Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Генитальныи эндометриоз: современные аспекты этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения (обзор литературы) 11
1.1 Особенности клинико-эпидемиологической картины и современные возможности диагностики аденомиоза 11
1.2 Роль и значение иммунологических факторов в этиопатогенезе аденомиоза 21
1.3 Этиопатогенетические аспекты лечебной тактики у больных аденомиозом 29
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 43
2.1 Контингент обследованных больных 43
2.2 Клинические и функциональные методы исследования 43
2.3 Методы лечения больных 46
2.4 Методы исследования неспецифического и адаптивного иммунитета 46
2.5 Методы реабилитации 53
2.6 Методы статистической обработки результатов 54
ГЛАВА 3 Клиническая характеристика больных 56
ГЛАВА 4 Особенности иммунореактивности больных при различных стадиях аденомиоза 71
4.1 Оценка морфофункционального состояния клеточного звена неспецифического иммунитета больных аденомиозом 72
4.2. Оценка морфофункционального состояния клеточного звена адаптивного иммунитета больных аденомиозом 78
4.3 Корреляционный анализ между показателями витальной компьютерной морфометрии иммунокомпетентных клеток и данными традиционной иммунограммы 94
ГЛАВА 5 Оценка эффективности реабилитационных мероприятий у больных аденомиозом в после операционном периоде 101
Обсуждение полученных результатов 111
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Указатель литературы 122
- Особенности клинико-эпидемиологической картины и современные возможности диагностики аденомиоза
- Клинические и функциональные методы исследования
- Оценка морфофункционального состояния клеточного звена неспецифического иммунитета больных аденомиозом
- Корреляционный анализ между показателями витальной компьютерной морфометрии иммунокомпетентных клеток и данными традиционной иммунограммы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Удельный , вес генитального эндометриоза в структуре гинекологической заболеваемости у женщин репродуктивного возраста, составляет 7 - 50%, на долю аденомиоза (внутреннего эндометриоза тела) среди других локализаций приходится от 70 до 90% [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. и соавт. 2002; Chatman D.L., 1993; Osteen K.G. et al., 1997].
Аденомиоз наиболее часто диагностируется у женщин позднего репродуктивного возраста - 40,1% и в пременопаузе - 32%, несколько реже -в постменопаузе -15% [Л.В.Адамян и соавт., 1998].
Провоцирующими факторами аденомиоза считают различные внутриматочные вмешательства (многократные выскабливания, ручное обследование полости матки и др.), которые приводят к разрушению гистологического барьера между базальным слоем эндометрия и миометрием [Стрижаков А.Н., Адамян Л.В., 1980; Баскаков В.П., 1990; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004].
Основными клиническими симптомами при аденомиозе являются меноррагии, приводящие к снижению гемоглобина и вторичной анемии.
Болевой симптом встречается почти у каждой четвертой больной и, как правило, связан с менструальным циклом. У трети пациенток отмечаются дизурические явления (учащенное мочеиспускание, недержание мочи). При этом глубина поражения миометрия при аденомиозе, а также его форма, не зависят от возраста, времени наступления менархе, состояния менструальной и репродуктивной функций [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998].
В настоящее время изучено состояние многих функциональных систем при аденомиозе. Показано наличие генетических и гормональных нарушений в патогенезе эндометриоидных поражений, большое значение придают влиянию факторов внешней среды, перенесенным и сопутствующим
заболеваниям, однако многие аспекты этой проблемы все еще ждут своего разрешения. [Андреева Е.Н. 1997; Адамян Л.В., Кулаков В.И. 1998; Моеп М.Н., 1994; Matarese G. et аЦ 2003; Ferrero S. et al., 2005].
В последние годы многочисленные исследования посвящены роли иммунной системы в развитии аденомиоза [Адамян Л.В., 1985, 2003; Rier S.E., Yeaman G.R., 1997; Barcz Е et al., 2000; Lebovic D.I. et al., 2001; Bekkanoglu M., Arici A., 2003]. D.Hill и D. Anderson (1987 - 1989) полагали, что возникновение эндометриоза возможно только у женщин с нарушениями локального и системного иммунитета. Однако имеющиеся в литературе сведения немногочисленны и довольно противоречивы.
Сложную и далеко не решенную проблему представляет собой лечение больных аденомиозом. [Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2002]. Это нередко связано с тем, что заболевание достаточно редко возникает в изолированной форме, а чаще всего сочетается с лейомиомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия.
По мнению Л.В.Адамян и соавт. (2000, 2001), Acien Р. (2005), Bedaiwy М.А., Casper R.F. (2006) при решении вопроса об оптимальном выборе лечебной тактики необходим индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом всех имеющихся особенностей течения заболевания и манифестации его клинических проявлений.
Несомненный научный и практический интерес в связи с этим представляет дальнейшее изучение вопросов патогенеза развития аденомиоза, в том числе иммунологических аспектов, а также разработка современных критериев диагностики и оценки эффективности адекватной терапии этого контингента больных.
Цель исследования
Оптимизировать диагностику, оценку эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий у больных аденомиозом путем
использования показателей витального морфофункционального состояния клеток иммунной системы. Задачи исследования
1. Выявить наличие и определить уровень возможных
иммунологических нарушений при различных стадиях аденомиоза и
лейомиоме матки
2. Описать и идентифицировать витальные портреты клеточных единиц
периферической крови и перитонеальнои жидкости, оценить их
морфофункциональные особенности у больных с различной стадией
распространения аденомиоза и лейомиомой матки
3. Сопоставить результаты компьютерной морфометрии клеток с
данными традиционных клинико-лабораторных и иммунологических методов
исследования
4. Дать характеристику изменений морфофункционального статуса
клеточных факторов адаптивного (Т-, В-лимфоциты) и естественного
(нейтрофильные гранулоциты) иммунитета у больных аденомиозом в
динамике реабилитационных мероприятий.
5. Оценить роль эфферентной (плазмаферез) и бальнеотерапии
(радонотерапия) в коррекции изменений иммунитета в динамике
послеоперационного периода больных с аденомиозом.
Научная новизна
Изучены некоторые иммунологические особенности течения аденомиоза при различной степени распространения процесса.
Выявлены признаки морфологической перестройки и сдвигов функциональной активности иммунокомпетентных клеток крови и перитонеальнои жидкости, установлены закономерности выраженности этих изменений в зависимости от степени распространения процесса.
Установлены морфометрические критерии для оценки эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий на различных этапах послеоперационного периода.
Предложен алгоритм экспресс-тестирования иммунологической реактивности пациента для диагностики особенностей течения аденомиоза, оценки адекватности проводимого лечения.
Практическая значимость
Комплексное применение различных методов оценки
иммунореактивности больных (традиционных иммунологических тестов и витальной компьютерной фазометрии клеток) позволило повысить эффективность дооперационной диагностики степени нарушений иммунной системы при различной степени распространения патологического процесса.
Оценка эффективности реабилитационных мероприятий с применением физио- и бальнеотерапии позволила предложить рекомендации по улучшению результатов лечения и предотвращению возникновения рецидива заболевания.
Полученные результаты исследования способствуют улучшению диагностики аденомиоза, оценке эффективности лечебных и реабилитационных мероприятий в послеоперационном периоде.
Положения, выносимые на защиту
Компьютерная морфометрия в рамках одного метода позволяет провести экспресс-анализ иммунореактивности организма на основе универсальных морфометрических критериев с учетом особенностей морфологии и функционального состояния клеток неспецифической резистентности и адаптивного иммунитета.
Совокупность диагностически значимых показателей иммунореактивности, характеризующих состояние неспецифической
резистентности и адаптивного иммунитета, позволяет дифференцировать уровень иммунных нарушений при различных стадиях аденомиоза и лейомиоме матки.
3. Предложенный алгоритм лечения, включающий оперативное вмешательство, раннюю (плазмаферез) и отсроченную (радонотерапия) реабилитацию, способствует нормализации и стабилизации показателей иммунореактивности организма больных.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 Российской конференции "Морфометрия в диагностике болезней" (Москва, октябрь 2005г), Международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», (Москва, июнь 2005), апробационной комиссии Ставропольской государственной медицинской академии (14 ноября 2006 года, протокол №4).
Внедрение результатов работы
Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность МУЗ «ГКБ №4», ГУЗ СККЦ ОСВМП (г.Ставрополь), НУЗ «Отделенческая Больница на ст. Мин-Воды» ОАО «РЖД» (г. Минеральные Воды), МУЗ «Родильный дом» (г.Ессентуки),
Структура и объем и диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 75 отечественных и 70 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 19 таблицами.
II ГЛАВА 1 ГЕНИТАЛЬНЫЙ ЭНДОМЕТРИОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ
1.1 Особенности клинико-эпидемиологической картины и современные возможности диагностики аденомиоза
Эндометриоз - гормонально зависимое, генетически обусловленное заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза, сущность которого заключается в разрастании ткани, сходной по своему строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. с соавт., 2002; Дамиров М.М., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Савицкий Г.А., Горбушин СМ., 2002; Allaire С, 2006; Wu Y. Et al., 2006].
Эндометриоз делят на генитальный и экстрагенитальный. Генитальный эндометриоз, в свою очередь, подразделяют на внутренний - аденомиоз (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления). Наиболее частой локализацией генитального эндометриоза является поражение матки — аденомиоз, удельная частота которого достигает 70-80% среди всех случаев.
В нашей стране в структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки, являясь вторым по частоте заболеванием у женщин репродуктивного возраста, вызывающим бесплодие, боль и различные нарушения менструального цикла [Бодяжина В.И. с соавт., 1990].
По данным Управления медицинских проблем Материнства и детства МЗ РФ, только с 1996 по 2000 гг. отмечен рост показателя заболеваемости генитальным эндометриозом в 1,5 раза (со 151,8 случаев на 100 тысяч
женщин - до 234,2 случаев) [Баскаков В.П. с соавт., 2002]. Однако частота выявления эндометриоза связана не только с увеличением заболеваемости, но и со значительным расширением научных исследований в данном направлении, с привлечением внимания широкого круга практических врачей к данному патологическому процессу, улучшением качества его диагностики.
В определенной мере причинами роста частоты эндометриоза являются ухудшение экологической обстановки, частые стрессовые ситуации, их влияние на нервную, эндокринную и иммунную системы; увеличение частоты акушерско-гинекологических вмешательств, в том числе операций кесарева сечения и абортов, применение внутриматочных контрацептивов [Баскаков В.П. с соавт., 2002; Witz С.А., 2002]. Кроме того, этому способствуют не всегда обоснованное применение антибактериальных препаратов, курение, употребление алкоголя и наркотиков. Нельзя не учитывать и возрастающую с каждым годом нагрузку на центральную нервную систему, как в период становления менструальной функции, так и в последующие годы, которая оказывает неблагоприятное воздействие на эндокринную систему, иммунный гомеостаз и защитно-адаптационные реакции организма. Определенную роль играет увеличившееся выполнение диатермо-хирургических вмешательств на шейке матки, которые могут приводить к развитию экто- и эндоцервикального эндометриоза [Баскаков В.П. с соавт., 2002; Иванян А.Н. с соавт., 2002; Giudice L.C. et al., 1998; Kamer-Bartosinska A. et al., 2003; Witz С A., 2002].
