Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ПЭ: патогенетические механизмы в условиях тромбофилии (обзор литературы) 13
1.1 ПЭ: определение, классификация, частота возникновения, этиология, факторы риска, клинические проявления и осложнения 13
1.2 История вопроса изучения роли ДВС – синдрома в процессе ПЭ 20
1.3 Открытие генетической формы тромбофилии и АФС, и их роль в акушерской практике 26
1.4 Вопросы патогенеза преэклампсии 37
1.5 Патогенетические подходы профилактики ПЭ в условии тромбофилии 44
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 53
2.1 Клинико-гемостазиологическая характеристика обследованных больных 53
2.2 Методы исследования 66
ГЛАВА III. Частота и спектр антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у женщин с ПЭ в анамнезе 72
ГЛАВА IV. Основные принципы патогенетической профилактики повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнез 86
ГЛАВА V. Обсуждение 98
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список литературы
- История вопроса изучения роли ДВС – синдрома в процессе ПЭ
- Вопросы патогенеза преэклампсии
- Методы исследования
- Основные принципы патогенетической профилактики повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнез
История вопроса изучения роли ДВС – синдрома в процессе ПЭ
Несмотря на то, что клинические проявления ПЭ известны с античных времен, патофизиология этого синдрома даже к концу второго тысячелетия остается о многом загадкой. Только после появления критических дедуктивных принципов в науке начиная середины XIX века стала развиваться научная концепция клеточной патологии. В середине XIX века протеинурию считали «предшественником пуэрпериальных судорог», тем самым была обозначена предсудорожная фаза эклампсии, или ПЭ. В начале XX столетия появился термин «токсемия», который отражал существующее в то время мнение, что синдром связан с «аутоинтоксикацией» вредными веществами, накапливающимися в материнском организме. С появлением сфигмоманометра было установлено, что ПЭ и эклампсия сопровождаются гипертензией. Роль плаценты этиологии этих расстройств тала обсуждаться после обнаружения множественных плацентарных инфарктов при ПЭ и эклампсии, что послужило причиной исследования токсических продуктов распада плаценты, в частности, тромбопластина.
На протяжении существования научного акушерства нарушения в системе гемостаза, ДВС-синдром традиционно рассматривали как вторичное явление по отношению типичным патологическим синдромам, возникающим о время беременности: преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсии, септическому шоку, синдрому «мертвого плода». Массивные акушерские кровотечения и тромботическая полиорганная недостаточность в рамках ДВС-синдрома известны уже с 60-х гг. прошлого века. С другой стороны, с нарушениями системы гемостаза связывали венозный и артериальный тромбоэмболизм, нередко фатальный, который определяет материнскую заболеваемость и смертность. Интенсивное изучение роли синдрома ДВС при гестозе было начато с 1953 г. после опубликования работ F.W. Page (1953) и D.McKay et al. (1953), которые были посвящены выяснению роли распространенного фибринирования в патогенезе эклампсии - тяжелейшего осложнения ПЭ. В то время авторы высказывали предположение, чо диссеминированное внутрисосудистое свертывание рови является основной ричиной симптомокомплексов, возникающих при преэклампсии. При патологоанатомическом исследовании женщин, умерших от эклампсии, в микрососудах почек и головного мозга были обнаружены фибриновые тромбы.
В последующие два десятилетия данному аспекту эклампсии уделяли мало внимания. По-видимому, это было обусловлено тем, что патогенез преэклампсии и эклампсии до последнего времени не связывали с расстройствами системы гемостаза, так как к последним относили лишь явные геморрагические диатезы, которые сравнительно редки при ПЭ и эклампсии. Известно, что при нефропатии бере менных клиническую симптоматику обусловливает в основном гипоксия жизненно важных органов. Не преуменьшая роли генерализованного спазма артериол в возникновении гипоксии, следует особо отметить значение образования тромбоцитарно-фибриновых микросвертков в сосудистом каппилярно-трофических структур . Обратимый характер нарушений микроциркуляции существенно зависит от распространенности и дальнейшей эволюции микротромбов.
