Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные методы диагностики и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников (обзор литературы) 9
1.1. Группы риска 9
1.2. Этиология и патогенез опухолей яичников 13
1.3. Диагностика опухолей яичников 15
1.3.1. Клинические данные, данные гинекологического осмотра 15
1.3.2. Определение опухолевых маркеров 16
1.3.3. Ультразвуковое исследование опухолей яичников 25
1.3.4. Рентгенологические методы диагностики 40
1.3.5. Цитологический метод диагностики 41
1.3.6. Компьютерная томография 43
1.3.7. Магнитно-резонансная томография 46
1.3.8. Лапароскопия 49
1.4. Метод инфракрасной спектрометрии и его применение в медицине... 51
Глава II. Методы исследования 54
Глава ІП. Общая характеристика больных 58
Глава IV. Диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей яичников (собственные наблюдения) 70
4.1. Ультразвуковые методы исследования 70
4.2. ЦДК в диагностике и дифференциальной диагностике опухолей яичников 75
4.3. Диагностическая значимость онкомаркера СА-125 в диагностике и дифференциальной диагностике опухолей яичников 83
Глава V. Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей яичников 94
5.1. Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови у женщин контрольной группы (с отсутствием гинекологической патологии) 94
5.2. Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови в диагностике истинных доброкачественных опухолей и ретенционных образований яичников не воспалительной природы 103
5.3. Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови в диагностике злокачественных новообразований яичников 109
Глава VT. Обсуждение полученных результатов 120
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Список использованной литературы 132
- Группы риска
- Диагностика опухолей яичников
- Ультразвуковые методы исследования
- Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови у женщин контрольной группы (с отсутствием гинекологической патологии)
Введение к работе
з . Актуальность проблемы. Ежегодно в мире регистрируется 192 000 новых случаев злокачественных новообразований яичников и 114 200 смертей от них, а в России эти показатели составляют 12 100 и 7800 соответственно Злокачественные опухоли яичников встречаются у женщин всех возрастных групп, начиная, с младенчества (М.И Давыдов, Е.М. Аксель, 2004) В 2004 г в России доля рака яичников в структуре злокачественных новообразований составила 3,2% в возрасте 70 лет и старше, 7,0% в возрасте 40-54 лет и 7,4% в возрасте 15-39 лет Наиболее высокая заболеваемость (38,6%) отмечена в возрасте 65-69 лет. В 2004 г. в России от рака яичников умерли 7400 больных (5,7% женщин, больных злокачественными новообразованиями) В структуре умерших от злокачественных новообразований рак яичников стоит на 5-ом месте. В возрасте 40-69 лет он является причиной смерти 14% женщин, больных злокачественными новообразованиями. За период с 1999 по 2004гг отмечен рост стандартизованного показателя смертности от рака яичников Анализ данных о состоянии онкологической помощи больным злокачественными опухолями женских половых органов показал, что в 2004 г в России доля морфологически верифицированных диагнозов при раке яичников составила 85,4% и была ниже таковой при раке шейки матки (97,3%) и тела матки (96,0%) Распределение больных раком яичников по стадиям достоверно отличалось от такового при раке шейки и тела матки, характеризуясь вдвое меньшей для опухолей І-П стадий у больных с впервые в жизни установленным диагнозом и преобладанием опухолей Ш-IV стадий. Отдаленные результаты лечения больных раком яичников в США и большинстве европейских стран показывают, что пятилетняя выживаемость за последние 20 лет существенно не увеличилась и не превышает 30-35%, а при наличии распространенных форм заболевания - 5-20% (R F Ozols, 2000, Р A Vasey, 2001) В связи с этим, представляет особую актуальность поиск диагностических критериев в ранней диагностике доброкачественных и \
4 злокачественных опухолей яичников Несмотря на внедрение в широкую практику таких методов как ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией, рентген-контрастная томография, магнитно-резонансная томография, лапароскопия, исследование онкомаркеров сыворотки крови злокачественные опухоли яичников диагностируются в основном в поздних стадиях своего развития
Цель исследования; Оптимизировать раннюю дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных опухолей яичников на основании инфракрасной (ИК) Фурье спектрометрии сыворотки крови Задачи исследования:
Выявить зависимость показателей спектрального анализа сыворотки крови от фазы менструального цикла и возраста женщины
Определить диагностические комплексы характеристических соотношений частот инфракрасной (ИК) Фурье спектрометрии в группе здоровых женщин, при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников.