Согласно литературным данным, аденомиозу в основном, подвержены женщины после 35-40 лет. Причины того, что именно эта категория страдает от данного заболевания, точно не выяснены, однако прослеживается некая связь между общим состоянием организма и развитием болезни. Так, в молодом возрасте организм гораздо более устойчив к различного рода негативным воздействиям и может самостоятельно побороть их. С возрастом, в процессе неизбежного старения, понижается сопротивляемость к ряду
отрицательных факторов, что при невнимательном отношении к своему здоровью приводит к развитию различных заболеваний, в частности, аденомиозу.
В настоящее время специалисты рассматривают генитальный эндометриоз в качестве новой болезни цивилизации. Этот патологический процесс, отрицательно сказывающийся на общем состоянии, работоспособности и качестве жизни пациентки, признан самым распространенным и тяжелым гинекологическим заболеванием женщин репродуктивного возраста [Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Дамиров М.М., 2004]. Особую актуальность эта проблема имеет для молодых женщин, так как эндометриоз сопровождается значительными нарушениями репродуктивной и менструальной функций, стойким болевым синдромом, нарушением функции смежных органов, а также ухудшением общего состояния больных, снижением их трудоспособности [Баскаков В.П. с соавт., 1998; Giudice L.C. et al., 1998; Kamer-Bartosinska A. et al., 2003; Witz C.A., 2002].
Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза эндометриоза, это заболевание остается одним из самых загадочных, малопонятных и труднообъяснимых. Специалисты отмечают многообразие и многоликость его клинических проявлений. Установлено, что независимо от локализации и степени поражения, эндометриоз оказывает влияние не только на функции пораженных и смежных, но даже отдаленных органов.
Так, у больных генитальным эндометриозом часто выявляется нарушение функции печени, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, сердечно-сосудистой и нервной систем. В связи с этим эндометриоз следует квалифицировать не как локальный процесс, а в качестве системного заболевания организма, при котором развиваются полиорганные нарушения и синдром взаимного отягощения [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. с соавт., 2002; Kitawaki J., 2006; Nezhat С. et al., 2005].
По мнению Баскакова В.П. и соавт. (2002) и Ph. Koninksh (2001) , важная роль, которую играет генитальный эндометриоз при прогрессировании патологических изменений в женском организме, дает основание считать его системным заболеванием - эндометриоидной болезнью.
Главной гистологической особенностью эндометриоза является наличие гетеротопических очагов, возникающих в результате смещения элементов эндометрия в подлежащую ткань миометрия, где в норме он не наблюдается.
При аденомиозе происходит развитие гетеротопических очагов в мышечной оболочке матки, ее перешейке и интерстициальном отделе маточных труб. Установлен ретроградный заброс менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и в эктопические места [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996]. Доказана возможность проникновения клеток эндометрия по кровеносным и лимфатическим путям, а также через базальную мембрану в толщу миометрия (внутренний эндометриоз) [Адамян Л.В., Белоглазова СВ., 1997; Бохман Я.В. с соавт., 1979].
Несмотря на наличие гетеротопического эндометрия при наружном эндометриозе и аденомиозе, нет общепринятой точки зрения о единстве этого патологического процесса. Было высказано предположение, что происхождение и развитие эндометриоидных гетеротопий в этих случаях имеют различную патогенетическую основу [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996].
В последние годы многие ученые считают, что локализация гетеротопических очагов в миометрии сопровождается рядом характерных особенностей, отличающих его от других локализаций генитального эндометриоза [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998]. Во-первых, аденомиоз развивается в результате пенетрации железистого и стромального компонентов базального слоя эндометрия в подлежащий миометрии. В связи
с этим гетеротопические очаги являются производными базального слоя эндометрия. Во-вторых, аденомиоз не может развиваться в результате ретроградной менструации через фаллопиевы трубы, как это происходит при транслокационной теории патогенеза «истинного эндометриоза». Поэтому в отличие от очагов аденомиоза очаги эндометриоза являются производными функционального слоя эндометрия и лучше реагируют на проводимую гормональную терапию. В-третьих, клиническая картина, применяемые инструментальные методы диагностики, прогноз, профилактика и методы лечения при аденомиозе и эндометриозе различны [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 1999; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Баскаков В.П. с соавт., 2002; Дамиров М.М., 2004].
Больные с различными формами эндометриоза страдают стойким болевым синдромом, нарушениями менструального цикла, маточными кровотечениями и подвергаются многократным лечебно-диагностическим выскабливаниям матки, оперативным вмешательствам, нередко бесполезным терапевтическим (физиотерапевтическим) воздействиям [Сидорова И.С. с соавт., 2002]. Тазовая боль и вегетососудистые нарушения заставляют этих женщин обращаться ко многим специалистам, в том числе психиатрам и психоневрологам.
Признаками аденомиоза являются: маточные кровотечения, дисменорея и изменение размеров матки. В настоящее время также признается, что одним из основных симптомов аденомиоза является нарушение менструальной функции: полименорея (у 56,1% больных), скудные кровянистые выделения в пред- и постменструальном периодах (у 35,2% больных), длительность менструаций, составляющая 10-12 дней. Дисменорея более выражена при узловой форме и встречается у 77,2% больных.
Все известные классификации аденомиоза построены на морфологическом принципе, отражающем глубину распространения гетеротопических очагов в миометрии.
Этот рост происходит по межфасцикулярным пространствам соединительной ткани миометрия между пучками гипертрофированных гладкомышечных клеток. В настоящее время при определении аденомиоза предполагается в качестве критерия брать за основу глубину инвагинации слизистой оболочки тела матки не менее 0,2-0,25 см ниже уровня соединения эндо- и миометрия [Кондриков Н.И. с соавт., 1997]. Следует отметить большие трудности в определении начальной степени поражения аденомиозом, которые связаны с тем, что в матке соединение между эндометрием и миометрием, как правило, не является ровным. Большинство авторов выделяют три гистологически определяемые степени поражения аденомиозом: I степень — прорастание слизистой оболочки в толщу подлежащего миометрия на глубину одного поля зрения при малом увеличении микроскопа; II степень - проникновение гетеротопических очагов до середины миометрия; III степень - распространение эндометриоидных элементов за середину миометрия. При вовлечении в патологический процесс париетальной брюшины малого таза и соседних органов, наряду с поражением матки, выделяют IV степень аденомиоза [Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., 1985; Хмельницкий O.K. с соавт., 1994]. Следует отметить, что представленная морфологическая классификация позволяет диагностировать аденомиоз и степень его поражения только при гистологическом исследовании после хирургического удаления матки.
В зависимости от распространенности процесса, прогрессирования, аденомиоз подразделяют на несколько стадий: стадия I - патологический процесс ограничен подслизистой тела матки; стадия II — патологический процесс переходит на мышечные слои; стадия III - распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова; стадия IV - вовлечение в процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов. При этом аденомиоз может быть диффузным, очаговым или узловым [Андреева Е.Н., 1997; Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 2001].
Однако следует отметить, что комплексное дооперационное обследование, включающее в себя изучение жалоб, анамнеза, результатов бимануального исследования в совокупности с данными современной инструментальной диагностики (двумерная эхография, гистероскопия, гистерография) не всегда позволяют клинически достоверно диагностировать степень и уровень поражения аденомиозом, что существенно затрудняет назначение адекватной терапии и выбор оптимального объема хирургического вмешательства на матке.
Одним из важных методов диагностики эндометриоза, несмотря на широкое внедрение в практику сонографии и лапароскопии, является, наряду с учетом особенностей клиники, бимануальное объективное гинекологическое обследование. Бимануальное исследование позволяет оценить величину матки, ее консистенцию, форму, характер поверхности, заподозрить наличие опухолевидных образований в области придатков матки, уплотнения в позадишеечной области и болезненность стенок малого таза при исследовании, а также спаечного процесса в малом тазу и обеспечивает ценную диагностическую и дифференциально-диагностическую (особенно от онкологических заболеваний) информацию [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 1999].
Одним из наиболее доступных и широко распространенных методов диагностики эндометриоза является ультразвуковой метод исследования. При внутреннем эндометриозе (корпорально-истмической локализации) диагностическая ценность сонографии составляет в зависимости от распространенности процесса 57 - 93%. Субботиным Д.Н. и соавт. (2005) выявлены высокая информативность ультразвукового исследования при патологии эндометрия: чувствительность метода составила 85,7%, специфичность - 83,3%.
Алгоритм обследования пациенток, страдающих аденомиозом, можно расширить за счет внедрения в практику новых высокоинформативных методов, в частности, эхографии с трехмерной реконструкцией. По данным
Подзолковой Н.М. и соавт. (2005) информативность двухмерной эхографии при диагностике аденомиоза тела матки составляет 63,6%. Гистероскопия позволяет выявить аденомиоз у 88% пациенток. При гистерографии законтурные тени и различные варианты рентгенологической картины полости матки, характерные для аденомиоза, выявляются в 77,7% случаев. Трехмерная эхография обеспечивает хорошую визуализацию внутренней поверхности матки, ее деформации и определение опухолевидных образований, позволяет оценить форму полости матки, четкость ее контуров, наличие эндометриоидных гетеротопий. Проведение эхографии с трехмерной реконструкцией обеспечивает диагностику аденомиоза в 91,1% случаев, затруднения возникают только при узловой форме аденомиоза размерами менее 1,0 см.
При сочетании качественного и количественного (компьютерного) анализа гистеросальпингограмм точность диагностики узловой формы аденомиоза можно повысить до 93%. Рентгенологическая картина при диффузной форме аденомиоза характеризуется наличием «законтуренных теней» различной длины и формы, которые зависят от локализации эндометриоидных очагов. Длина теней может составлять от 2-4 мм до 1-2 см [Подзолкова Н.М. с соавт., 2005].
Из других рентгенологических методов наибольшую ценность имеет метод спиральной компьютерной томографии (СКТ), позволяющий достаточно точно определить характер патологического процесса, его локализацию, взаимосвязь с соседними органами, а также анатомическое состояние полости малого таза. В частности, эндометриоидные инфильтраты ретроцервикальной зоны и параметриев, диагностика которых другими методами затруднена, определяются в 79 и 77% случаев, соответственно. При внутреннем эндометриозе и эндометриоидных кистах яичников диагностическая ценность СКТ существенно ниже - 53 и 67% соответственно.
