Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Роль метаболических расстройств в развитии гинекологических заболеваний и дифферен -цированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения. Обзор литературы) 9
1.1. Ожирение как причина и компонент метаболических и эндокринных расстройств 9
1.2. Нарушения менструального цикла у больных с ожирением 13
1.3. Лечение нарушений менструального цикла у больных с метаболическими расстройствами 18
Глава II. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 27
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 27
2.2. Методы исследования 32
Глава III. Результаты собственных исследований 38
3.1. Особенности менструальной и репродуктивной функций и структу -ра гинекологических заболеваний у больных с ожирением 38
3.2. Характеристика обменных и эндокринных нарушений у обследованных больных 44
3.3. Эхографические показатели состояния матки и яичников у женщин с нарушением менструальной функции и ожирением 55
3.4. Клинико - лабораторная оценка эффективности ксеникала в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции 57
3.5. Клинико - лабораторная оценка эффективности метформина в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции 73
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список использованной литературы 115
- Лечение нарушений менструального цикла у больных с метаболическими расстройствами
- Особенности менструальной и репродуктивной функций и структу -ра гинекологических заболеваний у больных с ожирением
- Клинико - лабораторная оценка эффективности ксеникала в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции
- Клинико - лабораторная оценка эффективности метформина в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции
Введение к работе
Актуальность проблемы. Роль метаболических нарушений в патогенезе эндокринных гинекологических заболеваний в настоящее время не подвергается сомнению [3,18,19,28,40,47]. Особого внимания заслуживает проблема возникновения нарушений менструальной функции при избыточной массе тела и ожирении. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ожирением страдает более 30% населения планеты [35,180], а частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [143]. Известно, что ожирение является, с одной стороны, наследственно детерминированным состоянием, а с другой стороны, следствием переедания, шгзкой физической активности, то есть нездорового образа жшни. Патологические процессы, связанные с изменением обмена жиров, углеводов, в частности, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, обусловливают формирование ожирения и, в то же время, усугубляются при увеличении массы тела. Метаболические нарушения, взаимосвязанные с ожирением, могут стать основой аномального яичникового стероіщогенеза, приводящего к гиперандрогении, хронической ановуляции, относительной гиперэстроге-нии, гиперпластическим процессам эндометрия. Но механшм возникновения нарушений менструального цикла при ожирении до настоящего времени недостаточно тучен. Это определяет отсутствие однозначного подхода к тактике ведения больных с нарушениями менструальной функции и ожирением.
По данным литературы, своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла [48] и восстановлению фертильності! [160] даже без применения дополнительной терапии [131].
Существует мнение, что в основе этого лежит нормализация уровня инсулина и вторичное снижение яичниковой гиперандрогении. Следовательно, коррекция нарушений менструальной функции при ожирении может быть достигнута двумя способами: уменьшением массы тела либо улучшением чувствительности тканей к инсулину. Однако до настоящего времени не определены показания к применению препаратов, сшгжающих массу тела и улучшающих чувствительность к инсулшгу у женщин с нарушениями менструальной функции. Не существует дифференцированного подхода к выбору метода лечения в зависимости от особенностей метаболических и гормональных показателей. Эти обстоятельства заставляют оценить роль ожирения и связанных с ним метаболических нарушений в гоменениях гормональной функции яичников, а также значение снижения массы тела в нормализации менструального цикла.
Цель исследования - разработать дифференцированный подход к лечению больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения на основе изучения патогенетических взаимосвязей ожирения и нарушений гормонального гомеостаза.
Задачи исследования:
Изучить клинические особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у больных с ожирением.
Исследовать исходное состояние параметров гормонального профиля и негормоналыюго гомеостаза (липидного спектра, показателей углеводного обмена) у больных с нарушениями менструального цикла при ожирении.
На основании клинических и лабораторных данных оценить эффективность препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением.
Обосновать критерии оптимального выбора терапии для больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения с учетом влияния препаратов ксеникал и метформин на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.
Научная новизна.
Впервые описаны особенности формирования нарушений менструального цикла у больных с ожирением; определено влияние ожирения и метаболических нарушений на показатели гормонального гомеостаза; на основании клинических и лабораторных данных проговедена оценка эффективности препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением, а также обоснованы критерии оптимального выбора терапии с учетом влияния препаратов на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.
Практическая значимость.
Выявленные особенности формирования нарушений менструальной функции у больных с ожирением позволяют определить показания к негормональной коррекции этих нарушений и повысить эффективность комплексной терапии.
Внедрение в практическое здравоохранение.
Результаты исследований внедрены в клиническую практику поликлиники и гинекологического отделения Центральной клинической больницы Гражданской авиации г. Москвы. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии РМАПО.
Положения, выносимые на защиту.