Важность повреждения каппилярно-трофических структур объясняется тем, что трофическая функция данных структур состоит в обеспечении оптимальной среды для нормального функционирования органов и тканей. Таким образом, нарушения транскапиллярного обмена являются следствием нарастающей блокады микроциркуляции [59].
С учетом этих изменений становится понятным происхождение органных повреждений при ПЭ. Наибольший интерес представляют изменения в жизненно важных органах. По данным патологоанатомического исследования больных, погибших от эклампсии, одним из наиболее часто повреждаемых органов является печень, в синусоидах которой обнаруживают большое количество фибриновых микротромбов и кровоизлияния под фиброзно й оболочкой [12,22]. При ПЭ нарушается гемостатическая функция почек - происходит окклюзия гломерул, их приводящих и отводящих артерий фибриновыми свертками, набухание эндотелиальных клеток вплоть до обструкции просвета.
Двусторонний некроз коры почек, осложняющий иногда течение тяжелых форм нефропатии, является классическим морфологическим подтверждением существования синдрома ДВС при данном патологическом процессе [211]. При морфологическом исследовании легких умерших больных с ПЭ микротромбы в сосудистом русле обнаружены не всеми авторами. Однако результаты сканирования легких свидетельствуют возможности обструкции капилляров легкого микротромбами [24]. Теоретические данные о ДВС в значительной мере стимулировали всестороннее исследование микроциркуляции больных с тяжелыми формами нефропатии. Значительные изменения в них были найдены в микрососудах мозга.
Одной из характерных особенностей изменений плаценты у больных с ПЭ беременных являются ишемический, тромботический и склеротический процессы.
Активирование процессов внутрисосудистого свертывания крови, имеющее место ри ПЭ ри наличии интервиллезного пространства огромной площади (11-15 м), очень сложной конфигурации, малого объема (150 см), а так же прерывистого кровотока в пространстве, покрытом активно функционирующим синцитиотрофобластом, служит основной причиной интервиллезного тромбоза.
Вопросы патогенеза преэклампсии
С современной точки зрения тромбофилия рассматривается как этиопатогенетический фактор для широкого спектра заболеваний и синдромов - синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений гормональной контрацепции и гормональной заместительной терапии и т.д. [41,107,123,177,215]. Тромбофилия является неотъемлемым этиопатогенетическим фактором риска развития большинства акушерских осложнений, нередко сочетается с другими системными синдромами, в том числе SIRS, метаболическим синдромом, ДВС-синдромом, оксидативным стрессом, эндотелиопатией [34,129,166].
На современном уровне знаний под антифосфолипидным синдром (АФС) в настоящее время понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные, - наличие антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Наиболее характерным проявлением АФС служит акушерская патология: привычное невынашивание (отслойки хориона), неудачи ЭКО, гестозы, включая преэклампсию эклампсию, плацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [32,33,114,130,136].
В настоящее время потеря плода рассматривается как специфический маркер АФС. Прерывание беременности может иметь место в любые сроки беременности. Спорным вопросом остается тип потери беременности, более характерный для АФС. Oshiro B. и соавт. [32] провели ретроспективное исследование группы из 366 женщин с 2 и более потерями плода в анамнезе, сравнивая тип потери плода у женщин с АФА и без них. У 79 женщин были выявлены АФА и у 290 — нет. Количество выкидышей было приблизительно одинаковым в обеих группах ( 80%). Однако у пациенток с циркуляцией АФА в 50% предыдущие беременности завершились гибелью плода, в то время как у женщин без АФА — только в 25%. Данные большинства исследований свидетельствуют, что для АФС характерен любой ип синдрома потери плода, включая предимплантационные потери. Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75% [9,116].
Патогенез практически всех клинических проявлений АФС, включая акушерские осложнения, универсален и осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза патологию сосудистой стенки. Однако именно при беременности возникает уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия осудов матки и эндотелия трофобласта. И проявляться ти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия.
Патогенез большинства осложнений беременности связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания.
АФА напрямую или опосредовано влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. К 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуализированы и можно констатировать факт установления маточно-плацентарного кровотока. Именно с этого момента начинается активный контакт плазмой матери, значит и циркулирующими АФА[ 178].