По мнению Хачатряна А.К. и соавт. (2005), лапароскопическая эхография позволяет давать более точную морфологическую характеристику патологического процесса, оценить его внутреннюю архитектонику, установить нозологию, а также обнаружить другие образования, которые не были диагностированы при дооперационной трансвагинальной эхографии. Применение трансректальной и лапароскопической эхографии во время гистероскопических хирургических вмешательств дает возможность наиболее рационально определить оперативный доступ, более точно установить характер патологического процесса, выявить и уточнить локализацию и границы его; контролировать адекватность выполнения хирургических вмешательств.
Наиболее информативным из неинвазивных методов является магнитный резонанс (MP), обеспечивающий, благодаря высокой разрешающей способности MP-томографа, отличную визуализацию органов малого таза и их структуры, что особенно важно при аденомиозе.
Одним из самых точных методов диагностики эндометриоза в настоящее время считается лапароскопия [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 1999, 2001; Wery О. et al., 2005]. При локализации гетеротопий на поверхности брюшины точность лапароскопической диагностики достигает 100%. Лапароскопия обеспечивает возможность определения величины имплантатов, их количества, зрелости (по цвету и форме), активности. Недостатком метода являются трудности диагностики глубины инфильтративных форм гетеротопий, а, аденомиоз при лапароскопии может быть диагностирован только при поражении всей толщи матки с вовлечением серозной оболочки. Лапароскопическим признаком аденомиоза является мраморность поверхности матки, ее шаровидная форма. Гистероскопия при диагностике AM обеспечивает чувствительность до 83%. Если ранее считали, что во время гистероскопии, произведенной на 6 - 7-й день менструального цикла, при AM должны быть обязательно видны эндометриоидные ходы, из которых может поступать кровь, то теперь
возможность визуализации ходов в ряде случаев дискутабельна. Доказано, что более характерными гистероскопическими критериями аденомиоза являются изменение рельефа полости матки, наличие неровного скалистого рисунка, который не изменяется после удаления функционального слоя эндометрия, рубцов, крипт [Баскаков В.П. с соавт., 2002; Дамиров М.М., 2004].
Все большее значение в диагностике эндометриоза приобретает определение в крови различных опухолевых маркеров. Наиболее доступными в настоящее время являются определение онкоантигенов СА 125, РЭА и С А 19-9, анализ которых осуществляется относительно несложным и безвредным методом иммуноферментного анализа (ИФА), а также определение РО-теста (универсального диагностического теста на опухолевый рост, основанного на фиксировании изменений параметров гемагглютинации, определяемой в реакции иммуно-СОЭ). Установлено, что в сыворотке крови здоровых лиц концентрации онкомаркеров СА 125, СА 19-9 и РЭА составляют в среднем 8,3, 13,3 и 1,3 нг/мл, соответственно. В то время как при эндометриозе эти показатели составляют в среднем 27,2, 29,5 и 4,3 ед/мл, соответственно.
В некоторых нетипичных случаях, когда все другие данные отрицательны, диагноз эндометриоза устанавливается только на основе гистологического исследования тканей, полученных путем биопсии, например, при лапароскопии или в ходе хирургического удаления очагов.
Таким образом, следует признать, что каждый отдельно взятый инструментальный метод не позволяет достоверно диагностировать глубину поражения аденомиозом в силу своих разрешающих способностей и субъективной трактовки получаемых данных. Для оптимизации лечебно-диагностических программ у больных аденомиозом и профилактики онкологических заболеваний необходимо комплексное применение инструментальных методов. Разумное их сочетание сводит к минимуму вероятность диагностических ошибок, позволяя индивидуально
разрабатывать рациональную лечебную тактику с учетом различных патогенетических аспектов заболевания.
1.2 Роль и значение иммунологических факторов в этиопатогенезе аденомиоза
Увеличение частоты эндометриоза, возрастание его роли в структуре гинекологической заболеваемости определяют социальное значение проблемы и диктуют необходимость ее дальнейшего всестороннего изучения. Однако, несмотря на пристальное внимание специалистов к анализу различных аспектов эндометриоза (ЭМ), многие вопросы остаются далеки от разрешения. Высказываются разнообразные, а подчас и противоречивые мнения об этиологии, патогенезе заболевания, значении различных факторов и механизмов его развития.
Установлено, что возникновение и прогрессирование ЭМ сопровождается сложными реакциями регулирующих гомеостатических систем, влекущими за собой изменения деятельности всего женского организма и характеризующими процесс его дезадаптации в новых условиях [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 1999; Дамиров М.М., Шабанов A.M., 2002; Старцева Н.В., 1997; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Gazvani R., Templeton А., 2002; Witz С.А., 2002].
В последние годы огромное значение придается нарушениям иммунного гомеостаза при возникновении и прогрессировании эндометриоза. Еще в 1975 году M.Jonesko и C.Popesko предположили, что клетки эндометрия, попадая в кровь и другие органы, играют роль аутоантигенов. Впоследствии у больных эндометриозом были обнаружены антиэндометриальные IgG и IgM аутоантитела, выявлена корреляция между частотой обнаружения антител и стадией распространения патологического процесса [Кузьмина З.В. с соавт., 1998; Kornats'ka А.Н., 1998; Tanaka Т. et al., 2000].
Важная роль факторов иммунитета в развитии эктопического эндометрия убедительно подтверждена многочисленными работами отечественных и зарубежных ученых [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Кузьмичев Л.И. с соавт., 2001; Самарин Д.М., 2005; Dmowski P.W, Braun D.P., 2004; Kanzaki H. et al., 2001; Ota H. et al., 1998; Seli E., Arici A., 2003].
Прежде всего, следует отметить, что эндометриоз является генетически обусловленной патологией. Его развитие ассоциируется с рядом антигенов (АГ) системы HLA I и II класса (HLA-DQB1, HLA-DPB1, HLA-DR3, HLA В27 и др.) [Goumenou A.G. et al., 2003; Ishii К. et al., 2003; Kitawaki J. et al., 2002; Wang X.etal., 2001].
Установлено, что иммунологические нарушения, выявляемые у больных эндометриозом, носят характер иммуновоспалительных процессов против антигенов собственных тканей, обусловленных увеличением количества аутоантител и аутореактивных клеток эндометрия [Брусницына В.Ю. с соавт., 1998; Iborra A. et al., 2000; Kligman I. et al., 1998; Matarese G. et al., 2003; Mathur S.P., 2000]. По данным Брусницыной В.Ю. и соавт. (1998) у больных эндометриозом I - III степени в большинстве случаев отмечается высокий уровень IgA, который сопровождается гиперпродукцией IgG (от 2000 до 3475 мг%). Не исключено, что подобное увеличение синтеза иммуноглобулинов объясняется реакцией В-клеточного звена иммунитета на повышение содержания в организме антигенов эндометриоидных гетеротопий, что, по мнению авторов, и является показателем аутоиммунного процесса. Аналогичные результаты получены Mathur S.P. (2000). В исследованиях Iborra А. и соавт. (2000) продемонстрировано, что более чем у 45% пациенток с эндометриозом III стадии обнаруживаются антиэндометриальные антитела (АЭА), при этом тяжесть процесса коррелирует с титром АЭА. Этот факт получил подтверждение в работах Куявской Д.В. и соавт. (1999), Кузмичева Л.Н. и соавт. (2001) и др.
Однако, некоторые авторы придерживаются иной точки зрения, ассоциируя развитие ЭМ с повышением секреции провоспалительных
цитокинов, неогенезом и преимущественным нарушением функции клеточно-опосредованного иммунитета [Matarese G. et al., 2003; Vignali M. et al., 2002].
Иммунокомпетентные клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия, что приводит к прогрессированию ЭМ на фоне нарушенного иммунного равновесия, а именно активации В-лимфоцитарной системы при одновременном развитии Т-клеточного иммунодефицита.
В то же время, несмотря на полное единодушие в вопросах участия факторов иммунитета в этиопатогенезе ЭМ, следует отметить неоднородность и неоднозначность приводимых авторами изменений иммунограмм у обследованных пациенток. Эти расхождения, по-видимому, могут быть объяснены различиями в стадии иммунного ответа, степенью вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в данный отрезок времени.
Старцева Н.В. (1982, 1997) отмечала снижение активности Т-клеточного иммунитета в 2 раза по сравнению с показателями соматически здоровых женщин, угнетение функции Т-супрессоров, активацию гиперчувствительности замедленного типа, повышение активности В звена иммунной системы.
Изучение субпопуляционного состава мононуклеаров периферической крови при разных стадиях эндометриоза методом проточной цитофлуориметрии выявило значительные изменения в составе иммунокомпетентных клеток: снижение количества циркулирующих Т-лимфоцитов (CD3+) [Брусницына В.Ю. с соавт., 1998; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1999; Furuya К. et al., 2003], угнетение функции Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) [Попов Н.Н., Потапова Л.В., 2000; Szyllo К. et al., 2003], снижение активности Т-лимфоцитов (CD38+, HLA-DR+) и натуральных киллеров (CD 16+, CD56+) [Furuya К. et al., 2003; Hernandez Guerrero C.A. et al., 2003; Wong K.H., Simon J.A., 2004].
Аналогичные, но более выраженные изменения были зафиксированы и в перитонеальной жидкости обследованных пациенток с эндометриозом.
Однако, приводимые различными авторами данные о состоянии факторов адаптивного иммунитета далеко не всегда однозначны. Куявская Д.В. и соавт. (1999) отметили у пациенток с эндометриозом I-III стадии выраженные признаки активации Т-звена иммунитета, характеризующиеся увеличением экспрессии раннего маркера активации CD25+ на CD 3+, CD 4+, CD 8+ лимфоцитах и позднего маркера (HLA-DR) на CD3+ и CD4+ лимфоцитах. Причем эти особенности были обнаружены не только в популяции клеток периферической крови, но и в перитонеальной жидкости.
Аналогичные результаты приводят в своей работе Сотникова Н.Ю. и соавт. (2000). При исследовании экспрессии активационных маркеров и секреторной активности перитонеальных лимфоцитов у женщин с наружным ЭМ установлено достоверное и значительное увеличение экспрессии молекул CD25, HLA-DR, HLA-DQ с одновременным снижением Fas-антигена. По мнению авторов, отмечаемое повышение показателей активации перитонеальных Т-лимфоцитов на фоне снижения экспрессии Fas-антигена свидетельствует о том, что при эндометриозе либо не происходит, либо нарушена элиминация активированных клонов Т-хелперов, которая должна в норме вести к формированию супрессии иммунного ответа. Изучение цитокинового профиля лимфоцитарного супернатанта перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом продемонстрировало повышение выработки интерлейкина-2 (ИЛ-2) с параллельным снижением секреции трансформирующего фактора роста (3, что, по-видимому, служит причиной нарушения процессов контроля над обновлением нормальных клеток.
