Введение к работе
Актуальность исследования. Состояние здоровья подростков в России вызывает справедливое опасение, так как у 50–75% девочек отмечаются заболевания, способные оказать отрицательное влияние на реализацию репродуктивной функции, а у 30% имеется патология репродуктивной системы (Е.В. Уварова, 2006; 2010). Согласно данным Министерства здравоохранения России к 2020 году численность женщин репродуктивного возраста уменьшится на 13%, что наряду с ростом гинекологической патологии приведет к увеличению числа бесплодных супружеских пар (Информационное письмо Минздравсоцразвития России, 2011).
Многочисленные и многолетние клинические наблюдения показывают, что аутоиммунным процессам принадлежит важная роль в формировании патоморфологических изменений в органах и тканях человека. Аутоиммунные болезни поражают 5–7% населения земного шара, чаще развиваются у женщин, чем у мужчин и, как правило, в молодом возрасте (Н.С. Рытикова, 2000).
В исследованиях, посвященных роли аутоиммунных нарушений в патогенезе гинекологических заболеваний, отмечено частое (3050%) сочетание аутоиммунного оофорита с аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом 1 типа, системной красной волчанкой и др. (А.М. Гзгзян, 2007; С. Dal Pra et al., 2003). Сочетанное течение заболеваний указывает на общность механизмов их развития. Аутоиммунный оофорит является органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит аутоиммунному поражению стероидпродуцирующих клеток яичников, приводящему к их гормональной недостаточности и угнетению фолликулогенеза (К.А. Габелова, 2010). По мнению ряда авторов, у 30% больных с нормогонадотропной гипофункцией яичников выявляется повышенный титр антиовариальных (АО) антител (Ат) (Э.К. Айламазян, 2007; А.М. Гзгзян, 2007), а в клинической картине преобладают олигоменорея, бесплодие и невынашивание беременности (К.А. Габелова с соавт., 2010). Несмотря на проведенные исследования, касающиеся аутоиммунного оофорита как причины женской афертильности, остается неизученным состояние проблемы аутоиммунных механизмов формирования нормогонадотропной гипофункции яичников, проявляющейся олигоменореей у подростков. Невыясненными остаются вопросы патогенеза и классификации, включающей симптом – олигоменорея, а также вытекающие из этого проблемы этиопатогенетической терапии, направленной на сохранение овариального резерва для реализации репродуктивной функции. Для лечения аутоиммунного оофорита у женщин успешно используются комбинированные оральные контрацептивы (Э.К. Айламазян, 2002; А.М. Гзгзян, 2007; К.А. Габелова, 2010). Положительный лечебный эффект также достигается использованием системной энзимотерапии (К.А. Габелова, 2010). Учитывая рекомендации Росздрава (2007) по использованию системной энзимотерапии у детей с аутоиммунными заболеваниями, представляет интерес данный вид терапии у девочек-подростков с аутоиммунным поражением яичников.
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости и актуальности изучения роли аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у подростков, а также определения оптимальных методов диагностики и лечения данного заболевания.
Цель исследования: оптимизация тактики ведения девочек-подростков с олигоменореей на основании изучения роли аутоиммунных механизмов в генезе нормогонадотропной овариальной недостаточности.
Задачи исследования
1. Выявить структуру и частоту аутоиммунной патологии у подростков с олигоменореей.
2. Оценить овариальный резерв при олигоменорее у подростков с аутоиммунным поражением яичников и при серонегативной по антиовариальным антителам форме нормогонадотропной овариальной недостаточности.
3. На основании изучения сывороточного содержания маркеров аутоиммунного реагирования – органоспецифических и органонеспецифических антител, ревматоидного фактора, некоторых цитокинов (интерферона–, фактора некроза опухоли-) установить роль аутоиммунных механизмов в генезе нормогонадотропной олигоменореи у подростков.
4. Изучить роль неоптерина как раннего маркера аутоиммунной патологии у подростков с олигоменореей.
5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности применения монофазных эстроген-гестагенных препаратов и системной энзимотерапии у подростков с олигоменореей по срокам нормализации менструального цикла, динамике исследуемых маркеров аутоиммунного реагирования, показателей овариального резерва и цитокинов.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Расширены представления о патогенезе олигоменореи как заболевании с аутоиммунными механизмами развития.