Сопоставить диагностическую значимость ИК Фурье спектрометрии, данных ультразвукового исследования яичников и показателей внутрияичникового кровотока, уровня онкомаркера СА-125 у пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников
Научная новизна:
Впервые установлено, что ИК спектр поглощения сыворотки крови обладает самостоятельной диагностической ценностью в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей яичников
Определены дифференциально-диагностические образы рака яичников, истинных доброкачественных опухолей и опухолевидных образований яичников на базе комплексов характеристических соотношений частот поглощения ИК спектров сыворотки крови.
Впервые выявлено отсутствие зависимости данных спектрального анализа от фазы менструального цикла и состояния репродуктивной функции женщины, то есть гормональные изменения не оказывают влияния на результаты исследований
Впервые предложен способ ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, как скрининговый метод, входящий в профилактический осмотр пациенток
Практическая значимость.
Разработан способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников методом ИК-спектрометрии сыворотки крови Применение разработанного способа позволяет 1 Значительно сократить гиподиагностику рака яичников на
догоспитальном этапе 2. Получить значительный экономический эффект за счет сокращения
объема обследования на догостопитальном этапе 3 Объективно выделить из числа больных с опухолевидными
образованиями яичников группу онкологического риска
Доказано, что ИК-спекгрометрия сыворотки крови может быть рекомендована в качестве метода ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников в женских консультациях и гинекологических стационарах.
Внедрение результатов исследования в практику Методика ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников с помощью инфракрасной Фурье спектрометрии сыворотки крови внедрена в практическую работу гинекологической клиники ГУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им НА Семашко», женской консультации №10 МЯЛУ «Родильный дом №4 г. Н Новгорода Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ЦПК иППС ГОУ
6 ВПО НижГМА Росздрава.
Основные положения, выносимые на защиту:
Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови в сравнении с ранее применяемыми методами (ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией, определение уровня онкомаркера СА-125) является высокоинформативным методом ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований яичников
Предложенный способ дифференциальной диагностики применим при любых нозологических формах истинных доброкачественных опухолей и опухолевидных образованиях яичников и на любых стадиях рака яичников, в том числе при наличии сопутствующей гинекологической патологии
Личное участие автора.
Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, обследование и лечение, в том числе хирургическое, тематических больных, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.
Публикации и апробация работы.
Результаты работы доложены на V научной сессии Нижегородской Государственной Медицинской Академии (Н Новгород, 2006), на 11-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 2006), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» Федерального медико-биологического агентства (Саров, ноябрь 2006г), на областном обществе акушеров-гинекологов в 2005 и 2006 году Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований внутренних женских половых органов» №2006125704/15 (027892) от 10 09 2007г Получена серебряная медаль на VI-ом Московском международном салоне инноваций и медицинских технологий (Москва,
7 2006г) Получена серебряная медаль на VII-ом Московском международном салоне инноваций и медицинских технологий (Москва, 2007г) Получена золотая медаль на выставке «Архимед 2007» (Москва, 2007г) В июне 2007 года за данную разработку получена золотая медаль на Всероссийском конкурсе «Научно-техническое творчество молодежи 2007» По теме диссертации и научных исследований опубликовано 11 научных статей в местной печати и 2 статьи в центральной печати
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 49 таблиц, 8 рисунков Указатель литературы состоит из 200 источников, из них 91 зарубежный
Группы риска
К группе риска по возникновению опухолей яичников относятся женщины [15,49,57,58,97,98]: 1. С нарушением функции яичников (менструальной, детородной); 2. С кровотечением в постменопаузе, не зависящим от патологического состояния матки; 3. Находящиеся на диспансерном учете по поводу миомы матки; 4. Длительно и многократно леченные по поводу хронического воспаления придатков матки; 5. С доброкачественными опухолями и кистами яичников в анамнезе; 6. Имеющие в анамнезе рак молочной железы; 7. Леченные по поводу злокачественных новообразований желудка и кишечника; 8. Имеющие отягощенную наследственность по развитию рака яичников.