Известно, что у здоровых лиц среди лимфоцитов брюшной полости доминируют Т-хелперы 1 типа (Txl), способные вырабатывать значительные количества интерферона-у (ИФ-у), который обеспечивает «классическую» активацию макрофагов (Мф), а также активирует НК и цитотоксические Т-
лимфоциты (ЦТЛ) [Bekkanoglu М., Arici А., 2003; Но H.N. et al., 1997]. Txl в норме препятствуют выживанию клеток в несвойственном для них микроокружении [Самарин Д.М., 2005]. При ЭМ в брюшной полости наблюдается инверсия от нормального регуляторного доминирования со стороны Txl к «ненормальному» - со стороны Тх2 [Bekkanoglu М., Arici А., 2003; Но H.N. et al., 1997]. Поскольку по ряду ключевых позиций Тх2 являются функциональными антагонистами Txl, такая инверсия кардинальным образом изменяет функциональные свойства клеток брюшной полости, вызывая посредством усиления продукции ИЛ-4 и других цитокинов развитие альтернативной активации Мф, которая способствует неоангиогенезу и клеточному росту. При ЭМ альтернативно активированные перитонеальные макрофаги не вырабатывают в достаточном количестве активные формы кислорода, их способность к цитолизу снижается. Кроме того, в этом случае Мф начинают угнетать пролиферацию и функциональную активность ЦТЛ.
Большинство исследователей считают, что нарушение регуляторных межклеточных взаимоотношений внутри системы, проявляющееся значительными изменениями процессов активации и апоптоза клеточных клонов, при ЭМ имеет основополагающее патогенетическое значение [Бурлев В.А. с соавт., 2005; Сидорова И.С. с соавт., 2002, 2006; Dmowski W.P., Braun D.P., 2004; Garcia-Velasco J.A., Arici A., 2003].
Как отметил A.M. Романенко (1996), проблема иммунной противоопухолевой защиты организма заключается в механизме действия цитотоксических клеток, включающих различные субпопуляции Т-лимфоцитов, в частности, естественные, антителозависимые и лимфокинактивированные киллеры. Процессы тканевого гомеостаза и гиперплазии регулируются факторами .роста, отвечающими за жизнеспособность клеток, и апоптозом, контролирующим размеры ткани. Чаще всего это прямой механизм развития апоптоза клеток в гиперплазированной ткани через молекулы Fas/Apo-І, расположенные на
поверхности клеток, вызывающие их апоптоз и регрессию тканей. Опухолевый рост является результатом дисбаланса между пролиферацией клеток и апоптозом [Сидорова И.С. с соавт., 2002, 2006; Dmowski W.P. et al., 1998].
При ЭМ отсутствие нормальной элиминации активированных клонов лимфоцитов может обусловливать гиперактивацию иммунокомпетентных клеток на системном (в периферической крови) и локальном (в ПЖ) уровнях. Такая гиперактивация сопровождается нерегулируемым усилением процессов роста, что, в свою очередь, облегчает имплантацию клеток эндометрия и формирование эндометриоидных очагов [Dmowski W.P. et al., 1998; Garcia-Velasco J.A., Arid A., 2003].
Важную роль в пролиферации и выживании клеток эндометрия в эктопическом очаге играет комплекс экзогенных и эндогенных ростовых факторов. К экзогенным факторам относят половые гормоны, с цикличным выбросом которых связаны симптомы обострения ЭМ. Повышение уровня эстрогенов стимулирует секрецию кортикостероидов. Последние, в свою очередь, являясь депрессантами, подавляют локальный клеточный и системный иммунитет, тем самым обеспечивая благоприятные условия для инвазии и развития жизнеспособных клеток эндометрия. У больных с эндометриозом обнаружены разнообразные нарушения в содержании гормонов сыворотки крови и гормональных рецепторов в органах мишенях [Поморцев А.В. с соавт., 2002; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Bergqvist A. et al., 1993], но в настоящее время доказано, что гормоны не оказывают прямого влияния на клетки гормонально-зависимых органов. Их действие опосредовано через факторы роста, экспрессию генов, специфические белки, цитокины, нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза [Сидорова И.С. с соавт., 2002; Barcz Е. et al., 2000; Fukaya Т. et al., 1999; Kitawaki J. et al., 2002].
Однако следует отметить, что практически все проведенные исследования посвящены изучению причин развития эндометриоидных
очагов в перитонеальной полости, которые в соответствии с общепринятой классификацией относятся к наружному эндометриозу. Особенности патогенеза аденомиоза, особенно его иммунологического аспекта, остаются практически не изученными. Их исследование является актуальным, поскольку факторы, определяющие развитие AM, могут отличаться от таковых при наружном [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998].
В доступной литературе имеются лишь отдельные работы, посвященные изучению иммунореактивности больных аденомиозом. Так, Dechaud Н. et al. (1998) сообщали о выявленном изменении количества Т-клеток и макрофагов в строме эндометрия у женщин с эндометриозом матки.
Лесков В.П. и соавт. (1998), обследовав 24 пациентки с внутренним эндометриозом, установили, что у всех женщин имелись от 1 до 7 показателей иммуннограммы, выходящих за пределы нормы, однако, средние значения всех исследованных показателей не выходили за пределы нормальных значений. У 92% пациенток было выявлено повышение титра антител к персистирующим вирусам. У 10 из 11 пролеченных иммуностимуляторами (тималин, имунофан, диуцинон) пациенток, антитела к персистирующим вирусам, в том числе и к цитомегаловирусу (ЦМВ), после курса лечения выявлялись только в титрах ниже диагностических. Нормализовались и измененные показатели клеточного иммунитета. Происходило восстановление иммунологического контроля над персистирующими вирусами.
Сотникова Н.Ю. и соавт. (2001) показали, что аденомиоз сопровождается значительными иммунными нарушениями, которые происходят как на системном, так и локальном уровнях. При изучении особенностей популяционного состава лимфоцитов периферической крови пациенток с аденомиозом было установлено достоверное снижение уровня CD3+, CD8+, CD 16+ лимфоцитов на фоне увеличения количества CD64+ клеток. Анализ экспрессии активационных молекул периферическими лимфоцитами показал повышение уровня CD71+ и HLA-DR+ клеток и
снижение уровня лимфоцитов с фенотипом CD95+, CD38+ и CDllb+. Изменений в количестве CD25+ и CD45-RA+ клеток не было обнаружено. На основании полученных данных авторы делают вывод, что в периферической крови пациенток с аденомиозом снижено количество клеток с цитотоксической активностью, но увеличено содержание лимфоцитов с хелперной активностью и повышен уровень активации клеток. При этом уменьшается экспрессия лимфоцитами адгезионных молекул, снижаются количество незрелых клеток и готовность лимфоцитов к апоптозу. В эндометрии авторы не выявили изменений популяционного состава лимфоцитов с классическим фенотипом, но отметили нарушение процессов распознавания антигенов и апоптоза эндометриальных лимфоцитов с одновременным повышением содержания незрелых и «девственных» клеток. Сидорова И.С. и соавт. (2002, 2006) приводят данные по клинико-инструментальному, морфологическому и иммуногистохимическому исследованию очагов аденомиоза, гиперплазированного и неизмененного эндометрия у больных с внутренним эндометриозом, а также у здоровых женщин. Авторы определяли экспрессию генов апоптоза и пролиферации (bcl-2, bax, c-myc, Кі-67). Результаты обследования 108 больных с аденомиозом, подвергнутых хирургическому лечению, показали, что очаги аденомиоза отличаются от аутологического эндометрия более высокой экспрессией bcl-2 (4,486), c-myc (5,446), Ki-67 (11,8%) и низким уровнем экспрессии bax (1,36). Уровень апоптоза составляет всего 0,7 (в эндометрии контроля 2,4). В гиперплазированном аутологичном эндометрии экспрессия bcl-2, c-myc повышена почти так же, как в эктопических очагах аденомиоза, уровень bax снижен (2,576). Коэффициент пролиферации высокий. Кі-67 в неизмененном эндометрии больных составляет 0,6, здоровых — 0,2. Полученные данные свидетельствуют, что очаги внутреннего эндометриоза достоверно отличаются от аутопического эндометрия тех же женщин высокой пролиферативной активностью клеток и низким уровнем апоптоза. В патогенезе аденомиоза и гиперплазии эндометрия большое значение имеет
высокая экспрессия генов (и кодируемых ими белков) — ингибиторов апоптоза, а именно bcl-2. Высокий пролиферативный потенциал очагов внутреннего ЭМ обусловлен интенсивной экспрессией индукторов пролиферации Ki-67 и с-тус. По мнению авторов, именно низкий апоптоз, высокий пролиферативный потенциал, а также нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза, обусловливают способность эктопированных клеток гиперплазированного эндометрия к автономному росту, при котором снижается зависимость от гормональных воздействий, так как клетки переходят на ауто- и паракринный механизмы регуляции.
Анализ приведенных источников литературы убедительно показывает, что иммунологический аспект этиопатогенеза аденомиоза играет одну из ключевых ролей в развитии патологического процесса. Для оптимизации диагностического процесса, объективной оценки состояния и подбора адекватных программ лечения необходимы последовательные и детальные исследования особенностей иммунореактивности больных аденомиозом. Будущее в решении этой актуальной задачи за использованием возможностей современных, разработанных или усовершенствованных и внедренных в клинику диагностических методов, аппаратов и приборных комплексов, позволяющих проводить объективный многофакторный анализ, обеспечить правильную интерпретацию полученных данных, способствовать эффективному мониторингу состояния пациенток в процессе проведения лечебных мероприятий.
1.3 Этиопатогенетические аспекты лечебной тактики у больных аденомиозом
Лечение больных аденомиозом представляет далеко не решенную проблему современной гинекологии, особенно, когда заболевание поражает женщин молодого возраста, заинтересованных не только в менструальной, но и в генеративной функции [Ищенко А.И., Кудрина Е.А. 2002; Савицкий Г.А.,
зо Горбушин СМ., 2002; Allaire С, 2006; Hernandez Ayup S. et al., 2006]. Трудности лечения обусловлены сложностью и недостаточной изученностью патогенеза аденомиоза, нередким наличием сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии.
На настоящем этапе не существует единого подхода к лечебной тактике, что во многом связано с разными точками зрения клиницистов на происхождение и исход заболевания. Неполная коррекция всех сторон патогенеза аденомиоза при отсутствии комплексного подхода приводит к недооценке состояния больных, следствием чего является невысокая эффективность используемых методов лечения и ошибочное прогнозирование возможных исходов заболевания.