У женщин, страдающих ожирением, нарушения менструального цикла обусловлены гиперандрогенией, сформировавшейся в условиях нарушений углеводного и липидного обмена.
Дифференцированный подход к назначению лечения женщинам с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения предполагает снижение массы тела и коррекцию метаболических и эндокринных расстройств с использованием ксеникала у больных с высокой степенью ожирения и выраженной дислипидемией, метформина - у пациенток с инсулинорезистентностью и лабораторными признаками гиперандроге-нпп.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 64 отечественных и 145 зарубежных авторов. Текст диссертации шложен на 139 страницах машинописи, иллюстрирован 35 таблицами, 10 рисунками.
Лечение нарушений менструального цикла у больных с метаболическими расстройствами
Одной m частых ошибок в ведении пациенток с нарушениями менструальной функции и ожирением является недооценка патологического влияния избыточной массы тела. Назначение гормональных препаратов женщинам с ожирением часто усугубляет метаболические расстройства и провоцирует дальнейшее нарастание массы тела. Стимуляция овуляции при ожирении оказывается менее эффективной, чем при нормальном весе. Есть данные, что при длительной стимуляции овуляции без уменьшения массы тела может развиться синдром преждевременного истощения яичников [15]. По данным литературы [48], своевременная коррекция массы тела, даже без применения какой-либо дополнительной терапии, приводит к нормализации менструального цикла и к восстановлению фертилыюсти. Для восстановления цикличности функционирования яичников достаточно снижения массы тела на 10-15% [42,47]. Так, исследования М. Hollmann et al. [131], R. Pasquali et al. [165] показали, что на фоне сшгжения массы тела наблюдается значительное снижение ЛГ, уровня инсулина натощак и тестостерона, в 80% случаев происходит восстановление менструальной функции без назначения какой-либо другой терапии и у каждой третьей беременность наступает без стимуляции овуляции.
Исходя из этого, первым и обязательным этапом лечения является сбалансированное гипокалорийное питание, физические нагрузки [35,48]. Однако снижение веса трудно достигнуть только диетой и физическими нагрузками, и этот процесс занимает довольно много времени. Поэтому при лечении больных с ожирением возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии.
Показаниями к медикаментозной терапии ожирения являются [45]: . ИМТ 30 кт/м2. ИМТ 27 кг/м, но в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2 тина и наличием факторов риска (дислипидемия, АГ и СД 2 типа).
Из препаратов снижающих массу тела в настоящее время широко используется орлистат (ксеникал, «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария»). Это препарат периферического действия, которое ограничено желудочно-кишечным трактом, что позволяет его использовать в течение длительного времени. Ксеникал был одобрен FDA для лечения ожирения в апреле 1999 года.
Действие этого препарата направлено против основного фактора ожирения - жиров пищи. Ксеникал - мощный ингибитор желудочно-кишечных липаз, снижающий всасывание жиров из пищи примерно на 30%. Желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролігзе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеріщов, которые затем всасываются через слюистую оболочку кишечника. Благодаря структурному сходству ксеникала с триглицеридами препарат взаимодействует с активным участком фермента, ковалентно связываясь с его сериновым остатком. Связывание носит медленно обратимый характер, но в физиологических условиях подавляющий эффект препарата в ходе пассажа через желудочно-кишечный тракт остается неизменным. Вследствие этого около трети тріїглицеріщов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты [45]. Одновременно уменьшается количество свободных жирных кислот и моноглицеріщов в просвете кишки, что уменьшает растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии [39,41].
Уменьшение массы тела при приеме ксеникала оказывается на 70% выше, чем при использовании только диеты или плацебо; причем масса тела теряется преимущественно за счет жировой ткани и достигнутый результат сохраняется длительно. Прием ксеникала также сопровождается значительным сшгжением уровня общего холестерина; уменьшением уровня холестерина ЛПНП; повышением уровня холестерина ЛПВП; снижением артериального давления; снижением уровня инсулина натощак; снижением риска развития сахарного диабета 2 типа; улучшением компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа; улучшением качества жшни пациента [170,183]. Данные трех рандомизированных полацебо - контролируемых исследований [129], показали, что ксеникал в сочетании с диетой более эффективно предотвращает ухудшение гликемического статуса, чем плацебо, и нормализует показатели глюкозы у больных с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе. По данным Е.В. Гогаевой [18], постепенное снижение массы тела, улучшение липидного и углеводного обмена на фоне лечения ксеникалом, приводит к восстановлению различных нарушений менструального функции без какой-либо дополнительной гормональной терапии в 45 % случаев.
Особенности менструальной и репродуктивной функций и структу -ра гинекологических заболеваний у больных с ожирением
Нарушения менструальной и репродуктивной функций являются основными жалобами обследованных пациенток с ожирением. Мы изучили клинические особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла, репродуктивной функции у больных с сопутствующим ожирением.
