ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ Якушевская, Оксана Владимировна

Введение к работе

Актуальность проблемы Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболевания увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [Лесняк О.М., 2009]. В Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [Лесняк О.М., Уварова Е.В., Кузнецова И.В., 2012].

В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального (ПМО) приходится 85% случаев заболевания и в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [Насонов Е.Л., 1997]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и риска остеопоретических переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [Михайлов Е.Е., 2003].

К 2050 году на фоне снижения общей численности населения Российской Федерации до 110 млн. человек, доля населения в возрасте 50 лет и старше увеличится до 56%, а 70 лет и старше - до 20%. Исходя из оценки мировой тенденции роста численности популяции пожилых людей, предполагается, что к 2050 году количество переломов бедра в РФ возрастет в 2 раза [Михайлов Е.Е.,1998].

«Золотым» стандартом терапии ПМО является назначение бисфосфонатов. С точки зрения доказательной медицины, этот класс препаратов эффективно снижает риск остеопоретических переломов и деформации скелета, существенно улучшает качество жизни пациента. Для стабилизации процессов костного ремоделирования, продолжительность антирезорбтивной терапии должна составлять 3-5 лет. Необходимость длительного приема антирезорбтивных препаратов, побочные действия пероральных форм на желудочно-кишечный тракт, снижают приверженность терапии. Кроме того, имеются единичные исследования, подтверждающие взаимосвязь полиморфизмов генов, влияющих на костный обмен и выраженность индивидуального ответа на антирезорбтивную терапию [Беневоленская Л.И.,1999].

Между тем следует полагать, что разработка тест систем по определению генов, участвующих в костном метаболизме позволит своевременно провести профилактические мероприятия, выделить группы пациенток с высоким риском постменопаузального остеопороза и переломов, а также пациенток, резистентных к стандартной терапии, индивидуализировать терапевтические схемы и тем самым повысить эффективность лечения.

Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования: проведение сравнительного анализа влияния пролонгированных форм бисфосфонатов на минеральную плотность и метаболизм кости у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности у женщин с постменопаузальным остеопорозом и без снижения минеральной плотности кости.

2. Определить частоту распределения полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом и без снижения минеральной плотности костной ткани.

3. Проанализировать реакцию минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на антирезорбтивную терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

4. Оценить переносимость азотсодержащих бисфосфонатов и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения.

5. Определить прогностическую значимость полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы (rs 2297480) для индивидуализации терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами.

Научная новизна

Определена частота распределения полиморфизма rs2297480 гена фарнезилдифосфат-синтетазы у российских женщин постменопаузального периода.

Проведен анализ основных особенностей исходных показателей минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования у пациенток с различными вариантами гена фарнезилдифосфат-синтетазы.

У женщин с постменопаузальным остеопорозом впервые проведена сравнительная оценка реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.

Молекулярно-генетическое исследование гена фарнезилдифосфат- синтетазы (ФДС) позволило выделить группу пациенток с нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

Практическая значимость

Для выявления пациенток с высоким риском остеопоретических переломов, нуждающихся в назначении лечения, наряду с оценкой минеральной плотности кости, показана необходимость оценки клинических факторов риска таких, как отягощенная наследственность по переломам, наличие низкотравматичных переломов в анамнезе, снижение роста, возраст и характер менопаузы.

Определены наиболее оптимальные сроки для индивидуальной оценки реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов.

Представлены наиболее распространенные симптомы реакции острой фазы на фоне лечения бисфосфонатами. Разработаны схемы их профилактики.

Положения, выносимые на защиту

5. 1. Основными факторами риска переломов у женщин в постменопаузе являются отягощенная наследственность по переломам (OR=2,42 (1,23-4,75), p=0,012) и низкая минеральная плотность (OR=4,35 (1,48-12,76), p=0,005). У женщин постменопаузального периода с нормальной плотностью кости наблюдается умеренная корреляция показателей минеральной плотности кости в различных областях скелета (^=0,68 p=1,1*10^-39). При постменопаузальном остеопорозе потеря костной ткани происходит независимо в различных областях (^=0,22 p=1,0*10^-3) с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника (78,9%).

   2. Терапия прологированными формами бисфосфонатов сопровождается достоверным повышением минеральной плотности кости. Проведение мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма дает ценную информацию о реакции на антирезорбтивную терапию задолго до соответствующих изменений МПК и позволяет оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.

   3. Нежелательные проявления чаще развиваются при внутривенном использовании азотсодержащих бисфосфонатов. Наиболее частыми симптомами реакции острой фазы являются гриппоподобный синдром и скелетно-мышечные проявления. Назначение парацетамола позволяет существенно снизить степень тяжести, продолжительность и частоту их возникновения.

   4. Пациентки с генотипом СС по полиморфизму гена фарнезилдифосфат- синтетазы (rs 2297480) характеризуются нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.

   Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведено общеклиническое обследование, сбор биологического материала для проведения молекулярно-генетического и иммунологического исследования у всех обследованных женщин постменопаузального периода. Выполнена статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.

   Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

   Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции 5 марта 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ 28 мая 2012 года, протокол № 10.

   Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием (Москва, 2010, 2011), сертификационных циклах на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва,

   5. 4. 1. 2011), IV Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010,

         2. 2012), XI Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартритам (Франция, Бордо, 2010), XIII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Италия, Флоренция, 2011), круглых столах для врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов и терапевтов ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ (Москва, 2011).

         Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в клиническую практику отделения гинекологической эндокринологии и научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

         Результаты данного исследования легли в основу разработок образовательных программ, сертификационных циклов и лекций для врачей в области гинекологической эндокринологии и медицины климактерия.

         По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

         Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, включает 5 глав (введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает 114 источников (18 отечественных и 96 зарубежных).

         Похожие диссертации на ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ

         

         Роль оценки полиморфизма генов цитокинов в оптимизации лечения хронических неспецифических цервицитовЛемякина Елена Викторовна

         

         Оптимизация терапии урогенитальной инфекции у беременных с применением сорбентовКотибенко Екатерина Николаевна

         Комплексный анализ клинико-иммунологических особенностей при эктопии шейки матки ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапииПадруль Владислав Михайлович

         Оптимизация терапии оксидантного стресса сукцинатом натрия у больных с тяжёлой преэклампсиейКулакова, Светлана Александровна

         Оптимизация терапии нелактационных маститов у девочек и девушекСОРОКИНА, ИРИНА НИКОЛАЕВНА

         

         Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом [Электронный ресурс]Коваль Евгений Александрович

         

         Оптимизация терапии папилломавирусных поражений шейки матки с применением радиохирургических методикГолицына Елена Валериевна

         

         Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия [Электронный ресурс]Ищенко Людмила Станиславовна

         

         Оптимизация терапии хронических тазовых болей в гинекологической практикеДемирова Румина Ражидиновна

         

         Прогнозирование, профилактика и оптимизация терапии нарушений менструального цикла у девочек-подростковГречко Екатерина Юрьевна