Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология и современные аспекты патогенеза миомы матки 10
1.2. Консервативное и хирургическое лечение миомы матки 13
1.3. Эмболизация маточных артерий как альтернативный метод лечения миомы матки 17
1.4. Показатели иммунитета у больных миомой матки 22
Глава II. Материалы и методы исследования 32
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 32
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Используемая методика ЭМА 41
2.2.2. Иммунологические методы исследования 44
2.2.3. Статистический анализ 48
Глава III. Собственные исследования 49
3.1. Анатомические особенности маточных артерий 49
3.2. Характеристика послеоперационного периода (постэмболизационного синдрома) 55
3.3. Оценка эффективности ЭМА 58
3.4. Состояние иммунной системы у больных миомой матки до и после ЭМА 64
3.4.1. Особенности неспецифического звена иммунитета в периферической крови при миоме матки до и после ЭМА...64 3.4.2. Особенности специфического звена иммунитета в периферической крови при миоме матки до и после ЭМА. 72
Заключение 84
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Литература .100
Приложение 1 120
Приложение 2 122
Приложение 3 123
- Эпидемиология и современные аспекты патогенеза миомы матки
- Консервативное и хирургическое лечение миомы матки
- Эмболизация маточных артерий как альтернативный метод лечения миомы матки
- Показатели иммунитета у больных миомой матки
Введение к работе
Актуальность проблемы
Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов [10, 35, 65, 72]. По данным зарубежных авторов, распространенность миомы матки составляет до 30% от общего числа гинекологической патологии [171]. В последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости миомой матки и омоложению контингента больных. Так, сегодня почти у 75 % женщин при использовании современных методов исследования можно обнаружить миому матки [19].
Каждая третья женщина с миомой матки нуждается в лечении, основным направлением которого является хирургическое [53]. В большинстве случаев производится радикальная операция - гистерэктомия. Так, в России частота гистерэктомии в связи с миомой матки составляет 40 - 42 % от общего числа гистерэктомии, а в США этот показатель достигает 30 - 52 % [41]. В тоже время, 4 - 6 % операций сопровождаются серьезными осложнениями-ранениями кишечника, мочеточников, мочевого пузыря, кровотечением, перитонитом. Смертность после гистерэктомии составляет 1:1000 - 1:1500 операций [25]. Отдаленными последствиями удаления матки является постгистерэктомический синдром, связанный с острой циркуляторной ишемией яичников, развитием вегетоневротических, психоэмоциональных и эндокринных расстройств, сходных с климактерическими [34, 58].
Реже проводится миомэктомия, она позволяет сохранить детородную функцию, однако сопровождается существенным числом осложнений, при этом у 25 - 30 % пациенток наблюдается рецидив заболевания и возникает необходимость в повторных, более сложных вмешательствах на фоне спаечного процесса, сформировавшегося после миомэктомии, что часто является показанием к расширению объема оперативного вмешательства [42, 76,90,91,118,197,201].
Консервативное лечение миомы матки дает хороший, но кратковременный эффект. При этом используемые препараты для консервативной терапии имеют множество побочных эффектов [27, 60, 61].
В 1995 году французский гинеколог Жак Равина опубликовал результаты успешного лечения миомы матки методом окклюзии маточных артерий [164]. Несомненными преимуществами метода ЭМА являются малотравматичность, отсутствие хирургического и анестезиологического риска, высокая эффективность, низкий процент осложнений, отсутствие рецидивов, возможность сохранения менструальной и репродуктивной функций [111, 120, 198, 199].
Несмотря на все преимущества метода до настоящего времени многие вопросы, связанные с применением ЭМА для лечения миомы матки изучены недостаточно. Так, не разработаны окончательно показания и противопоказания для выполнения ЭМА, имеется разноречивость в их определении, нет патогенетического обоснования механизма регресса миоматозных узлов после выполнения ЭМА.
Миома матки относится к опухолевым процессам дисгормональной природы с нарушением пролиферации клеток. В то же время, основная надзорная функция регуляции процессов пролиферации и элиминации из организма измененных клеток принадлежит иммунной системе. Развитие иммунологии, понимание ведущей роли иммунной системы, исследование молекулярных и клеточных механизмов, ответственных за рост и развитие миоматозных узлов, наметили новые пути изучения патогенеза этого заболевания и новые подходы к лечению больных [30, 104]. К тому же, влияние ЭМА на активность иммунной системы, как один из возможных механизмов, отвечающих за регресс миоматозных узлов, до настоящего времени остается не изученным, что и определяет актуальность исследований, проводимых в этом направлении.
