Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Контрацептивные и лечебные эффекты гормональных рилизинг-систем с влагалищным и внутриматочным путем введения 11
1.2. Состояние гемостаза и процессов липидпероксидации при использовании парентеральных гормональных контрацептивов 23
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Характеристика клинического материала 39
2.2. Методы исследования 45
ГЛАВА 3. Собственные исследования 48
3.1. Клиническая характеристика контрацептивного, лечебных и побочных эффектов применения вагинальной эстроген-гестагенной системы у женщин репродуктивного возраста 48
3.2. Клиническая характеристика контрацептивного, лечебных и побочных эффектов применения внутриматочной гестагенной системы у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста 61
3.3. Состояние гемостаза, процессов перекисного окисления липидов и уровень гомоцистеина в крови у женщин, получающих интравагинально 15 мкг этинилэстрадиола /120 мкг этоногестрела в сочетании с комплексом витаминов - антиоксидантов и без него 74
3.4. Состояние гемостаза, процессов перекисного окисления липидов и уровень гомоцистеина в крови у женщин, получающих внутриматочно 20 мкг левоноргестрела в сочетании с комплексом витаминов -
антиоксидантов и без него 96
Заключение 115
Выводы 134
Практические рекомендации 136
Список сокращений 137
Список литературы
- Состояние гемостаза и процессов липидпероксидации при использовании парентеральных гормональных контрацептивов
- Характеристика клинического материала
- Клиническая характеристика контрацептивного, лечебных и побочных эффектов применения внутриматочной гестагенной системы у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста
- Состояние гемостаза, процессов перекисного окисления липидов и уровень гомоцистеина в крови у женщин, получающих внутриматочно 20 мкг левоноргестрела в сочетании с комплексом витаминов
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
В изменяющихся социально-демографических условиях контрацепция рассматривается не только как метод предупреждения нежелательной беременности, регулирующий рождаемость, но позволяющий сохранить репродуктивное здоровье молодых женщин (Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Абдуллаева Р.Г. и др., 2009; Серов В.Н., 2009). Из всех видов контрацепции высокоэффективными и все шире применяющимися во всём мире являются гормональные контрацептивы (ГК), которые разделяются на две большие группы: пероральные и гормональные рилизинг-системы. В обеих группах представлены комбинированные (эстроген-гестагенные) и чисто-гестагенные контрацептивы (Прилепская В.Н., 2014).
Приемлемость ГК, применяемых как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов, обеспечивается не только их эффективностью, но и безопасностью, прежде всего со стороны нарушений гемостаза и связанных с ними опасных тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Наиболее изученными являются эффекты влияния на систему гемостаза комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Доказано наличие риска ТЭО на фоне приема КОК; установлена зависимость этого риска от дозы эстрогена. Этинилэстрадиол (ЭЭ) после первичного прохождения через печень стимулирует синтез большинства прокоагулянтных факторов. При этом повышается агрегация тромбоцитов, снижается активность антитромбина III, повышается уровень гомоцистеина - все это в совокупности способствует тромбообразованию (Шишкова В.Н., 2013; Dinger J., 2009).
Совершенствование КОК шло по пути снижения суточной дозы эстрогенов и создания новых прогестинов с высокой селективностью. Арсенал контрацептивных препаратов значительно расширился в основном за счет низко- и микродозированных КОК. Однако риск развития тромботических осложнений сохраняется высоким (Макацария А.Д., 2011; Sidney S., Cheetham T.C., Connell F.A. et al., 2013).
Принципиально новым решением стала разработка и использование гормональных рилизинг-систем с парентеральным путём введения контрацептива. Наиболее широкое применение получили влагалищная эстроген-гестагенная (НоваРинг) и внутриматочная чисто-гестагенная (Мирена) системы. Гормональные рилизинг-системы во-первых, выделяют низкие дозы гормонов по биологическому градиенту; во-вторых, минуют желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарную систему; а в-третьих, не вызывают суточные колебания уровней гормонов и не требуют ежедневного самоконтроля. Ввиду того, что гормональные рилизинг-системы были созданы и стали внедряться в клиническую практику сравнительно недавно, сведения литературы об их влиянии на систему гемостаза, немногочисленны и противоречивы (Аганезова Н.В., 2007; Тарасова М.А., 2009; Нестеровская
И.В., 2010; Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Серова Л.Г., 2012; Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W. et al., 2012), а при использовании внутриматочной гормональной рилизинг-системы – единичны (Назарова Н.М., 2010).
