Введение к работе
Актуальность проблемы.
Эпителиальные опухоли являются самыми распространенными ново-бразованиями яичников. По различным данным, на их долю приходится т 68 до 85% всех опухолей яичников (Али-Заде В.А.-М.. 1989; Бохман .В. с соавт., 1990; Кулинич СИ.. 1993; Gomel V. et al., 1990). Но ристальное внимание ученых-медиков к этим бластемам в течение мно-'их лет обусловлено не только их большой распространённостью, но и исоким процентом среди них злокачественных форм, являющихся причи-[ой половины смертей от рака женских половых органов и занимающих ю этому показателю первое место (Горбунова В.А. с соавт., 1991; Зегек J.S.et al., 1936). В большинстве случаев рак яичников диаг-юстируется уже в далеко зашедших стадиях распространения, что существенно сникает эффективность лечения и выживаемость больных. Вместе с тем. поиски патогенетически обоснованных, высокоинформа-гивных скринингозых методов диагностики ке дают ощутимых результатов, так как до сих пор отсутствует целостный механизм патогенеза эпителиальных спухолэй яичников (ЭОЯ). Несмотря на господствующее з настоящее время мнение о раке яичника как об итоге постепенной опухолевой прогрессии (Карселадзе А.И., 19Є9; Черемных А.А., 1994), пока еще мало работ, где изучение патогенеза доброкачественных и злокачественных Форм ЭОЯ проводится параллельно и с единых позиций. В настоящее время большое внимание уделяется процессам, происходящим п;:г слухолегом росте в клеточной мембране, нормальнее функционирование которой является важным условием тканезого гоме-остаза. Особая рель з этом принадлежит ефннголипидам. Наиболее изученные из них — ганглиозпды (Sia) известны своим участием з про-
- г -
цессах клеточного узнавания, рецепции гормонов, токсинов, факторов роста, лейкинов, в регуляции роста и дифференцировки клеток (Прока-зова Н. В., 1982; СаатовТ.С. с соавт.. 1995; Hakomori S. .1981). Но большее значение придается активной роли ганглиозидов в процессах озлокачествления клетки и их выраженным иммуносупрессорным свойствам (Дятловицкая Э.В. с соавт., 1986-1995; Hakomori S., 1989). Установлено, что последнему способствует шеддинг (сбрасывание) мембранных ганглиозидов в кровь опухолевыми клетками (Ladisch S.. 1989; Portoukalian J. et al., 1993). В результате, понижая противоопухолевый иммунитет, ганглиозиды способствуют развитию опухолевого процесса. В противоположность последним, другие сфинголипиды — церамиды (Сег) обладают антипролиферативной активностью и способствуют клеточной дифференцировке. являясь, как стало известно недавно, супрессорами опухолевого роста (Hannun Y. А..1994). Успехи, достигнутые биохимиками в изучении сфинголипидов особенно на протяжении последнего десятилетия, не только помогли раскрыть многие тайны патогенеза опухолевого роста, но и начали постепенно находить свое применение в медицине. Предлагаются методы диагностики и даже лечения опухолей (Наги М. et al.. 1993). Что :ке касается опухолей яичников (ОЯ). то в доступной литературе встречаются единичные сообщения, посвященные изменениям ганглиозидов при раке яичников. Менду тем, противоположность функций разных сфинголипидов предполагает наличие определенных равновесий между ними в норме и нарушений их при опухолевом процессе. Учитывая вышесказанное, нетрудно предположить важность комплексного исследования, одновременно отражающего изменения различных сфинголипидов и их отношений з бласто-мах и крови больных .ЗОЯ разной степени пролиферации. Подобных рабої ранее не проводилось.
- з -Цель исследования.
Выявление изменений содержания и состава сфинголипидов в опухоли и сыворотке крови больных с эпителиальными новообразованиями іичников, а также их значения в патогенезе и диагностике'этой пато-югии.
Задачи исследования.
-
Изучить особенности клиники и анамнеза больных с эпителиальными опухолями яичников (с "выявлением факторов, способствующих зозникновению этой патологии) и определить информативность методов, примененных в их диагностике.
-
Провести исследование содержания и состава ганглиозидов и церамидов
в ткани нормальных яичников;
в сыворотке крови .здоровых женщин;
в эпителиальных опухолях яичников разной степени пролиферации.
-
Изучить изменения количества и состава сфинголипидов в сыворотке крови больных с эпителиальными опухолями яичников и оценить их информативность в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных форм.
-
Провести иммуно-морфо-биохимические параллели между показателями сфинголипидов в ткани и крови, степенью пролиферации в новообразованиях и местной иммунной реактивностью при эпителиальных опухолях яичников.
5. Разработать схему патогенеза эпителиальных опухолей яични
ков, отражающую возможную роль изменений сфинголипидов' в этом про
цессе. А "'
- 4 -Научная новизна.
