Введение к работе
Актуальность темы. Проблема невынашивания беременности чрезвычайно актуальна в медицинском и социальном аспектах. Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает неразвивающаяся беременность [Кошелева Н.Г. 2002; Пономарева Ю. 2011; Радзинский В.Е. 2011; Alonso A., Soto L. 2002; Coulam C.B. 2007]. В структуре репродуктивных потерь частота неразвивающейся беременности составляет 10–20% [Сидорова И.С.2000; Радзинский В. Е. 2011]. Наиболее часто это происходит в первом триместре – до 12 недель, однако прекращение развития может случаться и на более поздних сроках гестации [Бакотина И.В. 2005]. Гибель эмбриона (плода) не всегда сопровождается быстрым самопроизвольным изгнанием его из матки. В литературе выделяют 6 больших групп причин прекращения прогрессирования беременности [Глуховец Б. И.2006; Серов В. Н. 2008; Карапетян Т. Э. 2010]. К ним относятся: генетические нарушения, гормональные нарушения, инфекционные причины, иммунологические нарушения, тромбофилические нарушения, патология матки [Сидельникова, В. М. 2007].
По данным С.Г. Ворсановой (2006) и В.М. Сидельниковой (2007) генетические нарушения могут быть обусловлены хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасположенностью. Согласно данных разных исследований большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлены и возникают впервые «de novo» [Милованов А.П. 2004; Кулаков В. И. 2008; Carp HJ. 2001, Dodd J.M. 2006].
Эндокринные причины невынашивания беременности авторы отмечают в 8-20% случаев [Милованов А.П. 2008; Шешукова Н.А. 2009; Сидельникова В. М. 2010; Fluhr H. 2006; Oates-Whitehead R.M. 2007]. В последние годы большое значение придают инфекции плода, возбудителями которой являются микроорганизмы условно-патогенной группы, в том числе инфекций, передающихся половым путём [Сидельникова В.М. 2006; Кисина В. 2007; Макарова О.В. 2007; Тирская Ю.И. 2008; Карапетян Т. Э. 2010].
Персистирующая внутриматочная урогенитальная инфекция является мощным фактором, который запускает каскад активации цитокинов: ФНО-а, ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-12, ИЛ-15 и естественных цитотоксических клеток (NK), которые в условиях воспаления оказывают повреждающее действие на уровне эндотелия [Марченко Л.А., 2000; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2006 Михайлова В.А. 2011]. В результате нарушаются процессы инвазии, и дифференцировки трофобласта в сосудах децидуальной ткани образуются микротромбы, что в итоге приводит к гибели эмбриона. Вместе с тем, встречаются необъяснимые причины невынашивания беременности, это обусловлено нарушениями в клеточном и гуморальном звене иммунитета [Овсянникова Т.В., Сидорова И.С. 2006]. Особое значение имеет антифосфолипидный синдром (синдром аутоиммунизации). Этот термин, объединяет патогенетические основы нарушения репродуктивной функции и наличие антифосфолипидных антител [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2008]. Несмотря на все возможные причины прекращения жизнедеятельности плода до 15% женщин имеют аномалии анатомического строения матки, что и является причиной невынашивания беременности [Гилязутдинова З. Ш. 2008].
Неразвивающаяся беременность может являться результатом воздействия полиэтиологических факторов включающим нарушения иммунной системы, системы гемостаза, нарастание интоксикации, появление деструктивных, дегенеративных и некротических изменений в матке в связи с длительным нахождением погибшего плода [Глуховец Б. И. 2006; Серов В. Н. 2008; Gruber С.J. 2005; Charles J. G. 2008].
Современные представления о деструктивных и дегенеративных процессах при различной патологии основываются на знаниях о роли изменений клеточных мембран, и участия системы антирадикальной и антиперекисной защиты представляющей собой многоуровневую и многофункциональную систему [Новицкий В. В., Рязанцева Н. В.2008; Азизова О.А. 2009]. Она поддерживает физиологический уровень активных форм кислорода и свободных радикалов, и защищает биологические системы организма от их повреждающего действия [Булгакова Е.Б. 2006; Ванько Л. В. 2010; Сидорова И.С. 2012; Carole B., Rudra A. 2006]. Нарушение динамического равновесия между антиоксидантной и радикальной физиологическими константами может стать патогенетической основой окислительного стресса и свободнорадикальной патологией. К ним относят иммунологические и воспалительные процессы [Гусак Ю.К. 2007; Курманалиева З.Б. 2007; Азизова О.А. 2010; Oates-Whitehead R.M. 2003; Glantzounis G. K., Tsimoyiannis E. C. 2005; Roberts L.J. 2007]. В связи с этим в литературе активно обсуждается значение процессов свободнорадикального окисления в молекулярных механизмах адаптационных реакций при разнообразных заболеваниях, в том числе и при акушерской патологии [Доброхотова Ю.Э. 2008; Chitranshu Kumar 2011; Guerin L.R., Prins J.R. 2009]. При исследовании уровня супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов при привычном невынашивании выявили повышение цитотоксичности фагоцитов за счет усиления ими продукции активных форм кислорода, что возможно является причиной развития некроза децидуальной оболочки и трофобласта. Возникающие при этом коагуляционные нарушения приводят к самопроизвольному выкидышу или неразвивающейся беременности [Никулин Б.А., Хашукоева А.З. 2010].