Данные исследований последних лет демонстрируют, что риски ТЭО, связанные с применением эстроген-гестагенной влагалищной рилизинг-системы НоваРинг, сопоставимы с пероральными КОК. В связи с этим критерии приемлемости комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов (оральных и парентеральных) являются общими (Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ. М.: 2012; Medical Eligibility Criteria for Contraceptive. 4th edn. Geneva: World Health Organization, 2009).
Не известно влияние этих новых парентеральных форм контрацепции на процессы липидпероксидации (ЛПО) и уровень гомоцистеина (ГЦ). Между системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) существует тесная взаимосвязь. Отдельные работы свидетельствуют о влиянии оральных эстрогенов и гестагенов на интенсивность ПОЛ и применении антиоксидантов для коррекции нарушений гемостаза и процессов липидпероксидации (Самойлов М.А., Ткаленко И.А., Шаповалов П.Я. и др., 2011; Бышевский А.Ш., Карпова И.А., Полякова В.А., 2012).
Таким образом, наличие единичных данных об изменениях ПОЛ под влиянием ОК и применении витаминов-антиоксидантов для снижения интенсивности гемокоагуляционных сдвигов, отсутствие подобных работ при внутриматочном и влагалищном путях введения ГК определило направление данной научно-исследовательской работы. Такое исследование имеет не только теоретическое значение, но и позволяет оценить целесообразность применения антиоксидантов для повышения безопасности при назначении гормональных рилизинг-систем.
Цель исследования
Оценить контрацептивные и терапевтические возможности, а также безопасность использования гормональных рилизинг-систем – влагалищной, содержащей этинилэстрадиол и этоногестрел, и внутриматочной, содержащей левоноргестрел, путем изучения их влияния на гемостаз, процессы липидпероксидации и уровень гомоцистеина.
Задачи исследования
-
Определить контрацептивную и терапевтическую эффективность, характер и частоту побочных эффектов применения эстроген-гестагенной влагалищной системы у женщин репродуктивного возраста и гестагенной внутриматочной системы у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста.
-
Исследовать динамику показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, процессов липидпероксидации и антиоксидантной активности, а также уровня гомоцистеина в крови у женщин, получающих 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела
интравагинально, и у женщин, получающих 20 мкг левоноргестрела внутриматочно.
3. Изучить целесообразность и эффективность применения комплекса витаминов-антиоксидантов для коррекции гемостазиологических изменений, возникающих у женщин при использовании влагалищной и внутриматочной гормональных рилизинг-систем.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование было проведено в период с 2008 г. по 2013г. Объектом исследования стали женщины, жительницы г. Тюмени и Тюменской области в возрасте от 18 до 50 лет, которым на базе гинекологического отделения многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России применяли гормональные контрацептивы.
Методология исследования базировалась на позициях диалектического материализма, основах доказательной медицины (Царегородцев Г.И., 1986). Организация проведения данного исследования одобрена комитетом по этике ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздрава России (от 29.12.2012 г).
Проведённое исследование носило характер проспективного, динамического, когортного, рандомизированного. В соответствии с целью и задачами работы применялись методы: клинико-анамнестический, гемостазиологический, иммуноферментный, статистический.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов.
Основные положения диссертации доложены на II Международном конгрессе «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008); XII Международной научной конференции «Здоровье семьи – XXI век» (Эйлат, Израиль, 2008); II научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Шарджа, ОАЭ, 2012); научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013).
Автор лично участвовал в получении исходных данных, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, научных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.
Положения, выносимые на защиту
1. Гормональные рилизинг-системы обладают высокой контрацептивной эффективностью, низкой частотой побочных эффектов, хорошей переносимостью, доказанным лечебным эффектом, выражающемся в
снижении частоты или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменореи и меноррагии.
-
Интравагинальное введение 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела, начиная с 1-го цикла, а внутриматочное введение 20 мкг левоноргестрела, постепенно нарастая к 6-12 циклам, приводят к активации тромбоцитарного звена гемостаза (рост агрегационной активности и усиление реакции высвобождения тромбоцитарных факторов Р3 и Р4) и коагуляционного звена гемостаза (ускорение непрерывного внутри-сосудистого свёртывания крови и угнетение активности антитромбина III).
