 19 (23,5%) выявлено ожирение, у 7 (8,6%) - резко выраженное ожирение. В группе контроля избыточная масса тела отмечена у 10 (50%) женщин, ожирение - у 6 (30%), вес остальных пациенток (20%) соответствовал нормативным показателям (рис. 4).
Средняя величина ИМТ составила у пациенток I группы 28,1 ±3,9 кг/м , II группы - 28,4 ± 5,0 кг/м . В группе больных без патологии эндометрия этот показатель был достоверно ниже - 27,4 ± 2,4 кг/м (р 0,05).
При исследовании гинекологического статуса всех больных патологии наружных половых органов выявлено не было. Уретра, парауретральные ходы, протоки больших желез преддверия влагалища были без патологических изменений на момент осмотра у всех обследованных пациенток. Стенки влагалища визуально не изменены у 76,9%, 78,6% и 65% женщин I, II группы и группы контроля соответственно. У 12 пациенток основных групп и 4 женщин группы без гиперплазии эндометрия отмечалось опущение стенок влагалища.
Патологические изменения шейки матки обнаружены у 17 (43,6%) больных I группы, 22 (52,4%) II группы и только у 5 (20%) женщин группы контроля (р 0,05 по отношению ко II группе). Среди патологических изменений шейки матки у пациенток основных групп выявлены эктопия — в 16%, гипертрофия - в 11,1% и рубцовая деформация - в 21% случае.
При бимануальном исследовании увеличение размеров матки было отмечено у всех обследуемых пациенток. Размеры матки, выявленные в результате гинекологического осмотра пациенток исследуемых групп, представлены в таблице 7.
Патологические изменения в области придатков матки («тяжистость», чувствительность при пальпации), которые могут свидетельствовать о перенесенном воспалительном процессе, отмечены у 5 (12,8%) пациенток I группы, у 8 (19%) - II группы и у 2 (10%) женщин контрольной группы.
Результаты иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований эндометрия пациенток
С целью максимальной однородности сравниваемых групп для иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований были отобраны образцы эндометрия 50 больных с типичной гиперплазией эндометрия I и II групп (по 25 обследуемых каждой группы). В 30 случаях патоморфологический диагноз соответствовал простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ), в 20 случаях - сложной (СГЭ). В группу контроля были включены 10 пациенток, у которых при гистологическом исследовании был выявлен эндометрий фазы пролиферации.
В ходе иммуногистохимических (ИГХ) исследований изучали содержание антигенов Ki-67, APAF-1 и VEGF в ткани эндометрия. Методом RT-PCR дополнительно оценивалась экспрессия генов VEGF, рецепторов к эстрадиолу и прогестерону. Уровень продукции мРНК каждого фактора в нормальном эндометрии фазы пролиферации принимался за единицу.
Продукт реакции Ki-67 выявлялся в виде окрашенного в коричневый цвет ядерного субстрата стромальных, эпителиальных и железистых клеток эндометрия. ИГХ показатели Кі-67 в гиперплазированном эндометрии составили в строме - 3,58 ± 0,46 %, в эпителии - 6,54 ± 0,53 %, и достоверно (р 0,05) отличались от аналогичных показателей в эндометрии фазы пролиферации: в клетках стромы - 16,8 ± 1,06 %, в эпителии 13,2 ± 1,25 %.
Необходимо отметить, что данные показатели различались при простой и сложной гиперплазии эндометрия, так в образцах ПГЭ содержание Кі-67 в стромальном компоненте эндометрия оказалось 1,5 ± 0,09 %, в эпителиальном - 3,8 ± 0,28 %. Уровень пролиферативной активности при СГЭ был достоверно (р 0,05) выше, чем при простой гиперплазии: ИГХ показатель Кі-67 в строме составил 6,7 ± 0,68 %, в эпителии - 10,65 ± 0,46 % (рис. 10).
ИГХ показатель APAF-1 в пролиферативном эндометрии был в строме 3,6 ± 0,58, в эпителии - 4,2 ± 0,47 баллов. При гиперплазии содержание APAF-1 оказалось достоверно (р 0,05) ниже, и составило в строме -0,68 ± 0,09, в эпителиальном компоненте - 1,6 ± 0,17 баллов.
Следует отметить, что показатель APAF-1 при простой гиперплазии был 0,5 ± 0,09 и 0,9 ±0,13 баллов в стромальном и эпителиальном компонентах слизистой оболочки матки соответственно; при сложном морфологическом варианте типичной гиперплазии эндометрия 0,95 ±0,17 баллов в строме и 2,65 ± 0,23 баллов в эпителии (рис. 11).
Экспрессия гена VEGF в эндометрии при гиперплазии была незначительно повышена, по сравнению с эндометрием фазы пролиферации (р 0,05), и достоверно не различалась при ПГЭ и СГЭ (р 0,05) (рис. 12).