Возраст больных с нарушениями менструальной функции и ожирением варьировал от 18 до 38 лет и в среднем составил 28,8 ±1,6 лет.
Возраст появления избыточной массы тела варьировал от 5 до 35 лет, при этом у большинства больных ожирение начало формироваться в периоде полового созревания (рис.3.1.1.). . Следует отметить, что в возрастном периоде 19-29 лет фактором, инициирующим резкую прибавку массы тела, являлось завершение или прерывание беременности. В 11 случаях (21,2%) ожирение развивалось после родов, 2 (3,8%) - самопроизвольных выкидышей. В остальные возрастные периоды инициирующим фактором оказывался стресс, но в большинстве случаев определить конкретное событие, предшествующее началу заболевания, женщина затруднялась.
Подробный анализ особенностей менструальной функции показал, что возраст наступления менархе у обследованных пациенток варьировал от 9 до 16 лет, составив в среднем 12,3±0,5 лет. Раннее наступление менархе (9-11 лет) выявили у 19 (36,5%) больных, позднее (14-16 лет) - 10 (19,2%) больных. Нарушения менструального цикла возникали с периода полового созревания у подавляющего большинства больных 37 (71,2%) (рис.3.1.2.).
Возрастная характеристика начала нарушений менструальной функции. Таким образом, очевидно, что появление избыточной массы тела и нарушений менструальной функции тесно взаимосвязаны по времени. При иіщивидуальном аналше течения заболевания установлено, что у 46 (88,5%) пациенток ожирение опережало начало расстройств менструального цикла на 6 месяцев - 8 лет. У 6 (11,5%) больных ожирение и менструальная дисфункция практически совпали по времени. Женщины с нарушениями менструального цикла, которые появились до начала патологического нарастания массы тела, в проведенном обследовании не выявлены.
Особенности нарушений менструального цикла в периоде полового созревания и репродуктивном периоде представлены в таблице 3.1.1.
Как видно из таблицы З.1.1., преобладающим типом нарушений менструального цикла у обследованных женщин являлась олигоменорея. Частота метроррагий и аменореи повышалась в репродуктивном периоде по сравнению с пубертатом. В репродуктивном периоде 26 (50%) больным проводилась гормональная терапия синтетическими эстроген-гестагенными препаратами с целью нормализации менструального цикла, при этом отмечено значительное увеличение массы тела у всех женщин, в связи с чем они были вынуждены отказаться от назначенного лечения. После отмены гормональной терапии, как правило, 1-2 менструальных цикла были регулярными, а затем нарушения менструального цикла возобновлялись.
Анализ репродуктивной функции показал, что одну и более беременностей имели 19 (36,5%) пациенток, из них у 1 пациентки беременность наступила после стимуляции овуляции. У 33 (63,5%) пациенток беременностей не было, причём 28 (53,8%) женщин обследовались по поводу бесплодия. Наличие в анамнезе родов установлено у 14 (26,9%) пациенток, при этом осложненное течение беременности (угроза прерывания беременности, гестозы, гестационный диабет) наблюдалось у 7 пациенток, осложненное течение родов у 2 больных.
Клинико - лабораторная оценка эффективности ксеникала в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции
Первую группу составили 26 пациенток репродуктивного периода от 18 до 38 лет (средний возраст 30,0+2,45 лет) с нарушениями менструальной функции и шбыточной массой тела или ожирением, которым проводили лечение ксеникалом.
Клиническая характеристика больных I группы представлена в таблице 3.4.1.
Как видно из таблицы, у подавляющего большинства пациенток наблюдалось ожирение II - III степени. У всех пациенток - 26 (100%) величина индекса, отражающего отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, что свидетельствовало о наличии абдоминального типа ожирения.
У больных, включенных в исследование, не было нарушений функции щитовидной железы, сахарного диабета и гипертонической болезни, однако у 24 (92,3%) - выявлена ВСД по гипертоническому типу.
В структуре нарушений менструальной функции преобладала олигоменорея.
Анализ генеративной функции был проведен у всех 26 (100%) больных. Женщины, не живущие регулярной половой жіпнью и/или постоянно использующие контрацептивные средства не были включены в исследование. Как видно из таблицы 3.4.1., у обследованных больных высокий процент бесплодия (имеется в виду только подтвержденное эндокринное бесплодие).
На фоне терапии ксеникалом у всех 26 (100%) пациенток отмечалось снижение массы тела. Результаты 4-х месячного курса лечения ксеникалом представлены в таблице 3.4.2. Динамика основных клинических параметров метаболических нарушений у пациенток I группы после лечения кссникалом представлена в таблице 3.4.2.