-
Изменения гемостаза на фоне использования гормональных рилизинг-систем, независимо от пути введения, сопровождаются активацией процессов липидпероксидации (рост уровня липидпероксидов) и снижением антиоксидантного потенциала (уменьшение активности антиоксидантных ферментов и концентрации витаминов-антиоксидантов).
-
Комплексный антиоксидант Селмевит при одновременном назначении с гормональными рилизинг-системами нормализует процессы липидпероксидации и антиоксидантной защиты, ограничивая при этом гемокоагуляционные сдвиги.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная динамическая оценка влияния влагалищной и внутриматочной гормональных контрацептивных рилизинг-систем на взаимосвязанные между собой процессы липидпероксидации, состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста. Впервые исследован уровень гомоцистеина, как фактора риска тромботических осложнений, при интравагинальном введении 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела и внутриматочном введении 20 мкг левоноргестрела.
Получены новые данные об изменениях тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза у женщин при использовании гормональных рилизинг-систем, в зависимости от пути их введения. Установлено, что влагалищное использование гормонального контрацептива с прогестагеном III поколения в комбинации с дозой этинилэстрадиола 15 мкг у женщин репродуктивного возраста обладает большим тромбофилическим влиянием, чем внутриматочный путь введения 20 мкг левоноргестрела у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста, что проявляется ростом агрегационной активности тромбоцитов и высвобождения факторов Р3, Р4, активацией свёртывания крови, процессов липидпероксидации и повышением уровня гомоцистеина в крови.
Показано, что приём комплекса витаминов-антиоксидантов (Селмевит) при использовании гормональных рилизинг-систем независимо от пути введения, ограничивая снижение антиоксидантного потенциала крови, снижает интенсивность изменений гемостаза, уровня
гомоцистеина и способствует более быстрому восстановлению показателей до исходных значений.
Теоретическая и практическая значимость работы
Расширены представления о влиянии гормональных рилизинг-систем на взаимосвязанные между собой процессы липидпероксидации, состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.
На основании проведённого исследования подтверждена высокая контрацептивная эффективность и лечебные возможности гормональных вагинальной и внутриматочной рилизинг-систем у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста. Установлен положительный эффект при использовании влагалищной гормональной рилизинг-системы у женщин с симптомами первичной дисменореи, предменструального синдрома, что следует учитывать при назначении контрацепции молодым женщинам репродуктивного возраста.
Гестаген-содержащая внутриматочная гормональная рилизинг-система, в отличие от комбинированной эстроген-гестагенной влагалищной гормональной рилизинг-системы, оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий и вызывает менее выраженные изменения гемостаза, не повышает уровень гомоцистеина. Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система является контрацептивом выбора у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста с гиперпластическими процессами матки, проявляющимися меноррагиями и дисменореей.
Показана необходимость и целесообразность применения препарата Селмевит для ограничения изменений гемостаза у женщин, использующих гормональные рилизинг-системы. Внедрение в клиническую практику предложенного способа коррекции сопряжённых между собой изменений гемостаза и липидпероксидации комплексом витаминов-антиоксидантов, способствует повышению безопасности использования гормональных рилизинг-систем с контрацептивной и лечебной целью.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России; ММАУ «Городская поликлиника №6» г. Тюмени; ГБУЗ ЯНАО «Тарко-Салинская ЦРБ»; в вариативную часть учебного процесса кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного факультета.
Публикации
По материалам исследований опубликовано 17 печатных работ общим объемом 3,81 печатных листов, из них 6 в научных журналах, которые
включены в перечень российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, 1 раздел в монографии, 6 работ в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов и 4 статьи в других научных журналах и изданиях.
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, включая 29 таблиц и 23 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 193 источника, из них 123 отечественных и 70 зарубежных.
Состояние гемостаза и процессов липидпероксидации при использовании парентеральных гормональных контрацептивов
Важнейшей проблемой применения ГК как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов является безопасность, прежде всего, относительно риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [20, 82, 97, 124, 126, 128, 157].
Риск ТЭО пероральных эстроген-гестагенных контрацептивов изучен достаточно подробно. ЭЭ после первичного прохождения через печень стимулирует синтез большинства прокоагулянтных факторов (фибриногена, протромбина, плазминогена, факторов VII, IX, X и XII). Также усиливается агрегация тромбоцитов, снижается активность антитромбина III и индекс резистентности к активированному протеину С, повышается уровень гомоцистеина - все это в совокупности способствует тромбообразованию [90, 158]. Показано, что наибольшая частота ТЭО отмечена у женщин, имеющих факторы тромбогенного риска: курение, ожирение, гипертония, возраст старше 35 лет, сахарный диабет, гиперлипопротеинемия II типа, генетическая предрасположенность [45, 63, 164, 182].
