Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема репродуктивных потерь и оптимизации лечения данной патологии остается одной из самых актуальных в современном акушерстве (Кулаков В.И., 1996; Сидельникова В.М., 2001; Краснопольский и соавт., 2004).
Наиболее грозным нарушением здоровья женщин репродуктивного периода является невынашивание беременности, частота которого составляет при заболеваниях различного генеза 10-25% (Сидельникова В.М., 2000, Кошелева Н.Г. и др, 2002, Краснопольский В.И., Логутова JI.С., Серова О.Ф. и др, 2006). Чрезвычайно важным представляется тот факт, что 75–80% потерь происходит в сроке до 12 недель (Радзинский В.Е. и соавт, 2007).
В процессе имплантации плодного яйца и развитии нормальной беременности ключевая роль принадлежит прогестерону. Недостаточный уровень прогестерона может привести к бесплодию или привычному невынашиванию беременности (Сухих Г.Т. 2010). Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов (Jordan О. et al., 1994). Прогестерон является основным гормоном, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. Установлено, что в лимфоцитах периферической крови в норме присутствуют рецепторы прогестерона. При отсутствии беременности количество лимфоцитов, содержащих рецепторы прогестерона, невелико. Однако количество этих клеток увеличивается при наступлении беременности и возрастает пропорционально ее сроку (Polgar B., 2001).
В последние годы подробно изучается иммунорегуляторное воздействие прогестерона, обеспечивающее пролонгирование беременности. В эндометрии, децидуальной ткани и миометрии выявляются ядерные рецепторы для прогестерона, концентрация которых снижается, если беременность не развивается. В исследованиях J.Szekeres-Bartho и соавт. еще в 1989г показано, что посредством выработки прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) прогестерон влияет на уровень блокирующих факторов в сыворотке крови беременных, концентрация которых связана с прогестероном и значительно снижается задолго до клинических проявлений спонтанного аборта или после родов. Кроме того, сделан вывод о том, что ПИБФ влияет на баланс Th1\Th2-типов ответа посредством изменения цитокинового соотношения, которое вносит вклад в снижение клеточного ответа в течение беременности (Rughupathy R.. et al., 2006).
Таким образом, детальное исследование гормональных и иммунных механизмов, свидетельствующих и отражающих коррелятивные механизмы влияния прогестерона на экспрессию гена ПИБФ (Polgar B., Szekeres-Bartho J., 2003), воздействие экспрессии гена ПИБФ на его количество и рецептивность эндометрия при физиологическом и патологическом течении беременности, определяют необходимость и актуальность данного диссертационного исследования, как с позиции проведения комплекса мероприятий, направленного на пролонгирование беременности, так и с целью проведения реабилитации у пациенток с невынашиванием беременности в постабортном периоде.
Цель исследования: улучшение качества реабилитационных мероприятий у пациенток с прервавшейся беременностью в I триместре гестации с учётом прогестеронобусловленных молекулярно-биологических факторов.
Задачи исследования:
-
Изучить прогестерон-обусловленные молекулярно-биологические механизмы, направленные на пролонгирование беременности.
-
Изучить влияние гестагенотерапии на молекулярно-биологические процессы в децидуальной ткани у пациенток с прервавшейся беременностью в I триместре гестации.
-
Оценить эффективность реабилитационной терапии с учетом молекулярно-биологических факторов, обеспечивающих процессы имплантации: рецепторов прогестерона, эстрогенов, а также экспрессии их генов в послеабортном периоде на фоне реабилитационной терапии.
-
Разработать алгоритм дифференцированных реабилитационных мероприятий у пациенток с прервавшейся беременностью, обусловленной прогестероновой недостаточностью.
Научная новизна исследования
Впервые изучены уровни прогестерона, рецепторов к прогестерону и эстрогенам в децидуальной ткани в зависимости от уровня прогесторона в сыворотке крови у пациенток с прервавшейся беременность в I триместре гестации.