Все вышеперечисленное позволило сформулировать цели и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных миомой матки путем оптимизации рентгенохирургической техники эмболизации маточных артерий и изучения возможных механизмов регресса миоматозных узлов.
Задачи исследования
Изучить варианты анатомии маточных артерий у женщин, подвергшихся их эмболизации.
Оценить динамику клинических проявлений заболевания, изменений размеров матки и миоматозных узлов после эмболизации маточных артерий.
Изучить влияние эмболизации маточных артерий на субпопуляционный состав и функциональную активность иммунокомпетентных клеток периферической крови больных миомой матки.
Оптимизировать технику эмболизации маточных артерий при сложных вариантах анатомии маточных артерий и выраженном артериальном спазме.
Научная новизна исследования
Изучены варианты отхождения маточных артерий у больных миомой матки, подвергшихся эмболизации маточных артерий.
Впервые разработана модифицированная методика эмболизации маточных артерий с применением маммарного катетера при угле отхождения маточной артерии > 90.
Впервые проведена оценка субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток в периферической крови больных миомой матки до и после эмболизации маточных артерий.
Впервые выполнено исследование in vitro продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток, выделенных из периферической крови больных миомой матки до и после эмболизации маточных артерий.
На основании полученных данных при изучении особенностей общего иммунитета у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий,
предложена патогенетически обоснованная схема участия иммунной системы в регрессе миоматозных узлов.
Основные положения, выносимые на защиту
Регресс миоматозных узлов после эмболизации маточных артерий в наибольшей степени происходит в течение первых трех месяцев, в последующем отмечается относительная стабилизация состояния.
Полный регресс клинических симптомов миомы матки происходит в течение 12 месяцев после эмболизации маточных артерий.
Регресс миоматозных узлов после выполнения эмболизации маточных артерий связан не только с ишемией эмболизируемого бассейна, но и со стимуляцией противоопухолевого иммунитета.
4. Использование оптимизированной техники эмболизации маточных
артерий и ее этапное проведение позволяет добиться повышения
эффективности рентгенохирургической техники процедуры при сложных
формах анатомического расположения маточных артерий и выраженном
артериальном спазме.
Теоретическая значимость исследования
Изученные особенности иммунной системы у больных миомой матки после выполнения эмболизации маточных артерий углубляют представление о механизме регресса миоматозных узлов.
Практическая значимость исследования
Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение селективной ангиографии внутренней подвздошной артерии и ее ветвей с обеих сторон до выполнения эмболизации маточных артерий для оценки вариантов отхождения маточных артерий, а так же использование модифицированной методики эмболизации маточных артерий с применением маммарного катетера при угле отхождения маточной артерии > 90.
Внедрение результатов в практику
На основании полученных фактов предложены рекомендации по
использованию результатов исследования (см. приложение 2), которые
внедрены в работу государственного учреждения здравоохранения
«Ставропольский краевой клинический центр организации
специализированных видов медицинской помощи». Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии СГМА, кафедры акушерства и гинекологии ФПО СГМА, кафедры сердечно-сосудистой хирургии и высоких хирургических технологий ФПО СГМА (см. приложение 3) .
Апробация диссертации
Материалы диссертационного исследования доложены на втором Российском съезде интервенционных радиологов, Москва, 2005 г.; XIII итоговой научной конференции студентов и молодых ученых, Ставрополь, 2005 г.; съезде краевых акушеров- гинекологов, Кисловодск, 2005 г.; съезде акушеров- гинекологов Южного федерального округа, Ростов-на-Дону, 2005 г.
Апробация диссертации произведена на научно-методической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Ставропольской государственной медицинской академии 10.02.2006.
По результатам исследования опубликовано 9 печатных работ (см. приложение 1).
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 126 страницах компьютерного текста, содержит 36 таблиц, 15
рисунков. Библиография включает 203 источника (73 отечественных, 130 иностранных).
Завершая вводную часть диссертации, хочу выразить искреннюю благодарность своим учителям - доктору медицинских наук, профессору Виктору Алексеевичу Аксененко, доктору медицинских наук, профессору Роману Аваковичу Ханферяну, доктору медицинских наук, профессору Юрию Эдуардовичу Восканяну за предоставленную тему исследования и создание всех условий для его выполнения. Одновременно благодарю коллектив кафедры акушерства и гинекологии Ставропольской государственной медицинской академии, а также коллег из государственного учреждения здравоохранения «Ставропольский краевой клинический центр организации специализированных видов медицинской помощи» за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.