Оксидативный стресс сопровождает и/или является одним из ключевых патогенетических звеньев в развитии многих видов репродуктивной патологии. Однако работ по изучению свободнорадикальных процессов, в частности ПОЛ, и механизмов антиоксидантной защиты при нарушении репродуктивного здоровья женщин явно недостаточно, именно поэтому представляет научный интерес изучение антиоксидантной системы при неразвивающейся беременности при различных этиологических факторах.
Цель исследования
Изучить особенности антиоксидантной системы в патогенезе неразвивающейся беременности ранних сроков при различных этиологических факторах.
Задачи исследования
1. Выявить этиологические факторы неразвивающейся беременности, в том числе, по данным ретроспективного анализа на сроках от 4 до 15 недель гестации.
2. Изучить особенности изменений антиоксидантной системы при различных этиологических факторах неразвивающейся беременности (генетические, эндокринные, инфекционные, иммунологические причины).
3. Оценить характер изменений иммунологических показателей при неразвивающейся беременности на сроках до 15 недель и определить взаимосвязи показателей антиоксидантной и иммунной системы.
4. Оценить связь между показателями антиоксидантной системы и белком, связанным с беременностью (PAPP-A).
Научная новизна
Получены новые данные и определена значимость изменений антиоксидантной системы при различных этиологических факторах неразвивающейся беременности (инфекционный фактор, эндокринные нарушения, антифосфолипидный синдром, генетические нарушения, смешанные факторы).
Впервые у пациенток с неразвивающейся беременностью было проведено комплексное исследование антиоксидантной и иммунной систем, что позволило определить наличие достоверных корреляционных связей между основными показателями антиоксидантной и иммунной систем.
Теоретическая и практическая значимость работы
Комплексный подход с применением широкого спектра лабораторно – диагностических методов оценки причин прекращения жизнедеятельности плода, параметров иммунного статуса, состояния антиоксидантной системы позволил уточнить патогенетические аспекты причин неразвивающейся беременности.
На основании полученных результатов внедрены в практику женских консультаций и гинекологических отделений принципы и методы ведения женщин с неразвивающейся беременностью (с учетом изменений антиоксидантной и иммунной системы). Предложен алгоритм обследования антиоксидантной системы при неразвивающейся беременности.
При обследовании женщин, планирующих беременность и имевших в анамнезе неразвивающуюся беременность, необходим комплексный клинико-лабораторный подход с оценкой показателей антиоксидантной системы и иммунного статуса.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Прекращение развития беременности наблюдается у 22,5% первобеременных. Среди причин неразвивающейся беременности инфекционный фактор выявлен у 53,9%; генетические нарушения у 19,6%; эндокринные нарушения у 11,76%; антифосфолипидный синдром выявлялся у 4,9% обследуемых женщин.
2. При неразвивающейся беременности происходят изменения во всех звеньях антиоксидантной системы: повышение активности супероксиддисмутазы при наличии инфекционного фактора; содержание глутатиона снижается при инфекционных и эндокринных причинах. При антифосфолипидном синдроме выявлено достоверное повышение окисленной и суммарной форм аскорбатной системы. Активность каталазы увеличивается при всех изученных этиологических факторах, кроме антифосфолипидного синдрома. Наряду с изменениями в антиоксидантной системе выявлено повышение показателей характеризующих процессы пероксидации (в основном, у пациенток с антифосфолипидным синдромом).
3. Системный иммунный ответ у женщин с неразвивающейся беременностью характеризуется повышенным содержанием NK-клеток и снижением количества лимфоцитов с маркером апоптоза (CD-95) в крови на фоне увеличения уровня ЦИК и снижения функциональной активности нейтрофилов (ФЧ, ФИ и НСТ-теста). При инфекционном факторе определена прямая корреляционная связь между СОД и Т-лимфоцитами (зрелыми и активированными) и обратная корреляционная связь между глутатионом и количеством NK-клеток. Выявлена прямая корреляционная связь между каталазой и количеством лимфоцитов с маркером апоптоза CD95.
4. Не выявлено наличие корреляционных связей между показателями антиоксидантной системы и белком, связанным с беременностью (PAPP-A).
Личный вклад автора
Автором составлен дизайн исследования и проведен анализ результатов клинического и лабораторного обследования 197 женщин с неразвивающейся беременностью, и 31 женщина с нормально прогрессирующей беременностью. Автор проводил самостоятельное клиническое обследование женщин исследуемых групп. В ходе выполнения работы проведен аналитический обзор современной отечественной и зарубежной литературы. Совместно со специалистами выполнены и проанализированы лабораторные исследования. Самостоятельно проведен статистический анализ полученных результатов, сделаны научные выводы.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы доложены на научной конференции и на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России, материалы диссертации были представлены на конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» (Санкт-Петербург, 2011 г.), 15-ой юбилейной всероссийской медико-биологической конференции с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и здоровье» (Санкт-Петербург, 2012 г.).
Публикации
По материалам исследования опубликовано 7 научных работ, из них 3 в изданиях, определенных перечнем ВАК Минздравобразования и науки РФ.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 4 глав собственных исследований, заключения и выводов. Содержит 141 страницу машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 20 таблицами. Список литературы включает 295 ссылок, из них 161 отечественных и 134 зарубежных авторов.