Впервые изучена экспрессия генов к прогестерону и эстрадиолу, а также влияние гестагенотерапии на эти показатели у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности в I триместре.
Получены новые данные об уровне экспрессии гена прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) при прогестероновой недостаточности и воздействии на этот фактор терапии гестагенами.
Новым в работе было исследование влияния дидрогестерона и эстрадиол валериата и дидрогестерона на уровень рецепторов прогестерона, эстрогенов и экспрессии генов этих гормонов.
Результатом исследования является разработка клинико-инструментальных критериев полноценности лютеиновой фазы на фоне различных режимов гормонотерапии.
Практическая значимость
Полученные данные о прогестеронобусловленных молекулярно-биологических механизмах, проявляющихся в снижении содержания прогестерона, его рецепторов, а также экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена ПИБФ, доказывают необходимость определения и контроля уровня прогестерона с целью профилактики возможных осложнений, связанных с его недостаточностью.
Полученные данные о прогестеронобусловленном снижении рецепторов к прогестерону, эстрогенам позволили разработать четкие критерии гормональной поддержки в I триместре беременности.
Изученные механизмы иммуномодулирующего воздействия гестагенов, в частности на экспрессию гена ПИБФ, способствовали определению показаний для включения гестагенов в комплекс мероприятий, направленных на сохранение беременности.
В результате исследования получены данные, свидетельствующие о благоприятном эффекте гестагенов и эстороген-гестагеной терапии на рецепторный статус эндометрия, экспрессию генов к половым гормонам, что способствует восстановлению менструального цикла.
Разработан дифференцированный подход к реабилитации в постабортном периоде с учетом молекулярно-биологических и клинико-инструментальных показателей полноценности лютеиновой фазы.
Доказана необходимость использования гормональной терапии у пациенток с патологическим течением I триместра гестации, обусловленным прогестероновой недостаточностью, а также в постабортном периоде у пациенток с самопроизвольно прервавшейся беременностью, что позволяет достичь наибольшей эффективности в коррекции патологических состояний в I триместре гестации и профилактике возможных осложнений в реализации репродуктивной функции в дальнейшем.
Положения, выносимые на защиту
-
В основе развития патологического течения I триместра гестации, особенно в 6-12 недель, ведущими являются прогестеронобусловленные нарушения молекулярных механизмов, проявляющиеся в снижении содержания рецепторов прогестерона, а также экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ).
-
Показатели уровня прогестерона в сыворотке крови находятся в прямой сильной корелляционной зависимости с уровнем Пг в децидуальной ткани (r=0,91), его рецепторов (r=0,83), экспрессии генов рецепторов (r=0,71) и гена ПИБФ (r=0,78).
-
Использование гестагенотерапии у пациенток с патологическим течением I триместра гестации оказывает влияние на уровень прогестерона в децидуальной ткани и сыворотке крови, а также его рецепторов, экспрессии их генов и гена ПИБФ.
-
Разработанный алгоритм дифференцированной гормональной терапии (гестагенами или эстроген-гестагенами) в составе комплексных реабилитационных мероприятий после самопроизвольного прерывания беременности в I триместре существенно улучшает рецептивность эндометрия, усиливает экспрессию генов рецепторов к прогестерону и эстрогенам.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в лечебную практику 18 гинекологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы, и гинекологического отделения Родильного Дома № 18 ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при подготовке студентов, интернов, ординаторов, аспирантов кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены 15 июня 2012г. на совместной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России и коллектива сотрудников гинекологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы. 15 июня 2012г., протокол № 15.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному исследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
![Особенности течения беременности и родов у пациенток с папилломавирусными поражениями гениталий [Электронный ресурс]](/i/i/4321/180016.png "Особенности течения беременности и родов у пациенток с папилломавирусными поражениями гениталий [Электронный ресурс] Фомичев Владимир Владимирович")