Основные современные принципы терапии генитального эндометриоза основаны на представлении об этом заболевании как гормональнозависимом, развивающемся на фоне нарушенного иммунного гомеостаза. При этом задача лечения заключается не только в подавлении клинически активного процесса гормональными препаратами или удалении аденомиоза хирургическим путем, но в устранении психоневрологических проявлений, иммунного дисбаланса и других его последствий, что имеет немаловажное значение в реабилитации больных [Баскаков В.П., 1990; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Sharma В. et al., 2004; Yap С. et al., 2004]. Спорные вопросы патогенеза аденомиоза делают возможным равноправное существование различных клинических подходов к выбору лечебного воздействия [Краснопольский В.И. с соавт., 1987]. Однако следует отметить, что ни один из современных методов лечения аденомиоза не является этиологическим, в связи с чем не исключается возможность возникновения рецидивов заболевания [Пересада О.А., 2001; Nezhat С. et al., 2005].
Принимая во внимание мультифакторность причин, приводящих к возникновению аденомиоза, ведущую роль в терапии этого заболевания отводят системному подходу, охватывающему многообразие факторов, способствующих развитию заболевания, с учетом гормонального статуса и
процессов метаболизма. Поскольку в каждом конкретном случае преобладает один из основных механизмов развития и прогрессирования заболевания, необходимо обеспечение максимально индивидуализированного подхода к лечению больных с данным патологическим процессом.
Выбор лечебной тактики предусматривает необходимость
индивидуального и дифференцированного подхода в зависимости от возраста
больной, выраженности клинической симптоматики, локализации и
распространенности процесса, длительности заболевания,
заинтересованности в беременности, наличия экстрагенитальной патологии, эффективности ранее проведенной терапии [Дамиров М.М., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Ferrero S. et al., 2005; Szyllo К. et al., 2005]. Критериями эффективности лечебных мероприятий является купирование клинических симптомов заболевания, отсутствие рецидивов и восстановление детородной функции у пациенток репродуктивного возраста.
В настоящее время общепринятыми считаются три основных подхода: 1) консервативный, включающий гормональную и вспомогательную (синдромную) терапию; 2) хирургический; 3) комбинированный (хирургическое и консервативное лечение).
При начальной форме заболевания лечение начинают с комплексной консервативной терапии, включающей применение седативных средств; препаратов, оказывающих воздействие на обменные процессы мозга; стимуляцию неспецифической резистентности организма путем назначения комплекса витаминных препаратов; воздействие на антиоксидантную систему; подавление синтеза простагландинов; назначение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и устраняющих возникающие гипоксические нарушения в ткани миометрия; назначение липидкорригирующих средств; поддержание функции печени и поджелудочной железы; нормализацию функции желудочно-кишечного тракта; назначение гормональных препаратов; воздействие на иммунную систему путем применения иммуномодуляторов; проведение рассасывающей
терапии с использованием преформированных физических факторов[Дамиров М.М., 2000; Семенюк А.А. с соавт., 2001; Acien P. et al., 2005; Allan G.F. et al., 2006; Becker CM. et al., 2006; Schindler A.E. et al., 2006; Olive D.L., 2004].
Гормональная терапия занимает ведущее место в консервативном
лечении больных аденомиозом. Путем воздействия на гипоталамо-
гипофизарно-яичниковые связи и непосредственно на очаги эндометриоза
преследуется цель добиться регресса последних [Дамиров М.М., 2004; Кира
Е.Ф. с соавт., 2004; Радзинский В.Е. с соавт., 2001]. Значительный прогресс
фармакологии расширил возможности гинекологов в области гормональной
терапии. В настоящее время специалисты предлагают препараты различного
спектра действия: эстроген-гестагены (Марвелон, Силест,
Фемоден,Минизистон и др.); прогестагены (Дюфастон, Оргаметрил, Провера и др.); антигестагены (Неместран); антигонадотропины (Данон, Дановал, Даноген), агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) (Золадекс, Декапептил, Супрефакт-депо и др.), антиэстрогены (Зитазониум, Нолвадекс), анаболические стероиды (Ретаболил, Неробол, Нероболил) и андрогены. (Метилтестостерон, Сустанон-250 и др) [Дамиров М.М., 2004; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Коновалов В.И., 2002; Радзинский В.Е. с соавт., 2001].
Вид гормональной терапии, дозировка, продолжительность, длительность интервалов между курсами определяюся индивидуально в зависимости от клинической симптоматики, возраста, эффективности ранее проводимой терапии, переносимости препаратов и т.п. При проведении гормональной терапии аденомиоза следует руководствоваться основным положением: ни один препарат не ликвидирует морфологический субстрат заболевания, а лишь оказывает опосредованное влияние на него, чем и объясняется симптоматический и клинический эффекты [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998].
Консервативное лечение больным аденомиозом может проводиться только после тщательного обследования и исключения онкологической
патологии [Баскаков В.П., 1990; Куценко И.И., 1995; Радзинский В.Е. с соавт., 2001; Marinis A. et al., 2006].
В целом комплексный подход к терапии ЭМ предусматривает воздействие, направленное на ликвидацию жалоб, а также коррекцию возникающих нарушений в гормональной, иммунной и антиоксидантной системах организма, на повышение его неспецифической сопротивляемости, иммунореактивности, устранении морфобиохимических изменений (нарушение микроциркуляции в миометрии, тканевая гипоксия, отек стромы миометрия, дестабилизация клеточных мембран, сопровождающаяся нарушением внутрикоммуникационных взаимоотношений в системе кровь -ткань матки), а также на лечение сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний [Баскаков В.П. с соавт., 1998; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Кира Е.Ф. с соавт., 2005; Коновалов В.И., 2002; Wang J. et al., 2006; Zhou J. et al., 2005].
В медицинской литературе имеются многочисленные сообщения о достаточно высокой эффективности применения различных преформированных физических факторов в лечении больных генитальным эндометриозом. Среди них наибольшее распространение получили радоновые, йодобромные воды, электрофорез йода, цинка, ультразвук в импульсном режиме, постоянное магнитное поле, низкочастотная магнитотерапия, КВЧ-терапия, диадинамотерапия, электрофорез, лазеротерапия и т.д. [Дамиров М.М., 2004; Евсеева М.М., Серов В.Н., 2005; Серов В.Н. с соавт., 2005].
Каждый физический фактор, наряду с неспецифическим воздействием, вызывает и строго специфические долговременные физиологические реакции. Именно последние являются определяющими, обусловливая терапевтический эффект в виде устранения или уменьшения морфофункциональных нарушений. Данное воздействие достигается в результате избирательного регулирующего влияния на пораженные патологическим процессом системы организма. Это позволяет рассматривать
лечение физическими факторами в качестве модулятора всех жизненных процессов, обеспечивающего их саморегуляцию на различных уровнях — от клеточного до органного и системного [Дамиров М.М., 2004].
Так, радоновые ванны способствуют нормализации электрической активности мозга, положительно влияют на обменные и иммунобиологические процессы в организме, оказывают седативное, обезболивающее, десенсибилизирующее действие. При этом угнетается повышенная функция щитовидной железы и нормализуется гормональная функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [Баскаков В.П. с соавт., 1998].
Терапевтическая эффективность низкоэнергетической лазерной (квантовой) терапии обусловлена значительной активацией микроциркуляторных процессов, связанных как с увеличением числа активно функционирующих капилляров (на 30-50%), скорости кровотока, так и с изменением агрегационных свойств клеток крови. В процессе магнито-лазерной терапии меняются конформационные свойства гемоглобина, резко возрастает насыщение тканей кислородом и происходит активация всех ферментных систем биотканей [Дамиров М.М., 2000; Илларионов В.Е. с соавт., 1992; Буйлин В.А., 1998; Ozvaran М.К et al., 2006].
Имеются многочисленные сообщения о достаточно высокой эффективности лекарственного электрофореза и йодобромных вод в лечении больных генитальным эндометриозом. Как известно, под влиянием электрофореза усиливается крово- и лимфообращение, повышается проницаемость гистогематических барьеров и резорбционная активность тканей, нормализуется соотношение основных нервных процессов, уменьшаются болевые ощущения. Электрофорез йода опосредованно через изменение секреции гонадотропных гормонов гипофиза снижает эстрогенную активность яичников [Олефиренко В.Т., 1986; Стрижаков А.Н., АдамянЛ.В., 1980;ЯрустовскаяО.В., 1983].
Йодобромные воды обладают выраженным седативным воздействием на ЦНС, связанным с уравновешиванием процессов в коре головного мозга и стволовых отделах, улучшают микроциркуляцию, нормализуют скорость кровотока и сосудистый тонус, обладают десенсибилизирующим воздействием [Олефиренко В.Т., 1986].
Не менее важное значение имеет лечебная физкультура. ЛФК-терапия использует наиболее адекватные биологические пути мобилизации собственных приспособительных защитных и компенсаторных резервов организма для ликвидации патологического процесса. В комплексной терапии больных аденомиозом ЛФК является методом не только и не столько неспецифическим, сколько патогенетическим. В связи с активацией нейрогуморальных механизмов регуляции физиологических функций ЛФК оказывает системное воздействие на организм, избирательно влияет на его отдельные функции, оказывает локальное воздействие через систему моторно-висцеральных рефлексов. С помощью специальных физических упражнений, активизирующих крово- и лимфообращение в брюшной полости, уменьшаются застойные явления, улучшается микроциркуляция в органах малого таза, происходит регуляция обменных процессов в тканях, снижается тканевая гипоксия. Под воздействием физических упражнений усиливается трофическое влияние ЦНС на внутренние органы, происходит стимуляция клеточного метаболизма, регуляция функций вегетативной и нейро-эндокринной систем, всех видов обмена. Общетонизирующее действие ЛФК проявляется в расширении адаптационных возможностей организма, повышении его энергетического потенциала и эмоционального тонуса [ДамировМ.М.,2004].
Методом выбора в комплексном лечении аденомиоза является хирургическое вмешательство. Недостаточно высокая эффективность консервативных мероприятий при этом патологическом процессе, особенно при сочетанных и распространенных формах поражения, приводит в увеличению частоты оперативного лечения. При этом оба метода
(консервативный и хирургический) являются не конкурирующими, а расширяющими тактический арсенал врача. Успех в лечении данного контингента больных определяется разумным выбором оптимального метода или их комбинацией в каждом конкретном случае [Адамян Л.В., 1999; Дамиров М.М., 2004; Ищенко А.И. с соавт., 2005; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Ширкарева Л.Ф. с соавт., 1989].
