Введение к работе
На протяжении многих сотен лет человечество сталкивалось с проблемой тромбозов и осложнений, связанных с развитием этого заболевания. [Баркаган З.С., 2000 ,Van der Meer F.J.M., Koster T.,1997]. Венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии во время беременности и в послеродовом периоде наблюдаются в 5,5 раз чаще, чем у небеременных женщин, а после родов в 3 - 6 раз чаще, чем во время беременности [Аляутдинова О.С, 1998., Златопольский А.Д.,1991. Частота тромбоэмболических осложнений в акушерстве варьирует от 0,6 до 5,0 на 1000 беременных [Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., 1992]. Научные исследования в этой области установили частоту бессимптомного венозного тромбоэмболизма во время беременности в пределах 0,18 - 4,9 на 1000 родов [Макацария А.Д. 1999]. Варикозная болезнь вен нижних конечностей, оперативные вмешательства, беременность, роды и многое другое всегда являлись тем фоном, а часто и служили пусковым механизмом в запуске процесса тромбообразования, который не всегда поддавался контролю и в случае прогрессирования заболевания являлись причиной гибели пациенток [Макаров О.В. 1998, Кашежева А.З. 1993, Леонтьев СТ., Кошкин В.М., Северин Е.С. 1997].
Не вызывают сомнение несколько патогенетических механизмов, объясняющих взаимосвязь беременности и тромботических осложнений -это механическое сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объёма крови во время беременности, недостаточность венозных клапанов [Рябцев В.Г., Гордеев П.С. 1997, Савельева Г.М. 1996]. Так же отмечается тенденция к стазу крови в результате гормональных изменений и состояние физиологической гиперкоагуляции, обусловленной изменением реологических и свёртывающих свойств крови, а так же ингибиции фибринолиза [Зубаиров
Д.М. 1996, Guba S,C. et all 1999]. Однако до конца не ясно, почему эти факторы оказывают своё негативное действие не на всех, а лишь на некоторых беременных. Благодаря последним научным открытиям стало известно о наличии генетических и молекулярных форм тромбофилии и их роли в возникновении артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии. Наиболее изученными являются: мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), Лейденская мутация (гена V фактора свёртывания крови), мутация гена протромбина G20210A, дефицит АТ-Ш, протеина С, S и др. [Bates М. et all 1999, Rosendaal F.R. 1999].
Наиболее часто у беременных с тромботическими осложнениями,
встречается мутация фактора V Leiden и встречается в общей популяции в
4-6 раз чаще других генетических форм тромбофилии [Иванов Е.П. 1991,
Imada S. et all 1991]. Следствием её являются нарушения в
функционировании системы протеина С, представляющей важнейший
естественный антикоагулянтный путь. Мутация протромбина G20210A
наследуется по аутосомно-доминантному типу и приводит к
увеличению активности факторов протромбинового комплекса и гиперкоагуляции [Малиновский Н.М., Савчук В.Д. 1979, Gianturco С et all 1975]. При изучении патогенеза развития тромбозов была выявлена роль некоторых молекулярных факторов тромбофилии как гомоцистеин (ГЦ) и фибронектин (ФН) в развитии тромботических осложнений. Было выяснено, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) вызывает выраженные нарушения в микроциркуляторном русле и приводит к активации процесса тромбообразования [Белоусов Ю.Б. 1986, Welch G.N. et all 1998]. В метаболизме ГЦ участвуют витамины группы В и фолиевая кислота [Gmelin Е. et all 1987]. На уровень ГЦ могут влиять многие факторы, одним из которых является мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Гипергомоцистеинемия приводит к тяжёлым акушерским осложнениям, таким как невынашивание беременности, плацентарная недостаточность,
гипоксия плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестоз [Gandra M.G. et all 2000, Esmon СТ. 1987]. При этом надо отметить, что по многим литературным данным эффективным средством профилактики и лечения ГГЦ является применение витаминов группы В и фолиевой кислоты [Доброхотова Ю.Э. 2004, Макацария А.Д. 2001]. Научные работы последних лет доказали, что ФН при различной остроте тромботического процесса изменяет свою концентрацию. Выявлено, что содержание ФН в плазме крови значительно снижается при остром ДВС -синдроме и повышается при хроническом тромботическом процессе [Валленберг Х.С. 1998, Виноградов А.В. Новиков Ф.Е. 1979]. Установлено, что ФН в больших концентрациях может значительно подавлять агрегационную способность и адгезию тромбоцитов на таких субстратах, как фибриноген и фактор Виллебранда [Воробьёв А.И. Буевич Е.И. 2000].