Рядом авторов подчеркивается, что оставление одного или обоих яичников у женщин старше 45 лет, оперированных по поводу доброкачественных заболеваний внутренних половых органов (чаще всего миом матки), связано с риском возникновения, в том числе и злокачественных опухолей яичников [26]. Среди пациенток, больных раком яичников в 7,8% случаев ранее были гинекологические операции, главным образом по поводу доброкачественных опухолей яичников и миом матки, с оставлением другого визуально здорового яичника (или даже обоих яичников при миоме матки) [15].
По данным О.В. Макарова и С.А. Борисенко [67], на основании данных литературы и результатов комплексного обследования больных раком яичников составлена карта оценки степени риска возникновения и выявления опухолей яичников с использованием следующих параметров: возраст, возраст наступления менархе, возраст прекращения менструаций, детородная функция, частота различных соматических заболеваний, перенесенные операции, состоит ли женщина на диспансерном учете по поводу миомы матки, воспаления придатков или кисты яичника, увеличение яичников при осмотре, наличие злокачественных опухолей у близких родственников. Каждый из признаков оценивается по 6-бальной шкале. В том случае, если количество баллов не превышает 6 - женщина не относится к группе риска; при наличии 7-12 баллов пациентка включается в группу риска, к группе повышенного риска относятся женщины набравшие сумму более 12 баллов.
Л.И. Кудрявцева предлагает другой вариант проведения диспансеризации женского населения [60], где выделяют 3 группы диспансеризуемых: 1-ая группа здоровые, не имеющие гинекологической патологии; 2-ая - практически здоровые, но имеющие риск возникновения опухолей яичников, или больные другими гинекологическими заболеваниями, кроме опухолей яичников; 3-я группа - больные с наличием образований в области придатков матки (рис. 1).
Периодичность наблюдения для лиц, не вошедших в группу риска должна быть 1 раз в 2 года, для II группы не реже 1 раза в год. В качестве скрининга проводится УЗИ органов малого таза, для лиц II группы проводится дополнительно определение уровня СА-125. Для лиц III группы с выявленным образованием в области придатков Л.И.Кудрявцевой [60] разработана скрининговая программа ведения больных, включающая в себя 5 этапов, от постановки диагноза, до проведения реабилитационных мероприятий (рис. 2).
Диагностика опухолей яичников
Постоянные дискуссии о ранней диагностике опухолей яичников идут в течение долгих лет, подчеркивая постоянно трудность раннего выявления. Рак яичников на ранних стадиях протекает бессимптомно. Можно предположить, что кроме клинического, существует доклинический период, в течение которого развивается опухолевый процесс [15,24,29,46,180].
Ранняя диагностика рака яичников, точное установление его стадии — одна из актуальных проблем современной онкогинекологии. По данным К.И. Ларионова [63], I стадия рака яичников диагностируется у 12,9-21,9% больных, II-у 1,9-10,1%, Ш-у 35,7-61,4%, IV-у 14,3-16,9%.
До 80% больных раком яичников обращаются за медицинской помощью при наличии у них ІП-IV стадии опухолевого процесса, и только в 10-20% случаев выявляется I-II стадия заболевания, чаще всего как «случайная находка» [66,196].
При сборе анамнеза необходимо выяснить факторы риска для рака яичников. Особое внимание должно быть обращено на длительное безуспешное лечение хронического воспалительного процесса придатков матки, на наличие множественной миомы матки, неясных опухолевидных образований в малом тазу, нарушение менструального цикла, бесплодие. Выясняют также наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, онкологический анамнез [15,26,49,58,98,102].