Бесконтрольное увеличение числа пользователей КОК без учета факторов тромбогенного риска приводит к расширению группы риска по развитию возможных тромботических осложнений, увеличению количества сообщений о ТЭО на фоне приема ГК [9, 29, 63, 89, 134]. Доказана взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и повышенным риском венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии. Известно, что ЭЭ обладает дозозависимым эффектом по влиянию на гемостаз и формирование тромбофилии.
Со времени введения гормональных контрацептивов в клиническую практику значительно изменился их состав и дозы компонентов. В результате многочисленных экспериментальных, клинических, медико-статистических исследований удалось снизить дозу эстрогенного компонента в составе ОК примерно в 5 раз, а дозы гестагенов - в 5-20 раз [105].
В последние годы появился целый арсенал низко- и микродозированных КОК с новыми высокоселективными прогестагенами третьего и четвертого поколений (диеногест, дроспиренон), обладающие антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами [114,187], содержащие натуральные эстрогены [14, 104, 112]. Показано, что они не противопоказаны молодым женщинам с ожирением I степени [44, 98], сахарном диабете [34], аутоиммунном тиреоидите [48].
Однако даже низко- и микродозированные препараты, содержащие 30 -20 мкг ЭЭ, повышают риск развития венозных тромбоэмболии (ВТЭ) и артериального тромбоза по сравнению с женщинами, не применяющими гормональной контрацепции. При снижении дозы эстрогенного компонента до 20 или 15 мкг наблюдалось увеличение частоты маточных кровотечений, тогда как риск развития ВТЭ не уменьшался [105, 148, 180].
У небеременных женщин, не применяющих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ составляет от 1 до 5 случаев на 10 000 женщин-лет. У женщин, применяющих контрацептивы, риск ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 000 женщин-лет [97]. Риск ВТЭ при приеме ОК особенно повышен в течение первого года приема препарата и составляет 30 случаев на 10 000 женщин в год [131], 12 случаев на 10 000 женщин в год при применении ОК II поколения [46] и постепенно снижается при дальнейшем применении препаратов. Показано, что прием любых КОК связан с повышенным риском возникновения венозной тромбоэмболии по сравнению с таковым у женщин, не применяющих эти препараты [191].
Целью дальнейшего совершенствования ГК было максимальное снижение частоты развития осложнений, что было достигнуто снижением дозы эстрогенного компонента, введением в препараты новых гестагенов второго, третьего и четвертого поколений с высокой селективностью. При использовании КОК в организме женщины развиваются метаболические изменения, обусловленные влиянием как эстрогенного, так и прогеста-генного компонентов. Венозная тромбоэмболия, цереброваскулярные заболевания - эстрогенно и гестагенно зависимые побочные эффекты, изменения липидного обмена - гестагензависимый эффект [120]. Кроме гестагенного эффекта прогестагены различаются частичной андрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием [184].
Характеристика клинического материала
Исследования проведены поэтапно в 2008-2013 годах на базе гинекологического отделения (зав. отделением профессор, д.м.н. В.А. Полякова), в клинико-диагностической лаборатории (зав. к.м.н., Н.Ю. Южакова) многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России, и в проблемной биохимической лаборатории ЦНИЛ ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (зав. к.м.н., доцент В.А. Платицын).
Обследовали 303 женщины, из них: женщин раннего репродуктивного возраста (18-35 лет), использующих с целью контрацепции монофазный ультрамикро-дозированный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептив -интравагинальное кольцо НоваРинг, высвобождающее непрерывно 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки; женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста (36-50 лет), использующих с контрацептивной и лечебно-профилактической целью гестагенный контрацептив с внутриматочным путем введения Мирена (постоянно высвобождающий 20 мкг левоноргестрела в сутки).
Выбор ГРС обусловлен тем, что тот и другой ГК являются к настоящему времени одними из наиболее часто употребляемых современных парентеральных гормональных рилизинг-систем.
Все наблюдавшиеся пациентки были объединены в группы, представленные в таблице 1. Таблица 1 - Распределение обследованных женщин по группам
Критерии включения в группы сравнения (1-я и 2-я контрольная группа): а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет (для 1-й группы) и поздний репродуктивный и пременопаузальный возраст от 36 до 50 лет (для 2-й группы), б) планируемая гормональная контрацепция, в) отсутствие противопоказаний к ее применению и г) информированное согласие пациенток на обследование.