Эпидемиология и современные аспекты патогенеза миомы матки
Миома матки — доброкачественная опухоль, состоящая из мышечных и соединительнотканных элементов, относящаяся к группе мезенхимальных опухолей [3, 16, 23, 68]. Миома матки одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов [10, 35, 65, 72]. Распространенность миомы матки колеблется в широких пределах. По данным зарубежных авторов, распространенность миомы матки составляет до 30 % от общего числа гинекологической патологии [171]. Известно, что данное заболевание выявляется у каждой 4 - 5-й женщины старше 35 лет [48]. Основной пик заболеваемости приходится на третью декаду жизни (период перименопаузы), возраст наибольшей жизненной активности [70, 76, 144]. По данным Е.М. Вихляевой и соавт. [13] средний возраст женщины при выявлении миомы матки составляет 32,8±0,47 года, а показания к активному хирургическому лечению возникают в возрасте 44,4±0,29 года.
В последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости миомой матки и омоложению контингента больных. Так, сегодня почти у 75 % женщин (по данным уточненного исследования) можно обнаружить миому матки [19]. При этом у 20 - 30% имеют место ее клинические проявления [55].
Известно, что миома матки нарушает генеративную функцию женщины. Различные типы миом могут по-разному влиять на функцию репродуктивной системы. Так, субмукозные, интрамуральные и субсерозные миомы (перечислены в порядке уменьшения значимости) являются причиной бесплодия и прерывания беременности [40]. Частота невынашивания среди общего числа беременных с миомой матки колеблется от 30 до 75 % [43]. Исследования, касающиеся структуры причин бесплодного брака, указывают на то, что частота миомы матки в клинике бесплодия составляет 18-24 % [66].
До 30 - 40 % женщин с миомами матки нуждаются в лечении, основным направлением которого является хирургическое [53]. В большинстве случаев производится радикальная операция - гистерэктомия. Так, в России частота гистерэктомии в связи с миомой матки составляет 40 — 42 % от общего числа гистерэктомии, а в США этот показатель достигает 30 - 52 % [41]. До 4 - 6 % операций сопровождаются серьезными осложнениями: ранениями кишечника, мочеточников, мочевого пузыря, кровотечением, перитонитом. Смертность после гистерэктомии составляет 1:1000 - 1:1500 операций [25]. После радикальных операций на матке у 20 - 30 % женщин появляются психоэмоциональные расстройства, изменения нейроэндокринной системы, нарушения уродинамики, которые в значительной степени ухудшают качество жизни женщины [38].
Принимая во внимание вышеперечисленные факты, поиск эффективных и безопасных органосберегающих методик лечения больных миомой матки является актуальной современной задачей.
Вопросы патогенеза миомы матки остаются предметом многочисленных научных исследований. До сих пор отсутствует единая общепринятая точка зрения на возникновение этой опухоли [26, 33, 94]. Традиционным является мнение о гормональной зависимости миомы [10]. Развитие миомы матки сопровождается нарушениями в любом звене гормональной регуляции репродуктивной системы [17]. Миома возникает на фоне нарушений гипоталамо-гипофизарной системы в 23,4 % случаев, в 34,3 % — на фоне нарушений функции яичников и в 30 - 60 % случаев - на фоне нарушений функции матки [72].
В начале XX века были высказаны предположения о роли гиперэстрогении в возникновении и развитии этого заболевания, которые нашли свое подтверждение в работах отечественных и зарубежных исследователей [37, 48]. Однако у части больных миомой матки содержание эстрогенов находится в пределах нормы или даже ниже [17], в связи с чем ряд авторов считает, что нет оснований рассматривать опухоль матки только как следствие гиперэстрогении [97]. Основываясь на том, что возникновение и рост миомы возможен у женщин с нормальным овуляторным циклом, то есть без первичных гипоталамо-гипофизарных нарушений, были выдвинуты предположения о связи патогенеза миомы матки с нарушениями в системе местной регуляции: гормончувствительностью клеток, особенностями их иннервации и трофики, содержанием гормонов в локальном кровотоке, изменением количества рецепторов к эстрадиолу и прогестерону [60, 61].
Определение в ткани опухоли количества цитоплазматических рецепторов дало представление о чувствительности опухоли к эндо- и экзогенным стероидами. Ряд исследователей [15, 60] установили, что содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в миоматозной ткани выше, чем в макроскопически неизмененной ткани миометрия, но ниже, чем в эндометрии. Получены доказательства циклических колебаний содержания рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани опухоли, и сделано заключение, что по степени гормональной чувствительности ткань миомы матки ближе к ткани эндометрия, нежели миометрия [15, 60]. При миоме матки наблюдается гиперплазия сосудов, нарушение циркуляции и оттока крови от матки, что создает возможность повышения локальной концентрации гормонов, что стимулирует рост опухоли.