Впервые олигоменорея у подростков с нормогонадотропной гипофункцией яичников рассмотрена как патология, имеющая аутоиммунный механизм формирования и проявляющаяся в двух формах – серопозитивной и серонегативной по антиовариальным Ат.
Впервые разработаны диагностические критерии серопозитивной и серонегативной по антиовариальным Ат форм нормогонадотропной гипофункции яичников, основанные на определении комплекса факторов: циркулирующих антиовариальных Ат, маркеров овариального резерва, половых гормонов, неоптерина и цитокинопродукции.
Впервые определена роль неоптерина как раннего маркера и предиктора клинических проявлений аутоиммунного поражения яичников при серонегативной по антиовариальным Ат форме нормогонадотропной гипофункции яичников у подростков.
Впервые исследована динамика маркеров овариального резерва, показателей гуморального иммунитета, цитокинов, неоптерина на фоне применения системной энзимотерапии и монофазных эстроген-гестагенных препаратов у данной категории больных.
Практическая значимость работы
Доказана недостаточная информативность традиционного гормонального исследования как самостоятельного вида диагностики, в связи с чем рекомендовано дополнить алгоритм ведения подростков с олигоменореей определением антимюллерова гормона (АМГ), Ингибина В, антиовариальных Ат и неоптерина в сыворотке крови.
Разработанный алгоритм обследования девочек-подростков позволяет верифицировать наличие аутоиммунной патологии при серонегативной по антиовариальным Ат форме нормогонадотропной недостаточности яичников, что в свою очередь позволяет выбрать оптимальную и дифференцированную тактику дальнейшего ведения подростков с олигоменореей в специализированных гинекологических отделениях и перинатальных центрах.
Проведен сравнительный анализ клинической эффективности применения монофазных эстроген-гестагенных препаратов и системной энзимотерапии по срокам нормализации менструального цикла, восстановления процессов фолликулогенеза, динамике маркеров овариального резерва, показателей гуморального иммунитета, сывороточного содержания цитокинов и неоптерина.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Нормогонадотропную гипофункцию яичников, проявляющуюся олигоменореей у подростков, следует рассматривать как заболевание с аутоиммунным механизмом развития, в котором по уровню антиовариальных Ат условно можно выделить 2 формы – серопозитивную и серонегативную.
2. Диагностическими критериями серопозитивной формы нормогонадотропной гипофункции яичников (аутоиммунного поражения яичников) являются сниженные показатели АМГ, повышенный сывороточный уровень ингибина В, активация адреналовой функции при отсутствии овариальной гиперандрогенемии и характерная картина ультразвукового исследования (УЗИ) – мультифолликулярная трансформация при нормальном объеме яичников, а также иммунные нарушения в виде дисбаланса в системе Т-клеточного звена иммунитета – повышенный уровень органоспецифических и органонеспецифических Ат, ревматоидного фактора, низкие показатели ИФ–, указывающие на дифференцировку Тх0-клеток преимущественно в сторону Tх2.
3. Серонегативную по антиовариальным Ат форму нормогонадотропной гипофункции яичников, клинически проявляющуюся овариально-адреналовой гиперандрогенемией и олигоменореей, можно рассматривать как проявление аутоиммунной патологии, диагностированной ранее сероконверсии органоспецифических антител, что подтверждается сдвигом иммунного ответа по Tх1 типу с однонаправленным повышением цитокинопродукции, сывороточных уровней неоптерина, ревматоидного фактора и маркеров овариального резерва.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета РНИИАП, на X, XII и XIII Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя», (г. Москва, 2009, 2011 и 2012); на Первом национальном форуме «Репродуктивное здоровье как фактор демографической стабилизации» (г. Ростов-на-Дону, 2012); на VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (г. Москва, 2013); на I научно-практической конференции с международным участием «Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья девочек» (г. Москва, 2013).
Основные положения диссертации внедрены в практику работы гинекологического отделения и консультативной поликлиники ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону; НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск; в учебный процесс ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России. По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 7 – в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ. Патенты на изобретение – 1, приоритетная справка – 1. Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы, включая анализ состояния вопроса по данным литературы и анализ полученных собственных результатов исследования, в подготовке публикаций по теме исследования.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследования и 3-х глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 133 отечественных и 51 иностранный источник. Диссертация содержит 23 таблицы и 32 рисунка.