Оперативное удаление очага эндометриоза или уничтожение его с помощью одного из видов энергий (лазера, электро-, криовоздействия), по мнению большинства специалистов, является оптимальным методом ликвидации патологического процесса [Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Гаврилова Т.Ю. с соавт., 2005; Ищенко А.И. с соавт., 2001, 2005; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Кулаков В.И. с соавт., 1991; Пономарев В.В. с соавт., 2005; Cibula D. et al., 2003; Dubuisson J.B., 2003]. Хирургическое лечение эндометриоза направлено на максимальное иссечение эндометриоидных очагов и в ряде случаев может быть единственным при полном удалении эндометриоидных гетеротопий - кист яичников, имплантатов на брюшине, крестцово-маточных связках и других локализаций [Адамян Л.В., 1999; Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Paulson J.D. et al., 2001, 2006].
Хирургическое удаление эндометриоидных очагов можно производить тремя основными доступами: путем лапаротомии, лапароскопии, влагалищным доступом или комбинацией последнего с чревосечением или лапароскопией.
При выборе хирургического метода лечения основополагающими принципами являются соблюдение максимальной онкологической настороженности, что требует определенного радикализма, и органосохраняющей концепции удаления только измененных тканей с сохранением непораженной части органа. Это связано с тем, что даже частичное удаление матки неизбежно отражается на функции гипоталамо-гипофизарной системы и может приводить к плюригландулярным нарушениям гомеостаза в организме больной, подчас не менее тяжелым, чем
само предшествующее заболевание [Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1999; Hershlag A., Markovitz J., 2005; Vignali М. et al., 2005].
Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в следующем: при выявлении процесса I - II степени распространения (по системе r-AFS) можно ограничиться только операцией, однако при распространенных формах заболевания или неуверенности в полном удалении очага, а также при высоком риске рецидивирования проводится комбинация хирургического метода и гормономодулирующей терапии.
У молодых женщин допустимо нерадикальное удаление эндометриоза с целью сохранения детородной функции, но после операции необходима противорецидивная терапия до наступления беременности и ее проведение после абортов и родов. Основным содержанием противорецидивной терапии является восстановление нарушенного гормонального, иммунного и биохимического статусов [Кира Е.Ф. с соавт., 2004; Allaire С, 2006; Hernandez Ayup S. et al., 2006].
Хирургами разрабатываются специальные методики оперативного лечения больных аденомиозом, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции [Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 1999; Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Давыдов А.И. с соавт,, 2002; Ищенко А.И. с соавт., 2005; Aden P. et al., 2005]. Преимуществом современного эндохирургического лечения является его органосберегающий характер, что немаловажно для сохранения репродуктивной функции, а также исходного качества жизни. К другим достоинствам этого метода следует отнести известные преимущества малоинвазивного хирургического вмешательства - малую травматично сть, уменьшение длительности операции, объема интраоперационной кровопотери, а также ранее восстановление активной деятельности [Давыдов А.И. с соавт., 2002; Fedele L. et al., 2006; Ikeda F., 2005].
Использование эндоскопической (лапароскопической) техники позволяет минимизировать степень агрессии оперативного вмешательства,
производить его с максимальным восстановлением не только анатомических, но и функциональных взаимоотношений органов репродуктивной системы, свести до минимума риск развития послеоперационного спаечного процесса. Вместе с тем, как показали исследования, восстановление фертильности у таких женщин зависит не только от техники и объема выполненного хирургического вмешательства, но и от особенностей общего гомеостаза организма женщины, определяющих индивидуальный характер тканевых репаративных процессов в раннем послеоперационном периоде [Hernandez Ayup S. et al., 2006].
Реабилитационный период после хирургического вмешательства специалисты рассматривают как важный этап лечебного процесса. Ранние изменения, возникающие в организме больных аденомиозом, проявляющиеся в первые часы или дни послеоперационного периода, являются следствием воздействия эмоционально-психического стресса, хирургической травмы и наркоза. Они носят общебиологический характер и не являются специфичными для гинекологических больных.
В основе подобных повреждений лежат функциональные, сдвиги со
стороны нейроэндокринной, сердечно-сосудистой и других систем
организма. Операционная травма, угнетая местный иммунитет, провоцирует
присоединение инфекции. Известными следствиями боли,
гиперметаболического состояния и воспаления являются генерализованный периферический сосудистый спазм, нарушение водно-электролитного баланса, накопление в крови эндотоксинов. Клиническими проявлениями этих патофизиологических реакций считаются полиорганная недостаточность различной степени выраженности с преобладанием того или иного синдрома [Дамиров М.М., 2004; Шинкарева Л.Ф. с соавт., 1989; Шапарнев А.В., 2005].
Известно, что прогрессирование эндометриоза сопровождается исходными изменениями гомеостаза в виде субклинических форм хронического ДВС-синдрома, нарушения регуляторных механизмов
клеточного звена иммунитета, объединяемыми термином «эндотоксикоз». Наблюдаются изменения реологических свойств крови, нарушение микроциркуляции в бассейне малого таза в виде снижения кровотока, венозного стаза и др. Проведение оперативного вмешательства может усугубить характер указанных нарушений. Кроме того, в послеоперационном периоде наблюдается выраженное угнетение иммунной системы, так как мощными супрессивными факторами являются как само оперативное вмешательство, так и проводимая антибактериальная терапия.
Изучению состояния важнейших систем организма в раннем и отдаленном периодах после хирургического лечения больных с различными видами гинекологической патологии посвящено большое количество исследований [Кулаков В.И. с соавт., 1999; Паукер В.А., 1997; Шапарнев А.В., 2005; Tsai Y.L. et al., 2004]. Однако детальные механизмы реакций женского организма при лапароскопических вмешательствах с позиций целостного организма изучены недостаточно.
Шапарнев А.В. (2005) обследовал 116 пациенток, оперированных лапароскопическим методом. Оценку типа адаптационных реакций автор производил по показателям лейкограммы (методика Гаркави Л.Х. с соавт., 1978, 1990, 1999). Было установлено, что в первые сутки послеоперационного периода эндовидеохирургическое вмешательство и его последствия явились сильным раздражителем для большинства пациенток (до 96% при операциях на матке). К пятым суткам послеоперационного периода последствия операции оставались сильным раздражителем для 35,4% пациенток, раздражителем средней и слабой силы -для 64,5%.
Долгов Г.В. (1998), проведя сравнительный анализ течения послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу лейомиомы матки, генитального эндометриоза, доброкачественных опухолей яичников, выявил наибольшую дисфункцию показателей иммунной системы и числа неблагоприятных реакций адаптации именно у больных аденомиозом. Эта дисфункция сохраняется и при выписке больных из
стационара, что требует проведения адекватной реабилитации. По мнению автора, оперированных больных генитальным эндометриозом следует рассматривать и вести как группу риска по возникновению гнойно-воспалительных осложнений, поскольку адаптация к хирургическому стрессу протекает у них на пределе физиологических возможностей.
В связи с этим, большое внимание специалисты уделяют разработке оптимальных принципов ранней восстановительной терапии у оперированных больных аденомиозом. Применение дополнительных лечебных воздействий, физиотерапевтических и эфферентных, способствует лучшей оксигенации, кровообращению, а следовательно, заживлению тканей, профилактике спаечного процесса, восстановлению всей нейроэндокринной и репродуктивной систем [Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Дамиров М.М., 2004; Шарапова О.В., Чернова Е.Г., 2003; Sharma В. et al., 2004; Tsai Y.L et al., 2004].
Преформированные физические факторы в раннем послеоперационном периоде (первые 8-10 дней) могут использоваться в следующих направлениях: профилактическом и терапевтическом. К наиболее часто используемым физическим факторам в послеоперационном периоде относят: переменное магнитное поле низкой частоты; постоянное магнитное поле; импульсные токи; излучение световое; электромагнитные поля СВЧ разной дины волны. Целью использования любого фактора является уменьшение отека тканей в зоне операции, достижение обезболивающего эффекта, ускорение процессов репарации, профилактика возможных осложнений, усиление антибактериальной терапии, ускорение заживления операционной раны при наличии осложнений [Серов В.Н. с соавт., 2005].
Дамиров М.М. (2000, 2004) для метаболической реабилитации больных аденомиозом в раннем послеоперационном периоде предложил комплексную терапию, включающую применение низкоэнергетического лазера в сочетании с липидкорригирующими и улучшающими реологические свойства крови лекарственными препаратами (эссенциале форте, трентал).
Проведенные исследования показали, что такой подход способствует более
благоприятной адаптации организма к хирургической травме: уменьшается
количество раневых осложнений, нормализуется функциональная активность
иммунокомпетентных клеток, восстанавливается региональная
микроциркуляция, стимулируются регенераторные процессы.
Представляется перспективным использование в раннем послеоперационном периоде иммунокорригирующей терапии с целью активации общих адаптивных механизмов гомеостаза [Дубницкая Л.В. с соавт., 2005; Куземина СВ., 1999; Uygur D. et al., 2006].
Дубницкая и соавт. (2005) изучали эффективность и приемлемость
применения иммуномодулирующего препарата «Галавит» фирмы «Медикор»
(Россия) на течение послеоперационного периода у больных
репродуктивного возраста после реконструктивно-пластических операций на
органах малого таза, выполненных лапароскопическим доступом. Под
наблюдением находились 50 больных, которым лапароскопическим
доступом были произведены стоматопластика по поводу спаечного процесса
III-IV степени, консервативная миомэктомия, резекция миометрия по поводу
узловой формы аденомиоза, туботомия, удаление плодного яйца по поводу
трубной беременности. Пациенток обследовали до оперативного
вмешательства, на 3-5 сутки и спустя 1 мес после операции. Результаты
продемонстрировали выраженный терапевтический эффект
иммуномодулятора, заключающийся в повышении общей неспецифической резистентности организма больных.
Пехото O.K. и соавт. (2005), убедительно продемонстрировали, что
использование методов иммунореабилитации в послеоперационном периоде,
в частности, сочетание процедур лазеротерапии с препаратом-
иммуномодулятором «Суперлимф», ликвидирует дисбаланс про- и
противовоспалительных цитокинов, стимулирует регенерацию,
предупреждает спайкообразование.
Таким образом, является очевидным, что результаты лечения больных аденомиозом зависят от степени тяжести и распространения процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапий, нарушения репродуктивной системы до операции. Ранняя коррекция указанных изменений определяет последующее качество жизни больных. В то же время, несмотря на значимые успехи консервативного и хирургического методов лечения AM, некоторые важные стороны данной проблемы, особенно роль иммунологических факторов в генезе заболевания и повышении эффективности методов коррекции иммунореактивности больных остаются недостаточно изученными. Это является научной основой для проведения клинических и экспериментальных исследований, включающих в себя анализ иммунореактивности больных аденомиозом, выявление и коррекцию возможных ранних и отдаленных последствий, возникающих после хирургического вмешательства.