При гинекологическом исследовании в начале заболевания нередко удается пальпировать одно- или двустороннее увеличение яичников. Они могут иметь неровные контуры, плотноэластическую, консистенцию, пальпация этих образований болезненна [15,26,49,80,81,84,98,102].
Клинические симптомы появляются на запущенных распространенных стадиях процесса, когда больные отмечают быструю утомляемость, слабость, потливость, похудание, ухудшение общего состояния, затруднение дыхания (за счет появления выпота в брюшной полости и в плевре). При больших опухолях, особенно с некрозом части опухоли, может быть увеличение СОЭ без лейкоцитоза, субфебрильная температура. Из-за механического действия опухоли на окружающие органы появляются тупые ноющие боли внизу живота, реже в подложечной области или в подреберье. Боли могут быть постоянными, но могут и прекращаться на определенный срок, иногда возникает чувство распирания живота. В случаях перекрута ножки опухоли боли возникают внезапно и носят острый характер [45,80,81].
Часто одним из первых признаков заболевания является лишь увеличение живота в размерах, которое может быть связано как с опухолевидным образованием в малом тазу, так и с наличием асцита. Некоторые авторы выделяют асцитическую форму рака яичников, которая характеризуется быстрым накоплением серозно-геморрагической жидкости в брюшной полости. При раке яичников, сопровождающемся ранним появлением асцита, как правило, имеется диссеминация имплантов по брюшине и органам брюшной полости [26].
При запущенных формах рака яичников (EH-IV стадии) верхняя половина малого таза частично или полностью бывает заполнена конгломератом узлов опухоли. Пальпируется увеличенный в размере и инфильтрированный большой сальник, обнаруживаются метастазы в пупке, надключичной области, по брюшине заднего маточно-прямокишечного углубления. При далеко зашедшем процессе нарушается менструальный цикл по типу мено- и/или метроррагий, уменьшается количество выделяемой мочи, возникают запоры [15,66]. 1.3.2. Определение опухолевых маркеров
Поиски опухолевых маркеров особенно актуальны для рака яичников, так как при этом заболевании отсутствуют надежные методы скрининга, а проблема его раннего выявления пока не решена.
После открытия Г.И.Абелевым и В.С.Татариновым (1959, 1963) о фетопротеина (АФП), а в 1965 году - раково-эмбрионального антигена (РЭА) поиски опухолевых маркеров у онкологических больных составили быстро развивающийся раздел ранней диагностики [9,15]. «Опухолевый маркер» определяется как любая белковая субстанция, которая появляется у онкологического больного и коррелирует с наличием опухоли, степенью ее распространения и регрессии в результате лечения [15].
В идеале опухолевые маркеры должны продуцироваться только клетками злокачественной опухоли и не должны определяться у здоровых людей и у лиц с наличием доброкачественных новообразований. Но в действительности не найдено ни одного маркера, специфичного только для опухоли [9,24,46,108]. Опухолевые маркеры подразделяют на: 1. Онкофетальные и онкоплацентарные антигены (РЭА, АФП, ХГЧ, ТБГ); 2. Опухоль-ассоциированные антигены (СА-125, СА-19-9, СА-72-4); 3. Ферменты (плацентарная щелочная фосфатаза, нейрон-специфическая энолаза); 4. Гормоны (кальцитонин, эстрадиол, пролактин, ТТГ, ингибин); 5. Продукты онкогенов (BCRA 1,2) Мутации этих генов в 1 и 13-й хромосомах в 90% случаев приводят к развитию рака яичников и молочной железы. Этот факт многие авторы предлагают использовать в качестве генетического скрининга. Ген Р53 является супрессором опухоли, его мутация приводит к безудержному росту новообразования; 6. Белки острой фазы (ферритин, С-реактивный белок) [9,14,17,46,50,66, 97,108,133,179].
