Введение к работе
Актуальность проблемы
Диагностика и лечение заболеваний шейки матки представляет до настоящего времени большой интерес в связи с не снижающейся частотой этой патологии, в том числе и ростом заболеваемости раком шейки матки, который является одним из самых частых заболеваний в онкогинекологии и составляет около 16% злокачественных опухолей у женщин.
Доброкачественные заболевания шейки матки являются одной из актуальных проблем современной гинекологии и имеют большое значение с точки зрения возникновения и развития злокачественных новообразований (Прилепская В.М., 2007). Среди гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста патология шейки матки, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 15% и служит фоном для развития предраковых заболеваний и рака шейки матки (Прилепская В.Н., Голубенко А.Е., 2007).
Многие исследователи отмечают, что доброкачественные рецидивирующие заболевания шейки матки являются факторами риска в развитии предраковых изменений и рака шейки матки (Кулаков В.И. и др., 1999, 2005; Прилепская В.Н., 2000, 2005, 2007; Franco E.L. et al., 1997, 2002).
В связи с тем, что частота онкопатологии постоянно растет, а возраст манифестации заболевания уменьшается, все большую значимость приобретает проспективная диагностика онкопатологии в рамках ежегодных диспансеризаций и в группах риска.
Одно из основных генетических событий, необходимых для развития опухоли – инактивация генов-супрессоров опухолевого роста. Гиперметилирование генов, вовлеченных в канцерогенез, происходит на ранних стадиях опухолеобразования и часто обнаруживается во многих предраковых состояниях (Maruyuma R., Toyooka S., Toyooka K. et al. 2002, House M., Guo M. et al. 2003).
Гиперметилирование генов может служить молекулярным маркером ранней диагностики, мониторинга и клинического прогноза развития опухолей (Muller H. et all, 2004;Залетаев Д.В, Немцова М.В, Стрельников В.В., 2004).
Мониторинг молекулярных маркеров, которые обнаруживаются задолго до клинических признаков, позволяет вовремя начать более тщательную диагностику и превентивную терапию, а также выявить группу риска развития предраковых заболеваний и рака шейки матки (Подистов Ю.И., 2006).
Широкая распространенность, разнообразие патологических состояний и потенциальный риск злокачественной трансформации эпителия шейки матки определяют высокую значимость прогностических критериев возникновения и развития патологических процессов.
Цель исследования:
Определение прогностического значения выявления молекулярно-генетических онкологических маркеров у пациенток с доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки.
Задачи исследования:
Разработать комплексную методику диагностики патологических процессов шейки матки на основании выявления молекулярно-генетических онкологических маркеров.
Определить роль молекулярно-генетических маркеров в диагностике патологических изменений эпителия шейки матки.
Разработать принципы хирургического лечения в зависимости от выявленных молекулярно-генетических онкологических маркеров.
Разработать дальнейшую тактику ведения пациенток с различной патологией шейки матки в зависимости от выявления молекулярно-генетических онкологических маркеров.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное обследование пациенток с различной патологией шейки матки с включением молекулярных методов диагностики в общий комплекс диагностических мероприятий.
Выявление изменений на уровне генома клетки ещё до её морфологической модификации позволит значительно улучшить раннюю диагностику предраковых заболеваний и рака шейки матки, что является новшеством диагностики.
Впервые определено прогностическое значение выявления молекулярно-генетических маркеров у пациенток с доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки и предложен алгоритм комплексного обследования с использованием молекулярных методов диагностики.
Практическая значимость работы
В результате проведенного исследования предложен рациональный алгоритм обследования и ведения женщин с заболеваниями шейки матки.
Определено значение молекулярно-генетических маркеров опухолевой трансформации в тканях шейки матки, что позволяет повысить качество диагностики и определить выбор тактики ведения больных.
Определено значение аномального метилирования генов для выявления групп риска развития предраковых заболеваний и рака шейки матки.
Основные положения, выносимые на защиту:
Определение молекулярно-генетических онкологических маркеров может быть рекомендовано как одна из эффективных методик в диагностике заболеваний шейки матки, в том числе и в скрининговых программах.
Обнаружение молекулярно-генетических маркеров в тканях шейки матки позволяет выявить пациенток с повышенным риском рецидива как доброкачественных, так и предраковых заболеваний шейки матки.
Выявлен высокий уровень гиперметилирования генов р16, MLH1 и N33 при предраковых процессах и раке шейки матки в сравнении с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
Инактивация генов р16, MLH1 и N33 в результате аномального метилирования играет существенную роль в переходе обратимых доброкачественных заболеваний и цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки в необратимые злокачественные.
Личное участие
Автором лично проводился отбор соответствующих теме исследования пациенток, забор материала для цитологического исследования, расширенная кольпоскопия, выполнялась прицельная биопсия шейки матки и выскабливание цервикального канала. После сбора материала проведена статистическая обработка данных и их интерпретация с использованием современных статистических методов.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологического отделения клиники Акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева Первого МГМУ им.И.М. Сеченова.
Результаты научного исследования и основные рекомендации, представленные в диссертационной работе, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ им.И.М. Сеченова.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были представлены и доложены на:
III Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» 2009 г;
Х Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» 2009 г;
ХI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» 2010 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.
Структура и объем диссертационного исследования
Диссертация состоит из списка сокращений, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах компьютерного текста, содержит 31 таблицу, 6 рисунков. Список литературы состоит из 199 источников (113 на русском языке, 86 на английском языке).
