Введение к работе
Актуальность исследования. Одним из основных составляющих репродуктивного здоровья нации, определяющим будущую демографическую ситуации в стране, является репродуктивное здоровье девочек-подростков.
К сожалению, на сегодняшний день заметной является тенденция к уменьшению числа девочек с гармоничным физическим развитием и увеличению частоты гинекологической заболеваемости, значительное место в которой занимают нарушения менструальной функции (Ушакова Г.А. с соавт., 2006).
Достаточно часто нарушения менструальной функции ассоциируются с расстройствами пищевого поведения, в частности с нервной анорексией (НА). НА – расстройство пищевого поведения, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом (МКБ-10, 1999). Аменорея является постоянным признаком НА, однако ее точный механизм недостаточно изучен (Хамошина М.Б., 2009; Favaro R., 2006). Актуальность изучения репродуктивной функции у пациенток с НА определяется ростом заболеваемости, усилением тяжести аноректической симптоматики и ее более ранним началом (Балакирева Е.Е., 2003; Ашурова Г.Ш., 2004; Зернюк А.Д., 2006).
По мнению многих авторов, при лечении пациенток с НА необходим междисциплинарный подход, поскольку комплекс органных нарушений затрагивает нервную, пищеварительную, репродуктивную системы, а также нейроэндокриннообменные процессы (Андреева В.О., 2008; Nogueira J.P., 2010).
Основным звеном нейроэндокриннообменных нарушений у пациенток с НА на сегодняшний день считается центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и резкое снижение уровня гонадотропинов, что проявляется аменореей (Misra M., 2003, 2004; Popovic V., 2004). Однако, по мнению ряда исследователей, патогенез функциональной неполноценности диэнцефальных структур мозга может быть связан с развитием иммунологических нарушений (Долженко И. С.,1988; Corcos M. et al., 2001; Prolo P. et al., 2002). В работах J. Kiecolt-Glaser (2002), J. Peltola (2002) показано, что секреторные компоненты иммунной системы в значительной степени влияют как на центральную регуляцию функций нервной системы, так и на передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах. По мнению R. Valcavi и M. Zini (1990), одним из механизмов, приводящим к НА, является стимуляция интерлейкином-1 (IL-1) высвобождения гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), который, в свою очередь, оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи.
Подобные исследования указывают на наличие взаимосвязи между иммунной и нейроэндокринной системами, а также возможность модулирующего влияния иммунной системы на механизмы, приводящие к развитию НА. Тем не менее, единое представление о патогенезе данного состояния на сегодняшний день отсутствует. Немногочисленные публикации об иммунных нарушениях у девочек-подростков (Елгина С.И., 2007; Сивохина Т.А., 2008) не рассматривают их взаимосвязь с повреждением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при НА. Остается неисследованным состояние местного иммунитета влагалища у пациенток с НА.
Таким образом, актуальным является изучение взаимосвязи эндокринных и иммунных нарушений в генезе репродуктивных расстройств у девочек-подростков с НА.
Цель исследования. На основании изучения роли нарушений эндокринно-иммунного гомеостаза в генезе олигоменореи и аменореи разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков при нервной анорексии.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем при дефиците массы тела в двух группах девочек- подростков: с НА и без расстройств пищевого поведения.
2. Изучить состояние иммунного статуса на системном и местном уровне (влагалищный смыв) у девочек-подростков на различных этапах НА.
3. Определить содержание провоспалительных цитокинов (IL-1 , IL-2, IL-6, IL-8) в сыворотке крови пациенток на различных этапах НА.
4. Исследовать взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА.
5. Разработать новые прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА.
Научная новизна работы.