Средняя потеря массы тела составила 14,93±1,91 кг, что соответствовало 14,7% от исходных значений, уменьшение индекса массы тела - 15%. Снижение массы тела от 10% до 15% было достигнуто у 18 (69,2%), на 15% и более - у 8 (30,8%) больных. На фоне снижения массы тела происходило закономерное уменьшение степени выраженности ожирения (см. таблицу 3.4.2.). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии в среднем на 12,85±1,0 см (11,9% от исходного показателя) и бедер на 10,46±0,7 см (8,97% от исходного показателя). Изменение этих показателей сопровождалось значительным достоверным уменьшением индекса ОТ/ОБ с 0,93+0,04 до 0,89+0,03, хотя средние его значения свидетельствовали о сохранении абдоминального типа ожирения.
После проведенного курса терапии у 18 (75%) ш 24 (100%) пациенток, у которых раннее была выявлена ВСД по гипертоническому типу отметили нормальные значения АД.
Так, если исходно нормальные цифры АД были зафиксированы лишь у 2 (7,7%) больных, то после лечения пормалшация АД отмечена у 18(69,2%).
Вместе с улучшением шггропометрических показателей отмечали положительные изменения в характере менструального цикла. Длительность менструального цикла нормалгоовалась у 20 (76,9%) пациенток, овуляция восстановилась у 14 (53,8%), у 6 (23,1%) сохранилась олигоменорея, однако период задержек менструаций значительно сократился.
При аналше исходных показателей липидного обмена у больных с ожирением было выявлено статистически достоверное повышение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестеринового коэффициента атерогенности (Кхс) и понижение липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) по сравнению с контрольной группой (таблица 3.4.3.).
Клинико - лабораторная оценка эффективности метформина в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции
Вторую группу составили 26 пациенток репродуктивного периода от 20 до 38 лет (средний возраст 27,58±2,04 лет) с нарушениями менструальной функции и избыточной массой тела или ожирением, которым проводили лечение метформином.
Клиническая характеристика больных II группы представлена в таблице 3.5.1.
Как видно го таблицы, у подавляющего большинства пациенток наблюдалось ожирение I - II степени. У 20 (76,9%) пациенток величина индекса, отражающего отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, что свидетельствовало о наличии абдоминального типа ожирения, у 6 (23,1%) больных отметили гипоидный тип отложения подкожно-жировой клетчатки.
У больных, включенных в исследование, не было нарушений функции щитовидной железы, сахарного диабета и гипертонической болезни, однако у 16 (61,5%) - выявлена ВСД по гипертоническому типу.
В структуре нарушений менструальной функции преобладала олигоменорея.
При проведении анализа генеративной функции отметили высокий процент бесплодия [имеется в ввду только подтвержденное эвдокринное бесплодие], (см. таблицу 3.5.1.).
На фоне терапии метформином у всех пациенток 26 (100%) отмечали снижение массы тела. Результаты 4-х месячного курса лечения метформином представлены в таблице 3.5.2.
Динамика основных клинических параметров метаболических нарушений у пациенток II группы после лечения метформином представлена в таблице 3.5.2.
Средняя потеря массы тела составила 9,96±2,49 кг, что соответствовало 10,49±2,28% от исходных значений, уменьшение индекса массы тела - 11%. Снижение массы тела до 5% было достигнуто у 5 (19,2%) пациенток, от 5% до 10% - у 7 (26,9%), от 10% до 15% - у П (42,3%), на 15% и более - у 3 (11,5%) больных. На фоне снижения массы тела происходило закономерное уменьшение степени выраженности ожирения (см. таблицу 3.5.2). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии в среднем на 8,13 см (8% от исходного показателя) и бедер на 8,35 см (7,3% от исходного показателя). Изменение этих показателей сопровождалось уменьшением индекса ОТ/ОБ с 0,88+0,04 до 0,87±0,04, хотя средние его значения свидетельствовали о сохранении абдоминального типа ожирения - у 19 (73,1%) пациенток.
После проведенного курса терапии у 11 (68,8%) из 16 (100%) пациенток, у которых раннее была выявлена ВСД по гипертоническому типу отметили нормальные значения АД.
Так, если исходно нормальные цифры АД были зафиксированы у 10 (38,5%) больных, то после лечения нормализация АД отмечена у 11 (42,3%).
Вместе с улучшением антропометрических показателей отмечали положительные шменения в характере менструального цикла. Длительность менструального цикла нормализовалась у 16 (61,5%) пациенток, у 9 (34,6%) сохранилась олигоменорея, однако, период задержек менструаций значительно сократился, у 1 (3,8%) больной клинический эффект от лечения отсутствовал.
Недостаточный клинический эффект наблюдался у больных с аменореей, но у 5 из них появились спонтанные менструации, и только одна пациентка с длительностью вторичной аменореи 6 лет не ответила на проводимую терапию.
При аналше исходных показателей липидного обмена у больных с ожирением было выявлено статистически достоверное повышение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестеринового коэффициента атерогенности (Кхс), по сравнению с контрольной группой (таблица 3.5.3.).