Результаты исследования свидетельствуют об изменениях количества и состава сфинголигшдов. происходящих в ткани яичника и крови больных при возникновении и росте ЗОЯ. Впервые установлено, что в доброкачественных , пограничных и злокачественных эпителиальных опухолях, по сравнению с нормальной тканью, уменьшается содержание церамидов и молярное отношение Cer/Sia, причем в церамидах опухолей, особенно злокачественных, появляется значительное количество сфинганина, отсутствующего в церамидах нормальной ткани. Установлено, что изменения содержания и состава сфийголипидов опережают морфологические изменения в ткани и проявления местного противоопухолевого иммунитета.
Впервые показано, что значительное повышение в сыворотке крови абсолютного и относительного содержания ганглиозида GD3 происходит не только при злокачественных, но и при доброкачественных ЗОЯ, в то время как значительная иммунная реактивность в опухолях наблюдается только в злокачественных новообразованиях. .
Кроме того, впервые исследованы содержание и состав сфинголп-пидов в ткани нормальных яичников в зависимости от возраста. Показано, что самые существенные изменения присущи перименопаузальномі возрасту.
Высказано предположение, что снижение молярных отношени? Cer/Sia. Cer/GD3 и GM3/GD3 в ткани нормальных яичников, в опухоли \ сыворотке крови является патогенетическим фактором для образован!!? ЗОЯ. На основании полученных результатов впервые предложена схєу.ї патогенеза ЗОЯ; в основе которой лежат изменения сфинголяпидоз.
Из результатов работы также следует, что определение показателей сфинголилпдов является перспективным направлением в диагностик; и дифференциальной диагностике злокачестзеннкх и доброкачественны:
- 5 -ЭОЯ. В частности, впервые доказана высокая информативность определения относительного содержания ганглиозида GD3 в выявлении злокачественных форм этих новообразований.
В части работы, касающейся анализа клинкко-анамнестических данных, определены факторы, способствующие возникновению ЭОЯ. среди этих факторов впервые обоснована психотравмирующая ситуация.
Практическая значимость.
Результаты исследования способствуют расширению представлений о механизме патогенеза ЭОЯ. С помощью выявления биохимических изменений, происходящих "з сфинголипидах, показан единый характер патогенеза всех форм этих новообразований и постепенное усугубление процессов в направлении от доброкачественных эпителиальных опухолей яичников (ДЗОЯ) до злокачественных. Показано, что уже в доброкачественной стадии развития ЭОЯ .обладают мощным механизмом подавления противоопухолевого иммунитета в результате значительного повышения содержания ганглиозида GD3 в сыворотке крови, по сравнению с нормой. Таким образом, становится более убедительной точка зрения о "потенциальной злокачественности" практически всех ДЭОЯ и значение раннего выявления опухолей, вне зависимости от их степени пролиферации.
В работе показана перспективность разработки диагностических тестов, оснозанных на выявлении изменений абсолютных и относительных количеств сфинголипщюв. Разработан метод дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных форм ЭОЯ на основании результатов, полученных при изучении местной иммунной реактивности в опухолях.
Результаты анализа клинико-анамнестических данных позволили выделить факторы, способствующие развитию ЗОЯ, что дает возможность
определить группу риска женщин, склонных к этой патологии.
Апробация и реализация работы.
Основные положения работы доложены на VI симпозиуме по биохимии липидов (Санкт-Петербург, 1994). I научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования (1995), юбилейной конференции посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки Б.С.Розанова (1996). Диссертация обсуждена на совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии РМАПО и КЦ АГиП РАМН И декабря 1996г.
Материалы работы и основные ее положения используются в учебном процессе кафедр акушерства и гинекологии и патологической анатомии РМАПО.
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику отделений гинекологии больницы им. СП.Боткина
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, внесено одно рационализаторское предложение.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из взедения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 26 таблиц, 18 рисункоз. список литературы содержит 153 источника на русском и 95 — на иностранных языках.
- 7 -Положения выносимые на защиту.
-
Абсолютное и относительное содержание сфинголипидов в нормальных яичниках подвергается возрастным изменениям, причем, в этом плане наиболее благоприятные условия для опухолевого роста возникают сразу с наступлением постменопаузального возраста.
-
При ЗОЯ происходят значительные изменения количества и состава сфинголипидов в ткани яичника и сыворотке крови больных. Они имеют одинаковую направленность при всех формах ЗОЯ. нарастают в ряду : доброкачественные — пограничные — злокачественные ЗОЯ, предшествуют морфологическим изменениям, тем самым приобретая патогенетическое значение для этих новообразований.
-
Уменьшение содержания ганглиозида GD3 в ткани яичника в ряду : норма — ДЭОЯ — ПЗОЯ — ЗЭОЯ коррелирует с его увеличением в сыворотке крови. Причём разница относительного содержания этого ганглиозида з сыворотке крови между доброкачечственными и злокачественными формами столь значима, что позволяет с 83%-ной информативностью дифференцировать их до операции.
-
При ЗОЯ в сыворотке крови уже в доброкачественной стадии развития может наблюдаться двух-трёхкратное увеличение количества сильного иммуносупрессора ганглиозида GD3, когда местная иммунная реактивность ещё не развита и достигает существенных значений только в злокачественных новообразованиях.