Другие авторы связывают развитие миомы с гиперэстрогенией, развивающейся в тканях самой опухоли. Г.А. Савицким и соавт. [57, 59, 60] выявлено, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в периферической крови (так называемый феномен локальной гипергормонемии). Сравнение концентрации стероидных гормонов в маточной вене у больных с миомой матки, возникшей на фоне овуляторного цикла и у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, развивавшимися на фоне ановуляции, послужило основанием для предположения о том, что как узлы миомы, так и гиперпластические изменения эндометрия могут служить стимуляторами относительной локальной гиперэстрогенемии, что способствует формированию порочного круга по типу «стимуляции потреблением» [61].
В регуляции роста миомы матки, наряду с эстрогенами, принимает участие соматотропный гормон [187]. Определенную роль в патогенезе миомы матки играют инсулиноподобный-1 и эпидермальный факторы роста, оказывая аутокринный эффект и приводя к росту миомы матки посредством связывания со специфическими рецепторами в тканях- мишенях, уровни которых зависят от содержания половых гормонов [67, 128, 130, 131].
Многочисленные научные данные подтверждают также гипотезу о семейной предрасположенности к развитию миомы матки [19]. При этом авторы подчеркивают, что наследственная отягощенность значительно чаще отмечена у больных молодого возраста (моложе 30 лет) [72, 153]. Наследственная предрасположенность к развитию миомы матки имеет мультифакториальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов. В связи с этим особое значение приобретает клинико-генеалогическое изучение возможностей раннего выявления опухоли у пробандов и ближайших их родственниц [19].
Консервативное и хирургическое лечение миомы матки
Проблема выбора метода терапии больных с миомой матки достаточно индивидуальна и во многом определяется возрастом, состоянием преморбидного фона, клиническими проявлениями заболевания и особенностями пато- и морфогенеза опухоли [66].
Возможность гормонального лечения миомы матки связана с теорией гормонзависимости опухоли, локальной или системной гипергормонемией.
Основная цель гормональной терапии заключается в ослаблении или снятии болезненных симптомов миомы матки или попытке воздействия на ее рост [60, 61]. По мнению ряда авторов [13, 15, 16, 20], достаточно эффективным методом лечения миомы матки является терапия гестагенами. Большие дозы прогестерона подавляют высвобождение гипофизарных гонадотропинов и, таким образом, блокируется продукция эстрогенов в яичниках. Однако степень подавления продукции эстрогенов не бывает столь значительной, как при применении агонистов гонадотропин-релизинг-гормона. Высокие концентрации прогестерона, превышающие его содержание в крови в лютеиновую фазу цикла, блокируют процессы гипертрофии и гиперплазии миогенных элементов миомы матки и на длительное время останавливают рост узлов в случае небольшого объема опухолевой ткани [47, 60, 61]. При сравнительно больших размерах узлов введение высоких доз прогестерона обусловливает развитие морфогенетических процессов, характерных для «ложного» роста узлов миомы, т.е. увеличение объема отекающего узла. Противоречивые эффекты использования синтетических прогестинов при лечении миомы матки связаны именно с этими патологическими особенностями, которые нельзя предвидеть при рутинном использовании препаратов [60, 61].
Среди препаратов, оказывающих воздействие на механизмы истинного роста миомы, в последние годы наибольшее значение приобрели агонисты гонадотропин-релизинг-гормонов (ГнРГ) [60, 61]. После введения аналога ГнРГ в организм и связывания препарата с рецепторами на поверхности гонадотрофных клеток происходит интенсивное освобождение ЛГ и ФСГ гормонов. При продолжительном воздействии агониста ГнРГ на гипофиз происходит утрата чувствительности гонадотрофов и быстрое уменьшение интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В подобном состоянии клетки гипофиза могут находиться до тех пор, пока продолжается воздействие высоких доз агониста на гипофиз [60, 61, 107].