Изучение системы гемостаза являлись обязательными для пациенток с тромбозом или угрожаемых по развитию тромботических осложнений. Изменения некоторых параметров гемостазиограммы характеризует остроту тромботического процесса, и могут указать на, так называемое, предтромботическое состояние [Баркаган З.С., Савельева Г.М. 2000]. При подтверждении диагноза тромбоз глубоких вен принимаются мероприятия, направленные на прекращения прогрессирования тромбоза и его нарастания в проксимальном направлении, а так же действия, направленные на профилактику ТЭЛА. В основе лечения тромботических осложнений лежит антикоагулянтная терапия однако данные по профилактике тромбозов весьма многочисленны и разноречивы, и практически не учитывают наличие ГГЦ и изменения уровня ФН [Averhaus W. et all 1999].
На основании вышеизложенного, ЦЕЛЬЮ нашего ИССЛЕДОВАНИЯ
явилось изучение роли молекулярных и генетических форм тромбофилии в развитии тромботических осложнений у беременных и разработка принципов диагностики и лечения этих осложнений.
6 Для выполнения поставленной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
1. Изучить частоту генетических факторов тромбофилии (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR) у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и определить их роль в развитии тромботических осложнений.
2.Изучить частоту молекулярных факторов тромбофилии - гомоцистеина и фибронектина у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и определить их роль в развитии тромботических осложнений.
Исследовать изменения системы гемостаза в зависимости от остроты тромботического процесса, а так же их взаимосвязь с генетическими и молекулярными факторами тромбофилии.
Разработать комплекс профилактических мероприятий и принципы медикаментозной коррекции нарушений гемостаза у пациенток с тромботическими осложнениями на фоне молекулярных и генетических форм тромбофилии.
Впервые была изучена частота данных генетических и молекулярных факторов тромбофилии у беременных с тромботическими осложнениями. Было доказано, что в развитии тромбофлебита подкожных вен у женщин с варикозной болезнью вен нижних конечностей наибольшее значение имеет мутация гена MTHFR, а в возникновении тромбоза глубоких вен без варикозной болезни мутация V фактора Leiden.
Доказана необходимость обследования беременных, входящих в группы высокого риска по развитию тромбозов, на наличие генетических и молекулярных (ГЦ, ФН) форм тромбофилии. Предложен метод коррекции тромбофилических нарушений посредством назначения больших доз фолиевой кислоты, как кофактора метаболизма ГЦ.
Проведенное исследование внесло вклад в изучение роли молекулярных и генетических форм тромбофилии в развитие тромбозов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:
Определение молекулярных и генетических факторов тромбофилии у беременных помогает определять новые группы риска по развитию тромбозов, особенно при отсутствии варикозной болезни вен нижних конечностей, а контролирование уровня ГЦ и ФН даёт возможность оценивать степень остроты тромботического процесса. Выработаны патогенетически обоснованные принципы терапии и профилактики тромботических осложнений, посредством применения витаминов группы В и препаратов фолиевой кислоты у беременных высокого риска по развитию тромбозов. Введение в практику определения концентрации ФН с целью диагностики тромбоопасных состояний позволило снизить стоимость затрат на диагностику и оценку эффективности лечения тромбозов.
![Роль индукторов апоптоза TGF [B] 1 в развитии бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом и трубно-перитонеальным фактором](/i/i/4228/392260.png "Роль индукторов апоптоза TGF [B] 1 в развитии бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом и трубно-перитонеальным фактором Кирсанов Алексей Николаевич")
![Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4395/197175.png "Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода [Электронный ресурс] Гагаева Юлия Владимировна")