Впервые:
- разработан способ прогнозирования восстановления менструальной функции у девочек-подростков с НА на этапе редукции, основанный на определении уровня IL-1 в сыворотке крови, повышение которого обусловлено его участием в стресс-реакции организма, влиянием на уровень глюкокортикоидов и центральные структуры мозга, что подтверждает взаимосвязь между иммунной и нейроэндокринной системами; (подана заявка на патент на изобретение. Регистрационный №2010153337. Приоритет от 24.12.2010);
- установлено, что нарушения в клеточном звене иммунной системы на аноректическом этапе НА в виде снижения содержания клеток с хелперно-индукторной активностью CD4+ и иммунорегуляторного соотношения CD4+/CD8+, на фоне стимуляции гуморальной составляющей иммунного ответа (CD19+), является иммунологическим маркером расстройства пищевого поведения – НА;
- выявлено, что значимыми причинами развития олигоаменореи на аноректическом этапе НА является однонаправленное повышение уровня IL-1 и IL-6 в сыворотке крови, что наряду со снижением уровня IL-2 и высоким уровнем кортизола, свидетельствует о модулирующем влиянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и о нарушении эффекторных функций иммунокомпетентных клеток;
- установлена взаимосвязь между параметрами иммунного статуса и показателями функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой систем у девочек на различных этапах НА, указывающая на нарушение межсистемного гомеостаза;
- показано, что при дефиците массы тела изменения иммунной системы значительно более выражены при НА, чем у девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, что свидетельствует о нарушении центральных механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем;
- изучены показатели местного иммунитета влагалища у девочек на различных этапах НА.
Научно-практическая значимость работы. Расширены представления о роли эндокринных и иммунных нарушений в генезе репродуктивных расстройств на различных этапах НА.
Разработанные прогностические критерии восстановления менструального цикла у девочек-подростков на этапе редукции НА могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии и прогнозирования восстановления менструальной функции, что поможет оптимизировать тактику ведения данных пациенток.
Способ прогнозирования восстановления менструального цикла может применяться в специализированных гинекологических, эндокринологических отделениях, перинатальных центрах, что позволит повысить уровень лечебно-диагностического процесса, приведет к снижению частоты гинекологической заболеваемости и восстановлению репродуктивного потенциала современной популяции девочек-подростков.
Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Психоневрологический диспансер» Ростовской области, Муниципального лечебно-профилактического учреждения «Городская Больница скорой медицинской помощи № 2» г. Ростов-на-Дону, НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск. Результаты исследования используются при чтении лекций и практических занятий для клинических ординаторов в ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития.
Личный вклад автора. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток. В целом вклад автора составил 95%.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
У девочек-подростков на аноректическом этапе НА функциональное состояние репродуктивной системы характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом, активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, гипоплазией матки и яичников, что различается с клинико-гормональной характеристикой пациенток с аналогичным дефицитом массы тела без расстройств пищевого поведения, в клинико-гормональном статусе которых превалируют признаки феномена «относительной гиперэстрогении».
2. Иммунный статус пациенток с НА характеризуется дисбалансом в клеточном и гуморальном звене иммунной системы, верифицируемым снижением клеток с хелперно-индукторной активностью CD4+ и повышением CD19+.
3. У девочек-подростков с НА ведущим в формировании адаптивного иммунного ответа при олигоаменорее является нарушение эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, что отражается в усилении синтеза IL-1 и IL-6 в сыворотке крови и может приводить к дисбалансу гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-надпочечниковой систем.
4. Прогностическими иммунологическими признаками восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей на этапе редукции НА является нормализация уровня IL-1 в сыворотке крови, что отражает роль нейроэндокринной системы в регуляции гомеостатического иммунологического баланса.
Апробация работы. Основные положения и результаты работы были доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета Ростовского НИИ института акушерства и педиатрии, на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006; IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2007; конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины», Екатеринбург, 2007; V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество», Москва, 2010; XVI Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Париж, 2011; I Международном конгрессе по перинатальной медицине, Москва, 2011; XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, 2011.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 3 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 102 отечественных и 121 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 14 таблиц и 15 рисунков.