Через 6 месяцев после введения агонистов ГнРГ объем матки и опухоли уменьшается обычно в среднем на 50 % [60, 61, 107]. Улучшение клинического течения миомы при использовании аналогов ГнРГ связано как с уменьшением размеров опухоли и матки, так и с наступающей аменореей. Однако после прекращения введения агонистов ГнРГ длительного действия менструальный цикл восстанавливается через 8-12 недель, одновременно происходит и быстрое увеличение размеров опухоли и матки, в первую очередь, за счет восстановления процесса гипертрофии миоцитов под воздействием повысившихся концентраций эстрадиола и прогестерона [32, 60, 61]. Длительное использование агонистов ГнРГ приводит к тяжелому гипоэстрогенному состоянию. Наиболее частым осложнением является развитие вегето-сосудистых кризов. Половина больных жалуется на головные боли, подавленное настроение, агрессию, расстройство сна, суставную и мышечную ригидность, резкое снижение либидо, сухость слизистой влагалища, диспареунию, выпадение волос и уменьшение молочных желез. Обострение сердечно-сосудистых, кожных и нервных заболеваний, а также прогрессирующая потеря костной ткани представляет угрозу здоровью женщины при длительной терапии агонистами ГнРГ. Поэтому большинство авторов [27, 60, 61] считают, что лечение не должно продолжаться более 6 месяцев и чаще используется в программах предоперационной подготовки перед хирургическим вмешательством. Также аналоги ГнРГ не получили широкого применения в силу их дороговизны.
По мнению А.Г. Савицкого, ни один из используемых ныне препаратов не может стать средством радикального лечения опухоли [60, 61]. Тем не менее, гормональные препараты, среди которых особую роль играют гестагены норстероидного ряда, являются сравнительно дешевыми, широко доступными и достаточно эффективными для лечения миомы матки [13, 14, 16, 20]. Эффективность консервативной гормональной терапии до сих пор является предметом дискуссии, а так же достаточно часто имеет противопоказания. Несмотря на то, что в последнее время все чаще стали использоваться медикаментозные методы лечения миомы матки, хирургический метод лечения на сегодняшний день остается ведущим. Из всех гинекологических операций 40 - 50 % производится по поводу миомы матки [20, 42, 48, 52]. Хирургическое лечение включает две основные операции - тотальную и субтотальную гистерэктомию и миомэктомию. Гистерэктомия может быть выполнена лапароскопически, вагинально, вагинально с лапароскопической ассистенцией или традиционно абдоминальным доступом [36]. Несмотря на то, что гистерэктомия является полностью излечивающим от заболевания методом, это крупная хирургическая процедура, при которой уровень осложнений составляет 4-6 %, а уровень смертности - 0,1 %. В структуре осложнений наиболее часто встречаются ранение крупных сосудов, мочевого пузыря, мочеточников и кишечника, возникновение мочеполовых свищей, образование гематом в полости малого таза [44, 56, 62]. Она также обязательно приводит к бесплодию, что не всегда желательно. Известно, что выполнение надвлагалищной ампутации и экстирпации матки ведет к нарушению репродуктивной функции, изменению нейроэндокринных процессов [3, 13, 16, 39, 107, 118]. Отдаленными последствиями удаления матки является постгистерэктомический синдром, связанный с острой циркуляторной ишемией яичников, развитием вегетоневротических, психоэмоциональных и эндокринных расстройств, сходных с климактерическими [34, 58].
Тот факт, что миома чаще возникает у женщин репродуктивного возраста, заставляет хирургов-гинекологов постоянно решать вопрос о возможности сохранения во время операции специфических функций женского организма. Но миомэктомия - это лишь симптоматическая терапия с высоким уровнем рецидивов. Частота рецидивов после миомэктомии колеблется от 15 - 44 % и более, а показания к повторному оперативному вмешательству возникают у 10 - 16 % оперированных больных [42, 76, 90, 91, 118, 197, 201]. Миомэктомия также является инвазивной процедурой. Она несет риск значительной кровопотери во время операции, образования послеоперационных спаек, снижения фертильности (до 40 %). Лапароскопический доступ в настоящее время является предпочтительным для выполнения миомэктомии. Несомненными преимуществами лапароскопии являются малая инвазивность воздействия, а, значит уменьшение кровопотери и почти полное отсутствие послеоперационных спаек, возможность четкой и подробной визуализации, уменьшение пребывания пациентки в стационаре и ускорение восстановления здоровья и трудоспособности после операции, а также косметический эффект [1, 44]. Однако, проведение гистероскопической или лапароскопической миомэктомии не всегда возможно, в связи с чем такие операции проводятся ограниченному контингенту больных [44].
Эмболизация маточных артерий как альтернативный метод лечения миомы матки
В последние годы во всем мире приобретает возрастающую популярность эмболизация маточных артерий. Эмболизация маточных артерий является достаточно новым направлением в лечении миом матки [2]. Являясь безопасной и эффективной, она имеет ряд преимуществ перед традиционным медикаментозным и хирургическим лечением.
