Введение к работе
Актуальность темы
Поиск эффективных методов лечения гестоза до сих пор остается актуальной проблемой современного акушерства в связи с тем, что этиология и патогенез этого осложнения беременности окончательно не выяснены.
В настоящее время очевидна решающая роль дисфункции эндотелия в развитии гестоза (Зайнулина М.С. 1995; Мозговая Е.В. 1997; Boccardi P., Soregaroli М. et al 1996), которая создает условия для повышенной адгезии и агрегации тромбоцитов, спазма сосудов, нарушения микроциркуляции, тромботических осложнений. Нарушение микроциркуляции крови ряд исследователей связывает также с изменением в эндотелии процесса генерации оксида азота, обладающего выраженными антиагрегирующими свойствами (Brown MA, Tibben Е. et al 1995; Friedman SA, Lubarsky S.L. et al 1995; Vural P. 2000).
Исходя из современных представлений о механизме развития гестоза, патогенетически обоснованным в его лечении является применение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов. На сегодняшний день наиболее известным антикоагулянтным средством, применяемым в акушерстве, является гепарин, который не проникает через плаценту и не оказывает вредного влияния на плод (Fiessa Н., Karstrom A. et al. 1965). По механизму действия гепарин является прямым ингибитором тромбина, а по биохимическому строению гликозаминогликаном (ГАГ). ГАГ, синтезируемые в эндотелии, поддерживают отрицательный заряд сосудистой стенки, регулируют водный и питательный обмен, активируют процессы фибринолиза, а, попадая в циркулирующую кровь, оказывают сильнейшее антитромботическое действие и восстанавливают поврежденный эндотелий (Баркаган З.С. 1998). Однако при длительном применении
гепарина может развиваться ряд тяжелых orncyiirtrriraii гшн U О
J>OCНАЦИОНАЛ ЬНЙГI БИБЛИОТЕКА 1
4 назначении требуется осторожность и строгий контроль состояния беременной (Баркаган З.С. 1999; Ефимов B.C., Румянцева А.Г. 1992; Федорова М.В., Ефимов B.C. и др. 1996). Поэтому более целесообразным представляется применение низкомолекулярных производных гепарина (НМГ), имеющих ряд преимуществ перед нефракционированным гепарином (НФГ): хорошая биодоступность, длительное действие, более предсказуемый антикоагулянтный эффект, низкая частота развития побочных эффектов. Убедительно доказана их безопасность, в том числе отсутствие трансплацентарного перехода и тератогенного действия на плод (Melissary Е et al 1992; Stumdge М. et al 1994).
На сегодняшний день существуют только отдельные данные о
применении НМГ в акушерской практике (Александров Б. Д. 2000;
Мозговая Е. В. 1997). Но производные гепарина отличаются друг от друга
физико-химическими свойствами, молекулярной массой,
антикоагулянтной активностью, поэтому результаты действия этих препаратов необходимо рассматривать в отдельности (Моисеев B.C. 2000). В литературе отсутствуют работы, раскрывающие преимущества и недостатки отдельных представителей НМГ, а, следовательно, нет четких показаний, схем введения и предпочтительности выбора того или иного препарата при лечении различных клинических форм гестоза. Цель и задачи исследования Целью работы явилось проведение сравнительной оценки эффективности различных НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в комплексной терапии гестоза различной степени тяжести, развившегося на фоне соматической патологии и без нее у беременных в третьем триместре. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность действия препаратов НМГ на клинические проявления различных форм гестоза- нефропатии I и II степени.
2. Провести анализ воздействия препаратов НМГ на агрегационную
активность тромбоцитов.
3. Провести анализ воздействия препаратов НМГ на показатели
свертывающей системы крови.
Исследовать воздействие препаратов НМГ на функцию эндотелия.
Оценить эффективность назначения сулодексида с целью профилактики гестоза у пациенток высокого риска, начиная со второго триместра беременности.
Научная новизна работы Впервые проведено сравнительное исследование эффективности препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в лечении гестоза и выявлены особенности их клинического действия, влияния на показатели агрегационной активности тромбоцитов, свертывающей системы крови и маркеры эндотелиального повреждения с учетом тяжести нефропатии и характера сопутствующей соматической патологии.
Впервые сопоставлено влияние различных НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) на процессы генерации оксида азота сосудистым эндотелием и показаны их различия.
Теоретическая значимость работы Получено патогенетическое обоснование эффективности дифференцированного применения препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана и фраксипарина) в комплексной терапии гестоза с учетом механизма их действия, подтвержденное снижением маркеров эндотелиальной дисфункции: уровня нитритов крови, фактора Виллебранда и количества циркулирующих эндотелиоцитов.
Практическая значимость работы 1. Выявлена высокая эффективность препаратов НМГ (сулодексида, фрагмина, клексана, фраксипарина) при лечении гестоза, развившегося на фоне сахарного диабета, хронического пиелонефрита, гипертонической
болезни и ВСД по гипертоническому типу, а также у беременных без соматической патологии.
Показана необходимость индивидуального подбора препарата из группы НМГ в зависимости от тяжести гестоза и сочетания с различной соматической патологией. Наибольшая эффективность сулодексида проявляется при сочетании гестоза с сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Наибольшая эффективность фрагмина проявляется при сочетании гестоза с гипертонической болезнью и ВСД по гипертоническому типу, а клексана — у беременных с гестозом без соматической патологии
Высокая эффективность препаратов НМГ в лечении гестоза объясняется нормализацией функции эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов и свертывающей системы крови при их применении.
Апробация работы и личный вклад автора Клиническое наблюдение беременных, сбор материала и его анализ, статистическая обработка полученных данных, а также определение количества циркулирующих эндотелиоцитов крови проводились автором самостоятельно. Определение уровня фактора Виллебранда выполнено в лаборатории иммунологии № 122 г. Санкт-Петербурга, а уровня нитритов крови, показателей свертывающей системы и агрегационной активности тромбоцитов - в лаборатории перинатальной биохимии НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН. Результаты работы внедрены в практику работы Областного Перинатального центра НИИ АГ им. Д.О.Отга РАМН и родильного дома №1 г. Санкт-Петербурга Всего по теме диссертации опубликовано 5 работ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Представители НМГ: сулодексид, фрагмин, клексан и фраксипарин оказывают различное влияние на клинические проявления гестоза,
7 агрегациошгую активность тромбоцитов, свертывающую систему крови и маркеры эндотелиального повреждения.
Препараты с большей молекулярной массой (сулодексид, фрагмин) проявляют тропность к эндотелию, что подтверждается снижением уровня нитритов крови, фактора Виллебранда и количества циркулирующих эндотелиоцитов, уменьшением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, изменением параметров свертывания крови по внешнему пути и улучшением клинического течения гестоза.
Препараты НМГ с меньшей молекулярной массой (клексан, фраксипарин) в незначительной степени связываются с эндотелием, что проявляется снижением количества эндотелиоцитов крови, отсутствием влияния на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, изменением параметров свертывания крови по внутреннему пути и минимальным влиянием на клинические проявления гестоза.
4. Назначение сулодексида беременным с соматической патологией и
высоким риском развития гестоза уменьшает выраженность
эндотелиальных повреждений при присоединении гестоза, что
подтверждается снижением частоты его тяжелых форм и хронической
плацентарной недостаточности.
Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 173 страницах формата А4 и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 39 отечественных и 176 иностранных источника. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 36 рисунками.