Критерии включения в основные группы: а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет (для 3-й и 4-й групп) и поздний репродуктивный и пременопаузальный возраст от 36 до 50 лет (для 5-й и 6-й групп), б) согласие на применение гормональной контрацепции, в) применяемая гормональная контрацепция препаратами НоваРинг или Мирена в сочетании с Селмевитом или без него, и отсутствие противопоказаний к их применению в соответствие с медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ (4-е издание, Женева, 2009) и РФ (Москва, 2012), г) информированное согласие пациенток на обследование.
Критерии исключения: а) возраст моложе 18 и старше 50 лет, б) наличие любых противопоказаний к применению ГК, в) наличие в анамнезе тромбозов любой локализации, г) носительство тромбогенных полиморфизмов, д) отказ пациентки от участия в предлагаемом исследовании.
Все наблюдавшиеся пациентки не применяли гормональную контрацепцию в течение последних 3-х месяцев до включения в исследование.
Первую контрольную группу составили 95 женщин во второй фазе менструального цикла, планировавших в дальнейшем использовать гормональную контрацепцию с влагалищным путем введения и не имевших противопоказаний к ее назначению.
Вторую контрольную группу составили 208 женщин во второй фазе менструального цикла, планировавших в дальнейшем использовать гормональную контрацепцию с внутриматочным путем введения и не имевших противопоказаний к ее назначению.
Женщины 3-ей и 4-ой группы использовали с контрацептивной целью вагинальное кольцо НоваРинг в течение 1, 3, 6, 12 циклов. Кольцо НоваРинг (NuvaRing, производитель Н.В. Органон, Нидерланды) применялось с режимом приема один раз в месяц согласно инструкции, вводилось во влагалище и удалялось самой женщиной, без участия медицинского персонала, использовалось в течение 21 дня, после чего следовал семидневный перерыв. Пятая и шестая группа женщин с контрацептивной и лечебно-профилактической целью использовали левоноргестрел-содержащую систему Мирена с динамическим наблюдением в течение 1, 3, 6 и 12 циклов. ВМС Мирена (Bayer Schering Pharma, Германия) вводилась в амбулаторных условиях в полость матки согласно инструкции в первые 7 дней менструального цикла.
Группы женщин 4-я и 6-я наряду с гормональным контрацептивом, принимали комплекс витаминов-антиоксидантов Селмевит с 1-го дня применения контрацептива по 1 таблетке 1 раз в день курсами по 30 дней, повторяя курсы каждые 3 месяца использования гормональной контрацепции.
Дизайн исследования Все женщины были консультированы о преимуществах и недостатках данного метода контрацепции и обследованы в соответствие с существующими стандартами ВОЗ - Medical Eligibility Criteria for Contraceptive. - 4 th edn. Geneva: World Health Organization, 2009; Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ. - М.: 2012 (Приложение 2 «Значение некоторых процедур для безопасного и эффективного применения методов контрацепции»; Приложение 3 «Форма скрининга клиенток, желающих применять комбинированные гормональные контрацептивы»; Приложение 5 «Форма скрининга клиенток, желающих применять прогестиновые контрацептивы»).
Первое клинико-лабораторное обследование пациенток проведено до применения контрацепции, динамическое клиническое наблюдение, исследование показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и процессов липидпероксидации проводилось через 1, 3, 6 и 12 месяцев использования ГРС.
Клиническая характеристика контрацептивного, лечебных и побочных эффектов применения внутриматочной гестагенной системы у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста
При изучении изменения процессов перекисного окисления липидов в крови пациенток, использующих вагинальную ГРС в сочетании с комплексом витаминов-антиоксидантов, были выявлены достоверные отличия уровня малонового диальдегида между исследуемыми группами. Так, в 1-ом цикле использования контрацептивного кольца уровень МДА в текущей группе был достоверно ниже на 72%, в 3-ем цикле - на 51%, в 6-м цикле - на 60%, а к 12-му циклу разница составила 47% (р 0,05).