Описание эмболизации маточных артерий (ЭМА) для лечения акушерско-гинекологических кровотечений впервые было сделано в 1979 году. С этого времени она выполнялась по поводу различных ситуаций - при упорных кровотечениях, возникших после родов, операций кесарева сечения, консервативной миомэктомии, гистерэктомии, а также при эктопической беременности, пузырном заносе, неоперабельных злокачественных новообразованиях. Эта методика также применяется для предоперационной деваскуляризации сосудистых опухолей и артериовенозных аномалий с целью облегчения их хирургического удаления и уменьшения кровопотери [76, 90, 95, 105, 107, 117, 128, 138, 181, 192, 196]. В конце 1980-х годов французский гинеколог Жак Равина стал использовать чрескожную транскатетерную эмболизацию с целью окклюзии маточных артерий у тех женщин, у которых развивалось кровотечение после гинекологических операций. Затем с целью снижения вероятности кровотечения при хирургическом лечении миомы матки он начал выполнять эмболизацию маточных артерий уже до операции. Неожиданным оказалось то, что те женщины, которым эмболизация выполнялась за несколько недель до планируемой операции, стали отказываться от оперативного вмешательства в связи с тем, что симптомы маточных кровотечений и болей стали исчезать после выполнения такой процедуры. Также было отмечено, что размер миоматозных узлов после ЭМА значительно уменьшался [169].
В 1995 году группой Равина впервые была опубликована статья о применении ЭМА для лечения миомы матки у 16 пациенток [164]. У 11 из них при наблюдении в течение 20 месяцев симптомы миомы матки исчезли полностью, у 3-х было частичное улучшение, и только у 2-х эффект не был достигнут, что потребовало дополнительного хирургического лечения. При ультразвуковом исследовании через 3 месяца после ЭМА было найдено уменьшение размеров узлов в диапазоне от 20 до 80 %. Одна из этих пациенток впоследствии забеременела. С момента публикации этого исследования возник большой интерес к данной процедуре, и с 1995 года ЭМА стала использоваться для лечения миом матки как альтернатива хирургическому лечению [164, 165, 166, 167, 168, 169].
Суть процедуры ЭМА - в двухсторонней эмболизации маточных артерий. ЭМА только одной маточной артерии, как правило, не приводит к уменьшению опухоли и не сопровождается стойким клиническим эффектом в связи с имеющимися внутриорганными анастомозами между маточными артериями и быстрым восстановлением питания опухоли. Отсутствие эффекта наблюдается и при эмболизации маточных артерий, когда преимущественное кровоснабжение опухоль получает от яичниковых артерий.
Целью эмболизации является полная окклюзия сосудистого русла и магистральной артерии. Это достигается введением твердых частиц, смешанных с контрастным веществом, до полного прекращения антеградного кровотока по артерии и появления ретроградного движения крови во внутреннюю подвздошную артерию. Чаще всего используются частицы поливинилалкоголя (ПВА), которые применяются для эмболизации уже более 20 лет [186]. Частицы могут быть разного размера, но чаще всего 500 мкм.
ЭМА вызывает инфаркт прежде всего в миоматозных узлах, так как артерии в узлах являются в основном концевыми, а миометрий имеет богатое коллатеральное кровоснабжение, благодаря которому питание нормального миометрия быстро восстанавливается [71]. Ишемия, длительно сохраняющаяся в узлах, вызывает в них геморрагическую дегенерацию. Уменьшение размеров матки является следствием резорбции некротизированных тканей и уменьшения клеточного компонента опухоли [78, 184, 185].
После проведения ЭМА уменьшение объема миомы наблюдалось более чем у 90 % пациенток [9]. По данным различных авторов, в среднем уменьшение объема опухоли через 3-6 месяцев составляло от 40 до 70 % [78, 111, 204]. Размеры матки также значительно изменялись, в среднем ее объем уменьшался на 40 - 50 % [111, 120, 198, 199, 204].
У 80 - 100 % пациенток происходило значительное уменьшение или полное прекращение маточных кровотечений с нормализацией менструального цикла. Существенный положительный эффект имел место и в отношении симптомов, связанных с увеличенным объемом матки [111, 112, 113, 114, 120, 125,202,204].
Противопоказаниями к ангиографии и ЭМА могут явиться непереносимость рентгеноконтрастных препаратов, а также нарушения свертывающей системы крови. В ряде исследований нарушения свертывающей системы крови являлись исключающим критерием при отборе пациенток. Однако в отдельных сообщениях ЭМА успешно осуществлялась, когда нарушения свертываемости явились противопоказаниями к оперативному лечению. Некоторые авторы [84, 85, 125, 129, 137, 142, 156, 161, 165, 167, 168, 202] относят к противопоказаниям таюке беременность, субсерозные узлы на ножке, гигантские размеры миомы (более 24 недель), активную тазовую инфекцию, активный васкулит, наличие в анамнезе облучения тазовых органов.