Ультразвуковые методы исследования
Ультразвуковое исследование в группе пациенток с наличием ретенционных образований яичников.
У всех 45 пациенток при ультразвуковом исследовании было обнаружено наличие объемного образования яичника и/или яичников, у 39 больных из 45 (в 86,6% случаев) было заподозрено наличие доброкачественного образования яичника. Необходимо отметить, что 6 (13,4%) пациенткам данной группы по результату эхографической картины был выставлен предположительный диагноз наличия злокачественного процесса яичников (в 3 случаях из 36 при наличии эндометриодных кист яичников, в 2 случаях из 4 при наличии фолликулярных кист и в 1 случае наличия кисты желтого тела). Во всех 6 случаях по данным УЗИ в области придатков визуализировались объемные образования неправильной формы, с неровными и нечеткими контурами, кистозно-солидного строения, с множественными перегородками внутри образования, наличием гиперэхогенных разрастаний на перегородках и по внутреннему контуру образования. Точность дифференциальной диагностики по нозологическим формам представлена в таблице 18.
В группе пациенток с ретенционными образованиями яичников чувствительность серошкальной эхографии в выявлении образований в области придатков матки составила 100%, точность дифференциальной диагностики опухолей по нозологическим формам 60%, а чувствительность в плане выявления доброкачественного образования в области придатков составила 86,6%.
Ультразвуковое исследование яичников в группе пациенток с наличием истинных доброкачественных опухолей яичников.
У 107 из 113 (94,7%) пациенток данной группы наличие объемного образования в области придатков было выявлено при проведении ультразвукового исследования, в 6 случаях из 113 (5,3%) - наличие опухоли яичника явилось находкой на операционном столе. В 10 случаях из 113 (8,9%) по данным ультразвукового исследования был поставлен предварительный диагноз злокачественного образования в области яичников. Точность дифференциальной диагностики по нозологическим формам распределились следующим образом.
Таким образом, чувствительность эхографии в выявлении объемных образований в области придатков в данной группе больных составила 94,7%, точность дифференциальной диагностики опухолей по нозологическим формам 70,8%, а чувствительность в плане выявления доброкачественного образования в области придатков составила 91,1%. і ( Ультразвуковое исследование в группе пациенток с наличием злокачественных опухолей яичников.
Ультразвуковое исследование в режиме серой шкалы в 30 случаях из 43 (70%) в данной группе больных позволило поставить предварительный диагноз злокачественной опухоли яичников. Однако 13 пациенткам (30%) был поставлен ошибочный диагноз наличия объемного образования в области придатков доброкачественного характера. Указанный процент гиподиагностики рака яичников совпадает с данными литературы.
В зависимости от стадии злокачественного процесса чувствительность ультразвукового исследования распределилась следующим образом.
В группе пациенток со злокачественными образованиями яичников чувствительность серошкальной эхографии в выявлении образований в области придатков матки составила 100%, общая чувствительность в выявлении злокачественного процесса в области придатков - 70% (при I стадии - 60%, при П - 60%, при Ш и IV стадиях 83,3%).
Подводя итог данным ультразвукового исследования в режиме серой шкалы можно выделить следующие моменты:
1. Среди всех обследованных пациенток чувствительность ультразвуковой диагностики в режиме серой шкалы в выявлении объемных образований придатков матки составила 98,05%.
2. Точность дифференциальной диагностики опухолей по нозологическим формам 69,2%.
3. В группе пациенток с ретенционными образованиями яичников в 13,4% случаев поставлен ложноположительный диагноз рака яичников.
4. В группе пациенток с истинными доброкачественными опухолями яичников ложноположительный диагноз рака яичников был поставлен в 8,9% случаев.
5. В группе пациенток с наличием злокачественной опухоли яичника чувствительность ультразвуковой диагностики составила - 70%.
Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови у женщин контрольной группы (с отсутствием гинекологической патологии)
Спектральный анализ сыворотки крови среди здоровых женщин, находящихся в репродуктивном возрасте проводился 2 раза (на 5-6 и 22-24 день цикла), у здоровых женщин в постменопаузе — однократно в момент обращения. Забор сыворотки крови в данной группе женщин проводился таким методом с целью выявления наличия и/или отсутствия зависимости показателей спектрального анализа от фазы менструального цикла и возраста женщины.
Данные спектрального анализа сыворотки крови среди женщин с отсутствием гинекологической патологии в зависимости от возраста и фазы менструального цикла представлены в таблице 37.
При сравнении спектральных показателей здоровых женщин в зависимости от фазы менструального цикла и возраста методу Краскелла-Уоллиса р=1,0 до есть они статистически значимо не отличаются.
Таким образом, можно сделать вывод, что показатели спектрального анализа сыворотки крови в группе женщин с отсутствием гинекологической патологии не зависят от фазы менструального цикла и состояния репродуктивной системы.
По данным спектрального анализа сыворотки крови 46 женщинам данной группы (92%) из 50 был выставлен диагноз отсутствия гинекологической патологии на момент исследования. В 2 наблюдениях из 50 был выставлен диагноз наличия доброкачественной опухоли или опухолевидного образования яичника, в 1 случае из 50 - эндометриоидной кисты яичника, в 1 случае из 50 - злокачественной опухоли яичника. Все 4 женщины после результата спектрального анализа, свидетельствующего о наличии опухолевидного образования в области придатков матки, повторно прошли дополнительный комплекс обследования органов малого таза согласно принятым стандартам (УЗИ малого таза с допплерометрией, СА-125, обследование ЖКТ). По данным дополнительных методов обследования гинекологической патологии выявлено не было.
Как уже было сказано ранее, при неоднократном заборе крови могут быть построены многогранники в трехмерной системе координат, которые будут отражать «спектрометрический образ болезни» или отсутствие заболевания.
На основании вышеприведенных данных можно сделать следующие выводы:
1. Показатели спектрального анализа сыворотки крови в группе женщин с отсутствием гинекологической патологии не зависят от фазы менструального цикла и состояния репродуктивной системы.
2. Специфичность диагностики опухолей яичников составляет 92%. Группу пациенток с ретенционными образованиями составили 45 женщин, с истинными доброкачественными опухолями яичников - 113 женщин. В следующей таблице представлены данные спектральной формулы сыворотки крови среди пациенток обеих групп в зависимости от морфогенеза опухоли.
Исключение составляют эндометриоидные кисты яичников (таблица 42), для которых определяются абсолютно специфичные пики полос поглощения, отличающиеся от пиков полос поглощения при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников. В связи с отсутствием различий показателей спеїсгрального анализа между пациентками с наличием ретенционных образований яичников не воспалительной природы (за исключением эндометриодных кист яичников) и пациентками с наличием истинных доброкачественных опухолей яичников, мы объединили их в одну группу из 122 женщин.
По результатам спектрального анализа в 113 случаях (92,6%) из 122 был поставлен диагноз наличия доброкачественной опухоли и/или опухолевидного образования яичника, в 1 (0,8%) случае из 122 — эндометриодной кисты яичника, в 8 случаях (6,5%) из 122 - злокачественной опухоли яичника. Таким образом, чувствительность спектрального анализа сыворотки крови в диагностике истинных доброкачественных опухолей яичников и ретенционных образований яичников не воспалительной природы составила 92,6%. Подгруппа пациенток с наличием эндометриодных кист яичников составила 36 человек. В 31 случае (86%) из 36 по результатам спектрометрии сыворотки крови был выставлен диагноз наличия опухолевидного образования яичника, предположительно эндометриодного характера, в 1 (2,8%) случае из 36 — наличия истинной доброкачественной опухоли или опухолевидного образования яичника не воспалительной природы, в 4 случаях (11,1%) из 36 был выставлен диагноз злокачественной опухоли яичника. Чувствительность спектрального анализа в диагностике эндометриодных кист яичников составила 86,1%.