Особенности клинико-эпидемиологической картины и современные возможности диагностики аденомиоза
Эндометриоз - гормонально зависимое, генетически обусловленное заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза, сущность которого заключается в разрастании ткани, сходной по своему строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. с соавт., 2002; Дамиров М.М., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Савицкий Г.А., Горбушин СМ., 2002; Allaire С, 2006; Wu Y. Et al., 2006].
Эндометриоз делят на генитальный и экстрагенитальный. Генитальный эндометриоз, в свою очередь, подразделяют на внутренний - аденомиоз (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления). Наиболее частой локализацией генитального эндометриоза является поражение матки — аденомиоз, удельная частота которого достигает 70-80% среди всех случаев.
В нашей стране в структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки, являясь вторым по частоте заболеванием у женщин репродуктивного возраста, вызывающим бесплодие, боль и различные нарушения менструального цикла [Бодяжина В.И. с соавт., 1990].
По данным Управления медицинских проблем Материнства и детства МЗ РФ, только с 1996 по 2000 гг. отмечен рост показателя заболеваемости генитальным эндометриозом в 1,5 раза (со 151,8 случаев на 100 тысяч женщин - до 234,2 случаев) [Баскаков В.П. с соавт., 2002]. Однако частота выявления эндометриоза связана не только с увеличением заболеваемости, но и со значительным расширением научных исследований в данном направлении, с привлечением внимания широкого круга практических врачей к данному патологическому процессу, улучшением качества его диагностики.
В определенной мере причинами роста частоты эндометриоза являются ухудшение экологической обстановки, частые стрессовые ситуации, их влияние на нервную, эндокринную и иммунную системы; увеличение частоты акушерско-гинекологических вмешательств, в том числе операций кесарева сечения и абортов, применение внутриматочных контрацептивов [Баскаков В.П. с соавт., 2002; Witz С.А., 2002]. Кроме того, этому способствуют не всегда обоснованное применение антибактериальных препаратов, курение, употребление алкоголя и наркотиков. Нельзя не учитывать и возрастающую с каждым годом нагрузку на центральную нервную систему, как в период становления менструальной функции, так и в последующие годы, которая оказывает неблагоприятное воздействие на эндокринную систему, иммунный гомеостаз и защитно-адаптационные реакции организма. Определенную роль играет увеличившееся выполнение диатермо-хирургических вмешательств на шейке матки, которые могут приводить к развитию экто- и эндоцервикального эндометриоза [Баскаков В.П. с соавт., 2002; Иванян А.Н. с соавт., 2002; Giudice L.C. et al., 1998; Kamer-Bartosinska A. et al., 2003; Witz С A., 2002].
Согласно литературным данным, аденомиозу в основном, подвержены женщины после 35-40 лет. Причины того, что именно эта категория страдает от данного заболевания, точно не выяснены, однако прослеживается некая связь между общим состоянием организма и развитием болезни. Так, в молодом возрасте организм гораздо более устойчив к различного рода негативным воздействиям и может самостоятельно побороть их. С возрастом, в процессе неизбежного старения, понижается сопротивляемость к ряду отрицательных факторов, что при невнимательном отношении к своему здоровью приводит к развитию различных заболеваний, в частности, аденомиозу.
В настоящее время специалисты рассматривают генитальный эндометриоз в качестве новой болезни цивилизации. Этот патологический процесс, отрицательно сказывающийся на общем состоянии, работоспособности и качестве жизни пациентки, признан самым распространенным и тяжелым гинекологическим заболеванием женщин репродуктивного возраста [Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Дамиров М.М., 2004]. Особую актуальность эта проблема имеет для молодых женщин, так как эндометриоз сопровождается значительными нарушениями репродуктивной и менструальной функций, стойким болевым синдромом, нарушением функции смежных органов, а также ухудшением общего состояния больных, снижением их трудоспособности [Баскаков В.П. с соавт., 1998; Giudice L.C. et al., 1998; Kamer-Bartosinska A. et al., 2003; Witz C.A., 2002].
Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза эндометриоза, это заболевание остается одним из самых загадочных, малопонятных и труднообъяснимых. Специалисты отмечают многообразие и многоликость его клинических проявлений. Установлено, что независимо от локализации и степени поражения, эндометриоз оказывает влияние не только на функции пораженных и смежных, но даже отдаленных органов.
Так, у больных генитальным эндометриозом часто выявляется нарушение функции печени, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, сердечно-сосудистой и нервной систем. В связи с этим эндометриоз следует квалифицировать не как локальный процесс, а в качестве системного заболевания организма, при котором развиваются полиорганные нарушения и синдром взаимного отягощения [Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. с соавт., 2002; Kitawaki J., 2006; Nezhat С. et al., 2005]. По мнению Баскакова В.П. и соавт. (2002) и Ph. Koninksh (2001) , важная роль, которую играет генитальный эндометриоз при прогрессировании патологических изменений в женском организме, дает основание считать его системным заболеванием - эндометриоидной болезнью.
Главной гистологической особенностью эндометриоза является наличие гетеротопических очагов, возникающих в результате смещения элементов эндометрия в подлежащую ткань миометрия, где в норме он не наблюдается.
При аденомиозе происходит развитие гетеротопических очагов в мышечной оболочке матки, ее перешейке и интерстициальном отделе маточных труб. Установлен ретроградный заброс менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и в эктопические места [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996]. Доказана возможность проникновения клеток эндометрия по кровеносным и лимфатическим путям, а также через базальную мембрану в толщу миометрия (внутренний эндометриоз) [Адамян Л.В., Белоглазова СВ., 1997; Бохман Я.В. с соавт., 1979].
Несмотря на наличие гетеротопического эндометрия при наружном эндометриозе и аденомиозе, нет общепринятой точки зрения о единстве этого патологического процесса. Было высказано предположение, что происхождение и развитие эндометриоидных гетеротопий в этих случаях имеют различную патогенетическую основу [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996].
Клинические и функциональные методы исследования
Реабилитационный период после хирургического вмешательства специалисты рассматривают как важный этап лечебного процесса. Ранние изменения, возникающие в организме больных аденомиозом, проявляющиеся в первые часы или дни послеоперационного периода, являются следствием воздействия эмоционально-психического стресса, хирургической травмы и наркоза. Они носят общебиологический характер и не являются специфичными для гинекологических больных.
В основе подобных повреждений лежат функциональные, сдвиги со стороны нейроэндокринной, сердечно-сосудистой и других систем организма. Операционная травма, угнетая местный иммунитет, провоцирует присоединение инфекции. Известными следствиями боли, гиперметаболического состояния и воспаления являются генерализованный периферический сосудистый спазм, нарушение водно-электролитного баланса, накопление в крови эндотоксинов. Клиническими проявлениями этих патофизиологических реакций считаются полиорганная недостаточность различной степени выраженности с преобладанием того или иного синдрома [Дамиров М.М., 2004; Шинкарева Л.Ф. с соавт., 1989; Шапарнев А.В., 2005].
Известно, что прогрессирование эндометриоза сопровождается исходными изменениями гомеостаза в виде субклинических форм хронического ДВС-синдрома, нарушения регуляторных механизмов клеточного звена иммунитета, объединяемыми термином «эндотоксикоз». Наблюдаются изменения реологических свойств крови, нарушение микроциркуляции в бассейне малого таза в виде снижения кровотока, венозного стаза и др. Проведение оперативного вмешательства может усугубить характер указанных нарушений. Кроме того, в послеоперационном периоде наблюдается выраженное угнетение иммунной системы, так как мощными супрессивными факторами являются как само оперативное вмешательство, так и проводимая антибактериальная терапия.
Изучению состояния важнейших систем организма в раннем и отдаленном периодах после хирургического лечения больных с различными видами гинекологической патологии посвящено большое количество исследований [Кулаков В.И. с соавт., 1999; Паукер В.А., 1997; Шапарнев А.В., 2005; Tsai Y.L. et al., 2004]. Однако детальные механизмы реакций женского организма при лапароскопических вмешательствах с позиций целостного организма изучены недостаточно.
Шапарнев А.В. (2005) обследовал 116 пациенток, оперированных лапароскопическим методом. Оценку типа адаптационных реакций автор производил по показателям лейкограммы (методика Гаркави Л.Х. с соавт., 1978, 1990, 1999). Было установлено, что в первые сутки послеоперационного периода эндовидеохирургическое вмешательство и его последствия явились сильным раздражителем для большинства пациенток (до 96% при операциях на матке). К пятым суткам послеоперационного периода последствия операции оставались сильным раздражителем для 35,4% пациенток, раздражителем средней и слабой силы -для 64,5%.
Долгов Г.В. (1998), проведя сравнительный анализ течения послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу лейомиомы матки, генитального эндометриоза, доброкачественных опухолей яичников, выявил наибольшую дисфункцию показателей иммунной системы и числа неблагоприятных реакций адаптации именно у больных аденомиозом. Эта дисфункция сохраняется и при выписке больных из стационара, что требует проведения адекватной реабилитации. По мнению автора, оперированных больных генитальным эндометриозом следует рассматривать и вести как группу риска по возникновению гнойно-воспалительных осложнений, поскольку адаптация к хирургическому стрессу протекает у них на пределе физиологических возможностей.
В связи с этим, большое внимание специалисты уделяют разработке оптимальных принципов ранней восстановительной терапии у оперированных больных аденомиозом. Применение дополнительных лечебных воздействий, физиотерапевтических и эфферентных, способствует лучшей оксигенации, кровообращению, а следовательно, заживлению тканей, профилактике спаечного процесса, восстановлению всей нейроэндокринной и репродуктивной систем [Адамян Л.В., Гаспарян С.А., 2004; Дамиров М.М., 2004; Шарапова О.В., Чернова Е.Г., 2003; Sharma В. et al., 2004; Tsai Y.L et al., 2004].
Преформированные физические факторы в раннем послеоперационном периоде (первые 8-10 дней) могут использоваться в следующих направлениях: профилактическом и терапевтическом. К наиболее часто используемым физическим факторам в послеоперационном периоде относят: переменное магнитное поле низкой частоты; постоянное магнитное поле; импульсные токи; излучение световое; электромагнитные поля СВЧ разной дины волны. Целью использования любого фактора является уменьшение отека тканей в зоне операции, достижение обезболивающего эффекта, ускорение процессов репарации, профилактика возможных осложнений, усиление антибактериальной терапии, ускорение заживления операционной раны при наличии осложнений [Серов В.Н. с соавт., 2005].
Дамиров М.М. (2000, 2004) для метаболической реабилитации больных аденомиозом в раннем послеоперационном периоде предложил комплексную терапию, включающую применение низкоэнергетического лазера в сочетании с липидкорригирующими и улучшающими реологические свойства крови лекарственными препаратами (эссенциале форте, трентал).