Вообще следует отметить, что физиологическое течение беременности сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза и, в частности, в области маточно-плацентарного кровотока. В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена типа 1 (РАІ-1), тканевого фактора (ТF) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типа, снижение металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий ри инвазии трофобласта [42,43,86,143].
Со своей стороны эмбрион синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа и протеазы, которые необходимы дл разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации. Влияя на синтез РАІ-1 и TF (повышая х экспрессию), АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, то может вести дефектам имплантации снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину[29]. В 90-х годах было показано, что причиной тромбозов при АФС является не прямое взаимодействие АФА с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами, как считалось ранее, а белок опосредованное. В качестве таких белков-кофакторов чаще всего выступает белки плазмы: 2-гликопротеин I (2-GPI), который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для АФА, а также протромбин. Кроме 2-GPI и протромбина, имеется ещё множество белков-кофакторов являющихся мишенью для АФА [31,58].
Весьма весомым фактором представляется снижение уровня интерлейкина-3 (IL-3) у беременных с АФС. IL-3 принадлежит к семейству лимфокинов, синтезируемых активированными СD4-клетками и Т-клетками, и является активным фактором роста трофобласта, способствует имплантации развитию плаценты, а также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы, превращающей плазминоген плазмин). Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности IL-3, что частично объясняет его эффективность в малых дозах для лечения АФС.
Возникает вопрос, почему тромбообразование не происходит на протяжении всей физиологической беременности. Ответ на этот вопрос дает гипотеза «аннексинового щита». Исследования последних лет показали, что в процессе дифференцировки трофобласта одновременно с экстернализацией фосфолипидов происходит выработка аннексина V, естественного антикоагулянта, с высокой специфичностью связывания с фосфолипидами. Сродство аннексина V к отрицательно заряженным фосфолипидами в 1 тыс. раз сильнее, чем протромбина или фактора Xa. Он покрывает фосфолипиды по типу овра, оказывая местный антикоагулянтный эффект, то препятствует тромбообразованию о время еременности. ФА в присутствии 2-GPI нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина V.
Методы исследования
Статическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics Версия 19. Использовались следующие критерии: средние величины и стандартные отклонения, двусторонний критерий Стьюдента для сравнения количественных признаков, критерий хи-квадрат для сравнения качественных признаков в двух и более группах, точный критерий Фишера для сравнения качественных признаков между двумя группами при n 30, критерий Колмогорова-Смирнова для проверки нормальности распределения, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) для сравнения количественных признаков более чем в двух группах и post-hoc анализ для выявления попарных различий между несколькими группами. Различия между величинами считались достоверными при уровне значимости p 0,05. ГЛАВА III Частота и спектр антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у женщин с ПЭ в анамнезе
Во всем мире давно известен тот факт, что нарушения в системе гемостаза – вероятный патогенетический фактор различных акушерских осложнений, в том числе и ПЭ. В данной работе будут представлены данные об установлении причинно -следственных связей между ген етическими и приобретенными формами тромбофилии и ПЭ, так как, несмотря на огромное количество данных в литературе, в настоящее время нет единого мнения касательно этиологии и патогенеза ПЭ.
Нами было проведено ретроспективное клинико- гемостазиологическое обследование 85 пациенток в возрасте от 20 до 40 лет, из которых 40 перенесли ПЭ и потерю плода (подгруппа I), и 45 – с ПЭ в анамнезе (подгруппа II).
В проспективную часть исследования из ретроспективной были включены 35 пациенток с ПЭ в анамнезе, обратившихся на этапе планирования беременности (Ia группа); и 31 пациентка с ПЭ в анамнезе, обратившиеся будучи повторно беременными (IIa группа). Соответственно, пациенкам, обратившимся на этапе планирования беременности, проводилась комплексная профилактическая подготовка к беременности, IIa группе терапия была начата уже во время настоящей беременности. Пациентки проспективной группы наблюдались в течение всего гестационного срока до родоразрешения.