Высокая эффективность чрезкатетерной эмболизации маточных артерий в отношении симптомов, обусловленных миомой матки, не вызывает сомнений. Короткий срок госпитализации, незначительное число осложнений выгодно отличают этот малоинвазивный метод. И даже в случае отсутствия эффекта от эмболизации остается доступным полный арсенал традиционных средств лечения миомы матки, а возможные хирургические вмешательства осуществляются легче и безопаснее [52, 63].
Постэмболизационный синдром, главным компонентом которого является боль, возникает у большинства женщин после ЭМА. Как правило, боли начинаются во время эмболизации, продолжаются 6-12 часов и имеют, по мнению ряда авторов, ишемическую природу [8, 111, 113, 114, 142, 164, 165, 167, 184, 187]. Другими составляющими этого синдрома являются гипертермия, тошнота, рвота и общее недомогание. Для купирования явлений постэмболизационного синдрома используются нестероидные противовоспалительные средства и наркотические анальгетики [111, 112, 114, 115,165,166,168,169,184,187].
Осложнения эмболизации встречаются у 3 - 4 % пациенток. После артериографии могут возникать местные осложнения в месте катетеризации бедренной артерии, однако при использовании катетеров малого диаметра и при отсутствии атеросклеротических изменений сосуда эти осложнения чрезвычайно редки. Как и после любой ангиографии, после ЭМА в месте пункции может формироваться небольшая гематома. Аллергические реакции на контрастное вещество в настоящее время отмечаются крайне редко. Вероятность эмболизации других артерий (случайная эмболизация) полностью исключена самой методикой эмболизации и тщательным рентгеноскопическим контролем во время процедуры. Ретроградный сброс из маточной артерии приведет лишь к эмболизации других ветвей внутренней подвздошной артерии и при небольшом объеме сброса клинически никак не проявляется. Технические трудности возникают приблизительно у 2,5 % больных. К ним относятся невозможность селективной катетеризации маточной артерии из-за ее сильной извитости, небольшого диаметра или полного отсутствия на одной стороне.
Показатели иммунитета у больных миомой матки
Исследования последних лет показывают наличие изменения иммунологической реактивности организма у больных миомой матки [73]. Ряд исследователей отмечает снижение показателей фагоцитоза, лизоцима, бактерицидной активности сыворотки, нарушения ферментативной активности нейтрофилов крови. Выявлено снижение концентрации бета-лизина, занимающего особое место в системе неспецифического иммунитета. С одной стороны, он представляет бактерицидную систему, а, с другой, - является составной частью регулируемой гипоталамусом системы иммуноструктурного гомеостаза, обеспечивающей регуляцию процессов пролиферации и дифференцировки тканей [11, 24, 32].
Главная задача иммунной системы - контроль над генетическим постоянством внутренней среды организма. Любые генетически чужеродные клетки, попадающие в организм или возникшие в нем вследствие мутаций и других процессов, изменяющих геном, стимулируют иммунный ответ, направленный на элиминацию этих клеток. Установлены две основные формы противоопухолевого иммунного ответа: гуморальный - с образованием противоопухолевых антител и клеточный - с накоплением иммунокомпетентных клеток, сенсибилизированных против клеток опухоли.
Механизм гуморального противоопухолевого иммунитета в настоящее время изучен недостаточно. Предполагается, что на начальном этапе этой иммунной реакции В-лимфоциты продуцируют специфические антитела к антигенам опухоли, преимущественно класса IgG. Противоопухолевые антитела адсорбируются на поверхности опухолевых клеток, прикрепляясь к специфическим опухоле-ассоциированным антигенам клеточной мембраны [149, 172, 192]. Дальнейшая цитотоксическая реакция, ведущая к лизису клетки опухоли, осуществляется киллерными клетками, которыми чаще всего являются макрофаги [149, 162, 172, 173, 183, 192]. После прикрепления макрофага к Fc части Ig, адсорбированного на клетке опухоли, происходит активация ферментативных систем киллера, ведущая к разрушению клеточной мембраны и гибели опухолевой клетки [132, 172].
По мнению большинства исследователей, количество В-лимфоцитов у больных миомой матки не отличается от здоровых женщин. В то же время, содержание в крови иммуноглобулинов характеризуется как дисиммуноглобулинемия - снижение содержания IgA и IgM при значительном повышении IgG, отражающих функциональную активность В-лимфоцитов [11, 24,32,82].