Показатель VEGF в пролиферативном эндометрии был 2,6 ± 0,31 баллов, в образцах простой и сложной гиперплазии - 3,4 ± 0,19 и 3,6 ± 0,34 баллов соответственно. Различие между содержанием VEGF в пролиферативном эндометрии и при СГЭ было достоверным (р 0,05), показатели VEGF в образцах простой и сложной гиперплазии достоверно не различались (р 0,05) (рис. 12).
По сравнению с пролиферативным эндометрием экспрессия РЭ в эндометрии при гиперплазии была достоверно (р 0,05) повышена как при простом (в 8,85 раз), так и сложном ее морфологическом варианте (в 9,39 раз).
Экспрессия РП в гиперплазированном эндометрии также была достоверно повышена (р 0,05) во всех исследуемых образцах, по сравнению с аналогичным показателем в нормальном эндометрии фазы пролиферации -в 6,47 раз при ПГЭ и в 6,93 раз при СГЭ (рис. 13).
Следует отметить, что соотношение РЭ/РП составило в пролиферативном эндометрии - 1,38, при ПГЭ - 1,89, при сложной типичной гиперплазии - 1,87.
Оценка эффективности различных подходов к ведению отдаленного постэмболизационного периода у больных с сочетаннои доброкачественной патологией эндо- и миометрия
В раннем постэмболизационном периоде у больных всех исследуемых групп наблюдался симптомокомплекс, характерный для постэмболизационного синдрома. Согласно бальной шкале оценке тяжести течения ПЭС, предложенной И.И. Гришиным (2007) [28], у больных, перенесших ЭМА, наиболее часто наблюдался постэмболизационный синдром средней степени тяжести (61,4%) (рис. 14).
Оценка динамики клинической симптоматики больных I группы, которым после ЭМА назначалось гормональное лечение гиперплазии эндометрия, показала, что через 3 месяца нормализация менструальной функции произошла у большинства пациенток - жалобы на менометроррагии сохранялись только у 3 (7,7%) женщин (р 0,05). При этом жалобы на периодически возникающие боли внизу живота и слабость отмечались у 7 (17,9%) и 4 (10,3%) больных соответственно (рис. 15).
Через 6 месяцев, после окончания курса гормонотерапии, жалоб на нарушения менструального цикла пациентки исследуемой группы не предъявляли (рис. 15).
При анализе жалоб пациенток II группы, находившихся под амбулаторным наблюдением после выполнения процедуры эмболизации, установлено, что через 3 месяца после ЭМА жалобы на мено- и метроррагии предъявляли только 4 (9,5%) больные (р 0,05). Боли внизу живота сохранялись у 5 (11,9%) пациенток, диспареуния - только у 1 больной (рис. 16).
Через 6 месяцев жалоб на обильные менструации и боли внизу живота пациентки не предъявляли, однако у 3 (7,1%) женщин отмечались метроррагии и слабость, 1 больная предъявляла жалобу на диспареунию. Кроме того, у 3 (7,1%) пациенток с регулярным менструальным циклом до ЭМА была выявлена олигоменорея (рис. 16).
Следует отметить, что у 8 больных с субмукозным расположением узла, что составило 16,7% среди всех пациенток с субмукозным расположением узлов, в сроки от 3 до 6 месяцев после проведения процедуры ЭМА произошла самопроизвольная трансцервикальная экспульсия узлов. У 7 больных были узлы I типа, у 1 пациентки - II типа; размеры узлов до ЭМА составляли от 3 до 8 см в диаметре. В большинстве случаев (у 7 пациенток из 8) экспульсия узлов происходила во время очередной менструации.
Наряду с этим, 1 (2,6%) больной I группы и 2 (4,8%) пациенткам II группы потребовалось выполнение консервативной миомэктомии. Пациентки были госпитализированы через 3-4 месяца после ЭМА в экстренном порядке в связи с появлением схваткообразных болей, обильных кровяных выделений из половых путей, гипертермии и лейкоцитоза. В данных случаях у больных до ЭМА имелись субмукозные узлы II типа, диаметр их составлял от 4 до 7 см. В связи с выраженным размягчением узлов, проводилось разрушение узла и эвакуация его масс через цервикальный канал.
При оценке средних значений показателей клинического анализа крови, выполненного через 3 и 6 месяцев после ЭМА, не установлено отклонений уровней гемоглобина, эритроцитов и гематокрита от нормативных значений у больных как I, так и II исследуемой группы. Однако при индивидуальном анализе вышеуказанных показателей, а также, учитывая наличие клинической симптоматики у пациенток, через 3 месяца после ЭМА анемия I степени была выявлена у 15,4% больных I группы и у 21,4%
Согласно данным, полученным в ходе исследования показателей свертывающей системы крови больных исследуемых групп не установлено отклонение от нормативных значений, как через 3, так и через 6 месяцев после ЭМА.