Контрольную группу составили 50 женщин с неосложненным течением беременности, неотягощенным акушерско-гинекологическим и тромботическим анамнезом. Обследование женщин ретроспективной группы включало: 1. Изучение историй беременности (изучение анамнеза: возраста, акушерского анамнеза, экстрагенитальных патологий, течение беременностей, осложненных ПЭ, данных гемостазиограммы при беременности, осложненной ПЭ) 2. Анализ анамнестичских данных: семейного анамнеза (отягощенного наследственного анамнеза: тромбозы, инсульты, инфаркты у родственников до 50 лет; тромботических осложнений беременности по материнской линии: ПЭ, ПОНРП, отслойка хориона, СПП) 3. Исследование на наличие генетической тромбофилии: при обнаружении мутации MTHFRC677T – определение концентрации гомоцистеина в плазме крови 4. Выявление маркеров приобретенных дефектов гемостаза : АКА и ВА, АФА- кофакторов 5. Исследование маркеров тромбофилии: F1+2 протромбина, Д -димер, агрегационная функция тромбоцитов с индукторами агрегации- АДФ, ристомицин, коллаген; параметры тромбоэластограммы R+k, ma) 6. Проводилось сравнение показателей гемостазиограммы при беременности, осложненной ПЭ и вне беременности Полученные результаты сравнивались с таковыми в контрольной группе.
Из приведенных выше данных очевидно, что у обследованных нами пациенток частота неблагоприятных исходов беременности высока: процент повторнобеременных в обоих группах составил 77,7%, при на долю первородящих в обеих группах пришлось 56,5%. Таблица 9: Репродуктивная функция пациенток ретроспективной группы
Подгр уппы Переобере менные Повторнобе ременные Переобере менные первородя щие Повторнобе ременные первородящ ие Повторно родящие Подгр уппа IN=40 0 (0%) 14 (35%) 0 (0%) 21 (52,5%) 5 (12,5%) ПодгруппаIIN=45 9 (20%) 0 (0%) 10 (22,2%) 17 (37,8%) 9 (20%) Всего N=85 9 (10,6%) 14 (16,5%) 10 (11,7%) 38 (44,7%) 14 (16,6%) Теперь рассмотрим акушерский анамнез пациенток ретроспективной группы (рисунок 3). Таким образом, видно, что частота акушерских осложнений у пациенток ретроспективной группы велика. Рассмотрим каждое осложнение в отдельности: частота угрозы прерывания беременности в I, II подгруппах и в общем в ретроспективной группе было у 40 (100%), 45 (100%) и 85 (100%) пациенток, соответственно; СЗРП: 32 (80%), 14 (31%) и 46 (54,1%), Рисунок 3: Акушерский анамнез пациенток ретроспективной группы
Все женщины II подгруппы в связи с ПЭ были родоразрешены экстренно путем операции кесарево сечение: 9 женщин на сроке 28-31 неделя, 14 — на сроке 32- 33 недели, 18 — 34-37 недель, 11 — на сроке 38-40 недель и 2 женщины на сроке 40 недель. Общая кровопотеря составила 350-500 мл у 19 родильниц, 500- 1000 мл у 24, более 1000 мл (1200-2400 мл) у 11 родильницы.
Основные принципы патогенетической профилактики повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнез
Самой распространенной патологией при анализе семейного тромботического анамнеза является варикозное расширение вен нижних конечностей – 48 (56,5%). На втором месте по частоте встречаемости стоит инфаркт миокарда- 37 (43,5%). Инсульт отмечался у родственников обследованных пациентов в 37,6% случаев, а ТЭЛА в 11,8%. Так же имело место и сочетание нескольких тромботических осложнений у одного из родственников.
Так же обращает на себя внимание и отягощенный семейный акушерский анамнез пациенток ретроспективной группы. Отягощенный акушерский анамнез у кровных родственников имел место у 47 пациенток: 32 из I подгруппы и 15- II подгруппы. Самым частым акушерским осложнением в обеих группах был гестоз.