Оценка морфофункционального состояния клеточного звена неспецифического иммунитета больных аденомиозом
Анализ литературных данных свидетельствует о недостаточной изученности многих вопросов, касающихся состояния иммунного гомеостаза при возникновении и прогрессировании AM. Несмотря на многолетние исследования, специалисты до настоящего времени не пришли к однозначному ответу являются ли нарушения в иммунной системе у этих больных первичными факторами или отражают вторичные изменения в организме женщины на фоне заболевания.
В последнее время предложены разнообразные автоматизированные методы для оценки морфофункционального статуса иммунокомпетентных клеток, позволяющие анализировать изменение поверхностной архитектоники, рецепторно-мембранного аппарата, размерных параметров, функциональной активности и ряда других показателей. Однако в подавляющем большинстве случаев исследуются показатели фиксированных и окрашенных цитообъектов.
Использованный нами в данной работе метод компьютерной фазометрии (КФМ) позволил осуществить экспресс-диагностику степени изменения витального морфофункционального состояния клеточных факторов неспецифического и адаптивного звеньев иммунитета больных AM. Выбор КФМ в качестве основного метода исследований был продиктован следующими его преимуществами: возможность изучения живых нативных клеток крови, не подвергавшихся предварительной обработке, окрашиванию или фиксации; оперативное получение высокоточных и объективных данных на основе компьютерной технологии; использование универсальных критериев оценки для любых типов клеток, характеризующих как морфологические, так и функциональные их особенности; потребность малого (не более 5-7 мл) объема крови для одновременного проведения анализа МФС всех клеточных элементов. Нейтрофилы (НФ) традиционно относятся к фагоцитирующим клеткам, которые, благодаря ряду уникальных свойств (высокой подвижности, a легко передвигаться в тканях, наличию мощных бактерицидных и цитотоксических продуктов) рассматриваются как своеобразный «отряд быстрого реагирования» в системе неспецифической защиты организма. По результатам клинического анализа крови мы не выявили значимых изменений общего количества лейкоцитов и нейтрофилов, в частности, у пациенток исследуемых клинических групп (Рис.4.1.1). Как видно из рисунка, у пациенток с AM I-II и III-IV степени отмечалась некоторая тенденция к увеличению количества лейкоцитов и нейтрофилов ПК, не превышающая параметры физиологических нормативных показателей (7,9 х 109/л, 8,2 х 109/л и 62%, 64%, соответственно). При этом не было обнаружено существенных различий с показателями количества лейкоцитов больных ЛММ (7,6 х 10 /л и 61%, соответственно). Анализ особенностей морфологической структуры живых функционирующих нейтрофилов позволил выделить 3 основных морфологических типа клеток (Рис.4.1.2): I тип — клетки округлой формы с четко выраженными границами. Поверхность неровная, бугристая. Цитоплазма плотная, компактная, утолщенная по периферии. Ядра несегментированные бобовидные или (реже) сегментированные, расположены в центре или по периферии цитоплазмы; II тип — клетки разнообразной формы и размера с неровной, бугристой поверхностью. Границы достаточно четкие, сложной формы, извилистые. Цитоплазма более плотная в центре, менее — на периферии. В цитоплазме отдельных клеток определяется зернистость. Отмечаются хорошо сформированные и четко очерченные псевдоподии (2 - 3 и более). Ядро, преимущественно сегментированное, расположено асимметрично; III тип - клетки разнообразной формы и размера с нечеткими размытыми границами. Цитоплазма просветленная, рыхлая, с нарушенной структурой и опустошенными гранулами, сильно вакуолизированная. Ядро сегментированное, расположено асимметрично. Установлено (Рис.4.1.З.), что в пуле циркулирующих нейтрофилов женщин контрольной группы, обследованных во второй фазе менструального цикла (20 - 24 сутки) содержание неактивных клеток I типа составляет 19,6 ± 2,3%, число функционально-активных зрелых нейтрофилов (II морфологический тип) - 70,7 ± 4,1%, а дегенеративно-измененных, исчерпавших свой функциональный резерв (III морфологический тип) - 9,3 ± 3,4%.
У больных с легкой степенью тяжести заболевания отмечалось недостоверное увеличение группы активных нейтрофилов (до 75%)) и некоторое снижение числа покоящихся (17%) и дегенеративных клеток (8%). При аденомиозе III-IV степени, напротив, содержание активных и неактивных НФ имело тенденцию к снижению, а количество функционально-неполноценных, исчерпавших свой резерв клеток составило 13% от общего числа циркулирующих нейтрофилов. У больных с миомой матки наблюдалось недостоверное увеличение функционально-активных клеток (до 73%) при практически неизменном количестве неактивных и дегенеративных НФ.
Следует заметить, что размерные параметры фазового портрета содержат информацию не только о пространственно-объемных характеристиках клетки, но и ее оптических свойствах, в частности о внутриклеточной анизотропии. Величина показателя преломления, измеряемая в каждой точке цитообъекта, непосредственно зависит от концентрации, химического состава, агрегатного состояния внутриклеточного вещества, наличия или отсутствия органелл и включений. Изменение любого из указанных условий находит отражение в характерных локальных трансформациях фазового изображения клетки.
Корреляционный анализ между показателями витальной компьютерной морфометрии иммунокомпетентных клеток и данными традиционной иммунограммы
Полученные результаты демонстрируют особенности регуляторных механизмов поддержания гомеостатического равновесия структурных компонентов иммунной системы в условиях аденомиоза.
Как показали наши исследования, все размерные показатели мононуклеаров находятся в положительной зависимости друг от друга. Эти результаты служат подтверждением того, что любым функциональным проявлениям клеток, связанным с изменением степени активации Т- или В лимфоцита, предшествует перестройка их структурно-объемных параметров (фазовых диаметра, периметра, высоты, площади и объема), отражающих, в данном случае, изменения процессов внутриклеточного метаболизма. Интересно отметить, что достоверная положительная корреляция между высотой и объемом фазово-интерференционных портретов Т 97 лимфоцитов (г=+0,630, р 0,05) отсутствует в В-популяции. Поскольку в Т-клетках ядерный компонент превалирует над цитоплазматическим, именно оптико-геометрические (денсито-метрические) характеристики ядерной зоны Т-лимфоцитов определяют величину и фазовой высоты и фазового объема. По-видимому, у В-клеток, из-за иного (более высокого) содержания белковой составляющей в перинуклеарном пространстве клетки, величины объема и высоты являются независимыми друг от друга. Следующий этап исследования был посвящен оценке соответствия морфометрических параметров лимфоцитов и их иммунологических свойств. При анализе показателей Т-клеточного звена иммунитета выявлены достоверные корреляционные взаимоотношения между значениями диаметра, периметра, площади Т-лимфоцитов и содержанием клеток с определенным фенотипом (Рис. 4.3.1). Установлено, что величины среднего диаметра и периметра Т-клеток положительно коррелирует с числом лимфоцитов, экспрессирующих активационные молекулы HLA-DR (г = 0,39, р=0,09 и г = 0,42, р 0,05) и количеством ЦТЛ (CD8+) (г = 0,33, р 0,05), а отрицательно - с содержанием незрелых клеток (CD38+) (г = -0,41, р 0,05 и г = -0,49, р 0,05). Интересным представляется факт, что количество малых Т-лимфоцитов положительно коррелирует с С038+клетками (г = 0,36, р 0,05), а больших - с CD25+ (г = 0,39, р 0,05). При этом для больших Т-лимфоцитов выявлены корреляции с уровнем зрелых Т-клеток и ЦТЛ (г = 0,42, р 0,05 и г = 0,40, р 0,05). Для фазовой высоты Т-лимфоцитов характерно наличие отрицательных корреляций с клетками, несущими маркеры ранней и поздней активации (г = -0,36, р 0,05 и г = -0,36, р 0,05, соответственно), а для фазового объема - с незрелыми или активированными клетками (CD38+) (г = -0,45, р 0,05). Следует отметить, что группа Т-лимфоцитов со значениями фазовой высоты от 1,5 до 3 мкм положительно коррелирует с числом CD38+ клеток (г = 0,48, р 0,05), а отрицательно - с количеством лимфоцитов, несущих маркер поздней активации (г = -0,55, р 0,05). Т-клетки с высотой более 3 мкм имеют отрицательные корреляционные связи с содержанием CD16+, CD8+ и CD25+ лимфоцитов (г = -0,58, р 0,05, г = -0,38, р 0,05 и г = -0,41, р 0,05, соответственно). Величина площади фазово-интерференционных портретов Т-лимфоцитов положительно коррелирует с содержанием HLA-DR+клеток (г = 0,41, р 0,05), а отрицательно - с числом ЦТЛ, НК и СБ38+клетками (г = -0,37, р 0,05; г = -0,33, р 0,05 и г = -0,52, р 0,05, соответственно). В В-звене иммунитета выявлены положительные корреляции между величиной среднего диаметра и площади В-лимфоцитов и содержанием CD20+ клеток, а так же клеток, экспрессирующих поздний маркер активации HLA-DR (г=0,41, р 0,05, г=0,52, р 0,05 и 1=0,40, р 0,05, г=0,51, р 0,05 соответственно). В то же время эти размерные показатели отрицательно коррелируют с содержанием IgG (г = -0,55, р 0,05 и г = -0,55, р 0,05, соответственно). При разделении популяции В-лимфоцитов по величине их диаметра на малые, средние и большие выявлена достоверная положительная взаимосвязь между процентом малых В лимфоцитов и уровнем IgM и IgA (г = 0,55, р 0,05 и г = 0,48, р 0,05, соответственно). Число средних В-клеток отрицательно коррелирует с уровнем IgA (г = -0,54, р 0,05), а больших - с уровнем IgG (г = -0,59, р 0,05). Положительная корреляция наблюдается между большими В-лимфоцитами и HLA-DR+клетками (г=0,43, р 0,05).
Высокий коэффициент корреляции установлен между величиной фазового объема В-лимфоцитов и содержанием CD20+ клеток (г=0,56, р 0,05). Периметр В лимфоцитов положительно коррелирует с количеством HLA-DR+ клеток (г=0,52, р 0,05), а отрицательно с уровнем IgG, IgA и IgM (г = -0,44, р 0,05; г=0,44, р 0,05 и г=0,47, р 0,05, соответственно).
Достоверная отрицательная корреляционная связь выявлена между величиной фазовой высоты В-клеток и содержанием лимфоцитов, с маркером поздней активации - HLA-DR (г=0,49, р 0,05).
Представленные результаты позволяют сделать вывод, что компьютерная морфометрия позволяет в рамках одного метода оперативно оценить индивидуальные изменения размерных показателей каждого отдельного лимфоцита, проанализировать структуру популяционного состава клеточного звена иммунитета, выявить уровень функциональной полноценности циркулирующих лимфоцитов и косвенно охарактеризовать возможные изменения фенотипического профиля иммунокомпетентных клеток.