Основными эффекторами в клеточном противоопухолевом иммунитете являются цитотоксические Т-лимфоциты [78, 149, 156] и естественные киллеры (ЕК) [83, 86, 96, 173, 176, 190]. Механизмы лизиса опухолевой клетки при участии Т-лимфоцитов и ЕК имеют существенные отличия и взаимно дополняют друг друга.
Известно, что цитотоксические Т-лимфоциты могут специфически лизировать опухолевые клетки, только одновременно распознавая у них антигены I или II типа главного комплекса гистосовместимости и опухоле-ассоциированный антиген [106, 121, 145, 178]. При этом механизм гибели опухолевой клетки после контакта с Т-лимфоцитом до конца не изучен. Предполагается, что в его основе лежит активация Fas-антигена, опосредующего апоптоз или естественную гибель клетки [78, 106, 121, 123, 132, 132].
Спонтанные опухоли, как человека, так и животных, могут быть лишены антигенов главного комплекса гистосовместимости, а, следовательно, не могут быть распознаны цитотоксическими Т-лимфоцитами [77, 121, 146, 183]. В этом случае основная функция в реализации клеточной цитотоксичности переходит к ЕК, для активации которых необходим только специфический опухоле ассоциированный антиген [83, 86, 132]. Структура антигенных детерминант, распознаваемых ЕК, в настоящее время полностью не определена, высказывается предположение, что ими могут быть простые сахара, при взаимодействии с которыми происходит активация ЕК и разрушение клеточной мембраны опухолевой клетки [83, 86, 145, 170].
Изучение специфических показателей Т-клеточного звена иммунитета у больных миомой матки выявило снижение общего числа Т-лимфоцитов, сдвиг иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) за счет снижения содержания Т-хелперов, в то время как количество Т-супрессоров оставалось неизмененным, снижение активности ЕК клеток, что позволило говорить о нарушении иммунного баланса в сторону угнетения клеточного иммунитета [31, 45, 73].
Нарушение кооперативных связей Т-лимфоцитов и макрофагов является одним из звеньев развития недостаточности Т-клеточного звена иммунитета. Указанный механизм может одновременно приводить к дискоординации процессов пролиферации и дифференцировки клеток, в том числе эндометрия и миометрия. Изменение соотношения количества лимфоцитов и моноцитов у больных с различными вариантами роста миомы сопровождается изменениями лимфоцитарно-моноцитарного индекса [45, 64], снижением показателей фагоцитоза, лизоцима лейкоцитов, бактерицидной активности сыворотки, нарушением ферментативной активности нейтрофилов крови, важных факторов уничтожения малигнизированных и иных форм патологически измененных клеток.
Как видно из представленных литературных данных, противоопухолевый иммунитет представляет собой комплекс иммунных реакций, протекающий при тесном кооперативном взаимодействии между Т- и В-лимфоцитами, ЕК и макрофагами. Необходимо отметить, что изучение особенностей этого взаимодействия только на уровне периферической крови не позволяет достоверно оценить особенности противоопухолевого иммунитета. Это связано с тем, что, мигрируя в ткань опухоли, клетки иммунной системы начинают испытывать выраженное влияние со стороны специфического микроокружения, иммуносупрессивное влияние которого было показано в ряде исследований [5, 48, 133, 141].
Изучение функциональной активности клеток иммунной системы, в том числе при опухолевом росте, является неотъемлемой частью оценки иммунного статуса. Это связано с тем, что в подавляющем большинстве случаев при развитии иммунодефицита изменения функции иммунокомпетентных клеток предшествуют изменению их количества, вследствие чего изучение только количественных параметров иммунной системы может быть причиной поздней диагностики иммунологических нарушений [54]. В процессе взаимодействия между собой иммунокомпетентные клетки продуцируют специфические медиаторы - цитокины, которые регулируют все звенья иммунного ответа. Поскольку способностью продуцировать цитокины обладают не только клетки иммунной системы, но и клетки многих опухолей, изучение особенностей обмена этих медиаторов позволяет изучать как функциональную активность иммунной системы, так и особенности взаимодействия ее с опухолью [21, 24].
Цитокины - низкомолекулярные белковые регуляторные вещества, продуцируемые клетками и способные модулировать их функциональную активность. Цитокины - собирательное название для растворимых (белковых и полипептидных) гормоноподобных иммуномодуляторов, синтезируемых и секретируемых активированными лимфоцитами (лимфокины), моноцитами/макрофагами (монокины) и другими клетками иммунной системы (эндотелиальными, костномозговой стромы, фибробластами) [28, 30].