В 3-ем и 12-ом циклах наблюдалось снижение показателей количества веществ с изолированными двойными связями в гептановой фазе, а также диеновых конъюгатов, в первом случае на 53% от исходных показателей, а во втором - на 60% в обоих указанных циклах (р 0,05). Вместе с тем уровень ИДС гептановой фазы после 3-го цикла был достоверно ниже, чем в группе женщин, не получавших коррекцию гемостазиологических сдвигов на 55%; а показатель ДК в гептановой фазе после 3-х и 12-ти циклов был уменьшен на 60% и 55% соответственно в сравнении с группой без Селмевита (р 0,05).
Показатель суммы сопряженных триенов и кетодиенов достоверно отличался от контрольных значений в 3-ем цикле на 56%, а также в 12-ом -также на 56% (р 0,05). А достоверное снижение в сравнении с группой пациенток, не получавших витаминно-антиоксидантный комплекс, выявилось в 1-ом, 3-ем и 12-ом циклах на 50%, 75% и 64% соответственно (р 0,05).
Достоверно снижался и показатель веществ с изолированными двойными связями в изопропанольной фазе на 81% от исходного уровня после 1-го цикла, на 87% после 3-го, на 84% после 6-го и на 80% после 12-го цикла использования ГК (р 0,05). Также на протяжении всего времени исследования наблюдалось достоверное снижение ИДСип. по сравнению с группой без Селмевита: после 1-го цикла на 83%, после 3-го - на 89%, после 6-го - на 86%, а после 12-го - на 85% (р 0,05).
Уровень диеновых конъюгатов в изопропанольной фазе достоверно отличался от контроля лишь в 1-м цикле на 71%; при этом однако достоверное снижение от аналогичного показателя в группе без Селмевита имело место во всех циклах наблюдения: в 1-ом и 3-ем на 68%, в 6-ом на 65%, а в 12-м на 75% (р 0,05).
Сумма сопряженных триенов и кетодиенов в изопропанольной фазе после 1-го цикла использования вагинальной ГРС была достоверно снижена на 59%, после 6-го цикла - на 63%, после 12-го цикла - на 70% (р 0,05). Межгрупповые различия также наблюдались с 1-го цикла использования -показатель снизился на 62%, после 3-го снижение составило 53%, после 6-го - 66%, а к концу 12-го цикла - 71% (р 0,05).
Уровень шиффовых оснований в гептановой и изопропанольной фазах имел недостоверную тенденцию к снижению на протяжении всего периода наблюдения, а ШОип. к 12-му циклу были достоверно ниже на 60%, чем в группе, где витамины-антиоксиданты не применялись (р 0,05). Изменения коснулись и индексов окисленности липидов в гептановой и изопропанольной фазах. Так, ИОЛГ2з2 достоверно снизился на 33% с 6-го цикла, а к 12-му снижение составило 41% (р 0,01). Кроме того, в 12-м цикле ИОЛГ232 был ниже, чем в группе, не получавшей Селмевит, на 20% (р 0,05). ИОЛГ278 достоверно снижался от исходного уровня к концу 12-го цикла на 43%, а с 3-го цикла достоверно отличался в меньшую сторону от аналогичного показателя в группе без Селмевита на 43%, после 6-го цикла разница составила 30%, а к 12-му циклу в группе с Селмевитом ИОЛГ278 был ниже на 78% (р 0,05).
СННгз2 была снижена в 1-м цикле применения ГК на 65%, далее показатель начал расти и к 3-му циклу снижение составило уже 54%, к 6-му -60%, а к концу 12-го цикла СНН232 был снижен на 29% от исходного значения (р 0,05). СНН278 подверглась изменениям с 3-го цикла, снизившись на 44% от контроля, далее наблюдалось достоверное снижение показателя на 64% в 6-ом и 72% в 12-ом циклах, а на фоне тенденции к увеличению СНН278 в группе, не получавшей коррекцию комплексом витаминов-антиоксидантов, в текущей группе показатель был достоверно ниже в 1-м, 6-ом и 12-ом циклах на 58%, 100% и 73% соответственно (р 0,05).
Состояние гемостаза, процессов перекисного окисления липидов и уровень гомоцистеина в крови у женщин, получающих внутриматочно 20 мкг левоноргестрела в сочетании с комплексом витаминов
Для изучения клинико-контрацептивных возможностей ГРС, изменений гемостаза и их связи со сдвигами ПОЛ, для изучения влияния Селмевита на клиническую эффективность и гемостазиологические сдвиги и его способности ограничивать интенсивность ПОЛ в пределах каждой изучаемой ГРС, были сформированы однородные группы пациенток.