Что же касается личного акушерского анамнеза пациенток ретроспективной группы, рассмотрим каждое осложнение в отдельности: частота угрозы прерывания беременности в I, II подгруппах и в общем в ретроспективной группе было у 40 (100%), 45 (100%) и 85 (100%) пациенток, соответственно; СЗРП: 32 (80%), 14 (31%) и 46 (54,1%), соответственно; ПОНРП: 18 (45%), 5 (11)% и 23 (27%), соответственно; преждевременные роды и антенатальная гибель плода встречалась у 9(22,5%), 32 (71%), 41(48,2%) и у 6(15%), 0(0%) и 6 (7%), соответственно.
Вышеизложенные данные позволяют сделать вывод о роли тромбофилии в патогенезе развития ПЭ: частота тромбофилии у пациенток ретроспективной группы достоверно выше недели у пациенток контрольной группы. Таким образом, встает вопрос целесообразности патогенетически обоснованных мер профилактики данных осложнений.
В нашем исследовании ы проводили патогенетическую противотромботическую терапию с целью профилактики акушерских осложнений с фертильного цикла и/или с первого триместра гестации. Понятен тот факт, что терапия должна быть дифференцированной в зависимости от дефектов гемостаза, однако в нашем исследовании в качестве базисной терапии были использованы противотромботические препараты -НМГ и аспирин с фертильного цикла (при наличии высоких ровней маркеров тромбофилии), дозы и длительность, естественно, подбирались индивидуально - с учетом степени риска осложнений и выявления нарушений в системе гемостаза.
Пациенткам проспективной группы была назначена терапия: НМГ, антиоксиданты (Витрум Кардио Омега-3), витамины группы В (Мульти табс В-комплекс), фолиевая кислота (фолацин) начиная с фертильного цикла, аспирин (по показаниям а исключением I триместра беременности и периода лактации), утрожестан по показаниям. Доза НМГ варьировала от минимальной профилактической до полной терапевтической с учетом контроля изменений состояния системы гемостаза в динамике. Препарат применялся подкожно, 1-2 раза в сутки. За сутки до операции НМГ отменялся во избежании риска геморрагических осложнений, через 8 часов после операции терапия была продолжена течение 10 дней послеоперационного периода с последующей лценкой параметров системы гемостаза. Терапия фолацином, содержащим высокие дозы фолиевой кислоты (5 мг), и препаратом Мульти-табс В-комплекс применялась с целью коррекции гипергомоцистеинемии. Аспирин в низких дозах (50-75 мг в сутки) назначался при гиперагрегации тромбоцитов при условии регулярного контроля их функции, у пациенток с АФС. Терапию аспирином начинали с фертильного цикла, затем проводили в течение II и III триместра беременности и продолжали максимально до 34-35 недели беременности. При наличии выраженной гиперагрегации тромбоцитов низкие дозы аспирина также использовались и в I триместре беременности.
Для благополучного развития беременности необходимо достаточное количество гормона желтого ела- прогестерона, так как омимо эндокринных эффектов данный гормон имеет множество иммунных эффектов - иммуносупрессивную активность, ингибируя пролиферацию лимфоцитов при стимуляции из провоспалительными цитокинами, чо приводит к повреждению эндотелиальных клеток , как результат, эндотелиопатии. Вторичный дефицит прогестерона при АФС может играть важную роль в патогенезе ПЭ, невынашивания беременности у пациенток с АФС. Наиболее безопасным методом коррекции дефицита прогестерона у пациенток с АФС является использование препаратов натурального прогестерона. Микронизация прогестерона позволила повысить его биодоступность и эффективность, а также применять натуральную форму прогестерона как перорально, так и вагинально [206].
Таким образом, помимо вышеперечисленных методов терапии, в комплекс патогенетической профилактики мы включали препараты натурального микронизированного прогестерона - Утрожестан. литературных данных приводится много исследований, доказывающих эффективность применения Утрожестана ля профилактики повторных прерываний беременности при недостаточности желтого тела.
Утрожестан применяли в фертильном цикле и в I триместре и далее по показаниям в течение II триместра беременности в дозе от 100 до 600 мг вагинально у пациенток синдромом потери плода, при угрозе прерывания беременности, при дефиците прогестерона, в том числе у пациенток с АФС. Утрожестан назначали при условии адекватной терапии НМГ и тщательного контроля маркеров тромбофилии.