С целью оценки влияния процедуры эмболизации на показатели гормонального фона пациенток изучаемых групп проводилось исследование половых стероидов сыворотки крови через 3 и 6 месяцев после ЭМА.
В группе пациенток, которым после ЭМА назначалась гормональная терапия гиперплазии эндометрия, выявлено закономерное достоверное (р 0,05) повышение среднего значения прогестерона в сыворотке крови (табл. 13).
Согласно полученным нами данным, представленным в таблице 14, ЭМА не оказывает воздействие на основные показатели гормонального фона. Так, в группе пациенток, у которых не использовалась гормональная терапия, уровень ФСГ превышал нормативные значения как до, так и через 3 и 6 месяцев после эмболизации; показатели ЛГ и эстрадиола варьировали в пределах референсных значений; тогда как уровень сывороточного прогестерона на протяжении всего периода наблюдения оставался ниже возрастной нормы.
Динамика размеров лидирующего миоматозного узла у больных изучалась с помощью ультразвукового исследования, при котором проводился сравнительный анализ объемов узлов миомы до ЭМА и в течение 6 месяцев постэмболизационного периода (рис. 18).
Необходимо отметить, что выраженное уменьшение среднего объема миоматозных узлов произошло у пациенток обеих групп.
При оценке отдаленных результатов лечения через 12 месяцев после ЭМА было установлено, что нормализация размеров матки в связи с полным исчезновением узлов произошла у 14 (35,9%) больных 1 группы и у 16(38,1%) II группы; в 25 (64,1%) и 26 (61,9%) случаях в I и II группе соответственно размеры матки оставались увеличенными соответственно 6-8 неделям беременности.
С целью оценки состояния эндометрия у пациенток после ЭМА проводилось ультразвуковое исследование слизистой оболочки полости матки (рис. 19).
В группе пациенток, которым назначалась гормональная терапия с использованием препарата на основе дидрогестерона, средние показатели передне-заднего размера срединного маточного эхо через 3 и 6 месяцев после процедуры ЭМА не превышали нормативных значений и были достоверно (р 0,05) ниже, чем аналогичные показатели во II группе.
Во II группе показатели М-эхо через 3 месяца после ЭМА колебались от 4 до 10 мм и составили в среднем 5,71 ± 1,71 мм. При этом у 5 (11,9%) больных величина М-эхо превышала нормативные показатели для пролиферативной фазы менструального цикла, на основании чего данным пациенткам была проведена пайпель-биопсия эндометрия с целью исключения его патологии. Через 6 месяцев у пациенток М-эхо в среднем составило 5,92 ± 1,96 мм (от 4 до 11 мм), при этом у 6 больных данный показатель варьировал в пределах от 9 — 11 мм.
При сравнительном анализе количественных показателей сосудистого сопротивления в артериях маточного русла до и после ЭМА были выявлены особенности допплерометрических параметров артериального кровотока: через 3 и 6 месяцев после эмболизации повышение индексов, характеризующих сосудистое сопротивление в артериальных сосудах матки и эндометрия, установлено у всех больных. Однако в I группе статистически достоверные различия между средними показателями сосудистого сопротивления до и после ЭМА были выявлены как через 3, так и через 6 месяцев (табл. 15).
Таким образом, в группе пациенток, которым назначалось гормональное лечение гиперплазии эндометрия, повышение значений параметров артериального кровотока матки и эндометрия отмечалось в более ранние сроки, по сравнению со II группой.
Во II группе средние значения показателей пульсационного индекса, систоло-диастолического отношения и индекса резистентности маточных сосудов были статистически достоверно повышены лишь через 6 месяцев после эмболизации (табл. 16). При этом полученные показатели достоверно (р 0,05) не отличались от аналогичных значений, полученных нами при допплерометрическом исследовании нормального пролиферативного эндометрия.
Следует отметить, что, в отличие от результатов допплеровского картирования, выполненного до ЭМА, визуализация спиральных артерий эндометрия у больных после эмболизации была возможна лишь в 2 случаях во II группе.
Наиболее важным критерием оценки состояния эндометрия являлось патоморфологическое исследование. Учитывая клинико-лабораторные данные (жалобы, результаты ультразвуковой диагностики) через 3 месяца после эмболизации маточных артерий у больных I группы на данном этапе наблюдения клинических данных за наличие патологии эндометрия выявлено не было. У 5 (11,9%) пациенток II группы была произведена пайпель-биопсия эндометрия, в результате которой была выявлена персистенция гиперпластического процесса слизистой оболочки матки исходного морфологического варианта.