Сравниваемые группы женщин (контроль и использующие влагалищную или внутриматочную ГРС без Селмевита или одновременно с ним) статистически не различались между собой ни по возрасту, ни по каким-либо другим признакам (в том числе частоте соматических и гинекологических заболеваний), важным для данного исследования.
Молодым женщинам репродуктивного возраста (18-35 лет), в большинстве своем не выполнившим свою репродуктивную функцию (более половины не имели в анамнезе беременностей, только треть женщин имели одного или двух детей), имеющим высокую частоту нарушений менструальной функции, экстрагенитальные заболевания до 30% (чаще всего хронический гастрит) назначали комбинированную эстроген-гестагенную рилизинг-систему с вагинальным путем введения.
Внутриматочную гестаген-содержащую рилизинг систему применяли женщинам позднего репродуктивного и пременопаузального возраста (36-50 лет), выполнившим свою репродуктивную функцию (более 90%), страдающим гиперпластическими процессами матки (миома, эндометриоз, полипы и гиперплазии эндометрия) и связанными с ними нарушениями менструальной функции (меноррагия и дисменорея).
Сравнительная оценка клинико-контрацептивных возможностей влагалищной и внутриматочной ГРС показала 100% контрацептивную эффективность, отсутствие влияния на массу тела и величину АД, что соответствует данным литературы [25, 58].
Сопоставима была и субъективная оценка переносимости обеих ГРС, не различающаяся при одновременном применении антиоксидантов и без них. Большинство женщин (80%) оценивали переносимость использования вагинального кольца как хорошую в первый месяц; 89,7-91,1-88,1% при дальнейшем наблюдении через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. При использовании ЛНГ-ВМС 75 % женщин после первого месяца, а затем в течение года: 89-84-87% женщин после 3-х, 6-ти и 12 месяцев использования отмечали хорошую переносимость средства.
Хорошая переносимость ГК была обеспечена крайне низкой частотой побочных действий при использовании вагинальной ГРС - единичны указания на сухость слизистой влагалища и связанный с этим вагинальный и коитальный дискомфорт (5-1,7%), снижение либидо (3,3-1,7%). У женщин, использовавших ЛНГ-ВМС, частота указанных побочных эффектов была незначительно выше - сухость влагалища беспокоила 7,2-10,6% женщин, снижение либидо отмечали 6,5-9,2% женщин, было выявлено наличие еще одного осложнения - акне в 8,9-14,7% случаев. Последнее, по-видимому, связано с имеющимся андрогенным действием ЛНГ.
Антипролиферативным действием ЛНГ на эндометрий объясняются и достоверно значимые отличия частоты межменструальных выделений в первые 3 месяца после введения внутриматочной ГРС - у 32,3% женщин в 1-ый месяц и 17,4% - после 3-х месяцев. При использовании эстроген-гестагенной вагинальной ГРС межменструальные кровянистые выделения наблюдались также в первые 3 месяца использования, но со значительно меньшей частотой - 11,7% и 1,7%, что согласуется с данными литературы [62]. Меньшая частота кровотечений прорыва обеспечивается стабильным уровнем этинилэстрадиола при применении влагалищной ГРС. Частые ациклические кровянистые выделения при применении микро- и низкодозированных КОК приводят к снижению их приемлемости или отказу от метода контрацепции [74].
Наблюдаемые побочные реакции носили транзиторный характер, возникали в первые месяцы применения ГРС (период адаптации), при дальнейшем использовании ГРС уменьшались самостоятельно и не потребовали дополнительного назначения терапии или отмены препарата. Диспепсических расстройств (тошноты, рвоты и др.), характерных для оральных ГК, поступающих первично в желудочно-кишечный тракт, не наблюдали вообще. Поэтому у женщин с заболеваниями желудка (а таких было в группе молодых женщин репродуктивного возраста, использующих вагинальную ГРС без Селмевита и с Селмевитом, - 18,3 и 17,1% , в группе женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста, использующих ЛНГ-ВМС - 55,9 и 53,1%) применение ГРС, исключающих первичное прохождение через желудочно-кишечный тракт, высоко приемлемо.
Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной отмены или замены метода контрацепции. Так, из 3 тыс. женщин 66% указывают как причину смены гормональных контрацептивов побочные эффекты препаратов [71, 167]. К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к ГК может быть связано с их побочными эффектами, связанными с задержкой жидкости в организме и увеличением массы тела [146, 147, 193].
