Введение к работе
Актуальность проблемы
Гестоз по-прежнему продолжает оставаться одной из ведущих причин осложнений беременности, родов и играет определяющую роль в структуре заболеваемости новорожденных и материнской смертности. Частота его колеблется от 7 до 19% и не имеет тенденции к снижению (Токова 3.3., 2002; Савельева Г.М., 2004; Стрижаков А.Н., 2004). Трудами отечественных и зарубежных исследователей накоплены обширные экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие об исключительно важной роли иммунных нарушений в патогенезе гестоза (Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т., 2003; Радзинскии В.Е., 2004; Dekker G., 2002; Brunori I., 2003; Redman C.W., 2004).
К настоящему времени убедительно доказана определяющая роль генов HLA в функционировании систем врожденного и приобретенного иммунитета. Определенные аллели локусов HLA ответственны за резистентность или предрасположенность индивида к аутоиммунным, воспалительным, инфекционным и другим заболеваниям.
HLA система - это регион высокополиморфных генов, продукты которых экспрессированы на поверхности различных клеток. Биологической функцией данной системы является регуляция иммунного ответа (Баранов А.А., 2003).
Импульсом к интенсивному изучению ассоциативных связей определенных аллелей HLA матери с патологией беременности послужили данные семейного анамнеза о наследовании предрасположенности к развитию гестоза у сестер.
Несмотря на то, что рядом исследователей выявлены определенные ассоциации системы HLA с развитием гестоза, тем не менее, данные других авторов опровергают это утверждение (Kilpatrick D.C., 1994; Omu А.Е., 1998; Brunori I., 2003; Honda К, 2003).
Предположения многих ученых в последние годы сводятся к
генетической интерпретации роли HLA в репродукции, а именно, к наличию «генов предрасположенности», относящихся к системе HLA. Есть мнение, что иммуногенетические особенности могут приводить к неполноценности как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета в системе «мать-плод» (Алексеев Л.П., 2004).
В этой связи изучение системы HLA, определение ее роли в возникновении гестоза представляет значительный теоретический и практический интерес, расширяя наши представления об участии HLA в механизмах развития иммунологических реакций, влияющих на беременность. Это на практике позволит использовать исследование системы HLA в медико-генетическом консультировании женщин с данной патологией для разработки новых методов профилактики и лечения гестоза.
Цель исследования
На основании изучения распределения антигенов HLA П-класса
у беременных разработать иммунологические критерии
прогнозирования гестоза и методы его профилактики и лечения.
Задачи исследования
Выявить группы риска по развитию гестоза на основании изучения распределения антигенов системы HLA II класса.
Изучить клинические особенности течения гестоза и исходов беременностей при наличии HLA-совместимости супругов.
3. Определить изменения в составе клеток с фенотипом CD 14+,
CD 71+ и CD 56+ в периферической крови у женщин с
различной степенью тяжести гестоза.
4. Исследовать эффективность иммунологических методов
профилактики и терапии гестоза в группах беременных с
повышенным риском развития или с наличием данного
осложнения беременности.
Научная новизна
На основании изучения распределения антигенов системы HLA II класса определена генетическая предрасположенность к возникновению гестоза.
Установлено, что носительницы аллелей DRB1*04,*07; DQA1*0103,*0102,*0201; DQB 1*0201,*0502 имеют повышенный риск развития гестоза, а наличие гомозиготности в HLA-генотипе женщины по локусам DRB1, DQA1, DQB1 повышает риск развития тяжелых форм гестоза в 4 раза.
Показана достоверная связь наличия совместимости супружеских пар более чем по двум локусам HLA II класса со степенью тяжести гестоза.
Выявлен положительный эффект от применения внутрикожной иммунизации лимфоцитами донора в сочетании с иммуноглобулинотерапией у беременных, имеющих идентичные HLA-аллели с супругом, а также при использовании глюкокортикоидов в комплексном лечении беременных с гестозом.
Практическая значимость
Установлено, что факторами риска развития гестоза является
наличие в HLA-генотипе женщины аллелей DRB1*04,*07;
DQA1*0103,*0102,*0201; DQB1*0201,*0502, наличие
гомозиготности в HLA-генотипе женщины и наличие совместимости супругов более чем по двум локусам HLA П-класса.
На основании проведенного HLA-типирования для профилактики развития гестоза в выявленных группах риска рекомендуется проведение внутрикожной иммунизации лимфоцитами донора в комплексе с иммуноглобулинотерапией.
С целью профилактики развития тяжелых форм гестоза, улучшения перинатальных показателей у беременных с гестозом и в группах риска целесообразно назначение иммуносупрессивной терапии препаратами глюкокортикоидного ряда.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин, в HLA - генотипе которых встречаются аллели
DRB1*04,*07; DQA1*0103,*0102, *0201; DQB1*0201, *0502
высок риск развития гестоза.
При наличии у беременных гомозиготности по нескольким HLA-аллелям II класса гестоз характеризуется ранней манифестацией и тяжелым течением.
Степень тяжести гестоза пропорциональна степени гомозиготности HLA-генотипа.
При идентичности супругов по двум и более локусам HLAII класса риск развития гестоза увеличивается в несколько раз. При этом тяжесть гестоза зависит от степени совместимости супружеских пар - чем она выше, тем тяжелее протекает гестоз. Показатели состояния новорожденных в данной подгруппе характеризуются более низкой массой детей при рождении, чем в подгруппе гетерозиготных беременных с гестозом, не имеющих в своем генотипе, общих аллелей с супругом и в контрольной группе.
При наличии совместимости супругов более чем по двум локусам HLAII класса, использование иммуноцитотерапии (лимфоцитами донора) и иммуноглобулинотерапии, в комплексе лечебно-профилактических мероприятий, позволяет уменьшить частоту тяжелых форм гестоза, количество преждевременных родоразрешений и улучшить перинатальные показатели в группах риска.
Применение глюкокортикоидов в комплексной терапии у беременных с гестозом снижает риск развития тяжелых форм гестоза, что позволяет пролонгировать беременность более чем на две недели и улучшить перинатальные показатели.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 37-м Ежегодном Конгрессе Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (Хорватия Загреб, 22 мая, 2005 г.), на VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 11-14 октября, 2005г.), на VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 3-6 октября, 2006г.). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения патологии беременных и на заседании апробационной комиссии ГУ НЦ АГ и П «Росмедтехнологий».
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы, отражающей результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, и раздела, посвященного их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и списока литературы. Работа изложена на 162 страницах компьютерного текста, содержит 34 таблиц и 21 рисунок. Библиографический указатель включает 79 источников отечественной и 132 зарубежной литературы.
