Введение к работе
Актуальность проблемы
Поиск молекулярно-генетических основ познавательных (когнитивных) функций человека является одной из фундаментальных научных проблем В то же время ее решение имеет важное значение и для медицины, в частности, для понимания природы когнитивного дефицита, который наблюдают при различных психических расстройствах, в том числе при шизофрении Это социально значимое заболевание характеризуется стойкими когнитивными нарушениями, которые влияют на психосоциальное функционирование больных, снижая качество их жизни Когнитивный дефицит также рассматривается как ведущий самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией
Как показывают психогенетические исследования, генетические факторы вносят существенный вклад в вариативность когнитивных показателей По разным данным этот вклад может составлять 50-80% (Finkel et al 1995, McClearn et al 1997) Однако конкретные гены, влияющие на когнитивные функции, до сих пор не выявлены В настоящее время ведется их интенсивный поиск с привлечением различных методических подходов Определены участки хромосом, для которых обнаружено сцепление с интеллектуальными способностями, описаны гены кандидаты, участвующие в биохимических процессах, которые могут влиять на выраженность некоторых когнитивных функций, найдена ассоциация полиморфизма этих генов с особенностями памяти и внимания у психически здоровых людей и у больных шизофренией (Payton 2006, Savitz et al 2006) С использованием методов прижизненной визуализации мозга получены данные, демонстрирующие особенности активации мозговых структур при решении когнитивных задач у людей с различными генотипами (Harm et al 2003)
Число генов-кандидатов, которые могут быть связаны с особенностями когнитивного функционирования у психически здоровых людей и с когнитивным дефицитом у больных шизофренией, постоянно растет. Большое число работ посвящено генам моноаминоергических систем и нейротрофических факторов, в том числе генам, кодирующим дофаминовые рецепторы, катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), фермент, играющий ключевую роль в распаде дофамина в префронтальной коре мозга, нейротрофического фактора головного мозга (BDNF)
Однако, поскольку эта область исследований стала развиваться относительно недавно, полученные результаты не позволяют сделать окончательного вывода о том, какие гены и каким образом оказывают влияние на когнитивное функционирование Для решения проблемы необходимы исследования, использующие разнообразные подходы к оценке когнитивных функций Актуальным является изучение совместного влияния генов на познавательные способности Также необходим поиск новых генов кандидатов, связанных с когнитивными признаками
Цель исследования
Цель настоящего исследования заключалась в поиске генов, связанных с познавательными процессами, в частности с особенностями памяти и внимания, в норме и при шизофрении
Задачи исследования:
Провести нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование в группах больных шизофренией, их психически здоровых родственников и лиц контрольной группы для оценки памяти и внимания
Исследовать распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах для генов дофаминовых рецепторов D4 и D5, катехол-О-метил-трансферазы, серотонинового рецептора типа 2А, переносчика серотонина, нейротрофического фактора головного мозга, синаптосомного белка SNAP-25 и инсулинового фактора роста IGF2
Выявить ассоциации между полиморфизмом указанных генов и эффективностью выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих память и внимание
Изучить связь полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой системы с параметрами волны Р300 слуховых вызванных потенциалов
Оценить вклад совместного влияния генов в вариативность исследуемых когнитивных показателей
Научная новизна работы
Впервые получены данные о взаимном эффекте генов дофаминового рецептора DRD4 и гена СОМТ, а также генов нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и серотонинового рецептора типа 2а (5-HTR2A) на когнитивные признаки Гены синаптосомного белка SNAP-25, инсулиноподобного фактора роста IGF2 и дофаминового рецептора DRD5 впервые использованы для изучения молекулярно-генетических основ познавательных процессов Впервые исследована связь между DRD4, 5-HTR2A и слуховыми вызванными потенциалами, регистрируемыми при выполнении когнитивной задачи Впервые показан сложный характер связи между полиморфизмом 5-HTTLPR гена переносчика серотонина и амплитудой вызванных слуховых потенциалов Р300 - короткий аллель оказался S связан с более низкими амплитудами и большей выраженностью признаков тревожного ряда у больных шизофренией и их родственников
Практическая значимость работы.
Полученные результаты о связи полиморфных вариантов изученных генов с когнитивными признаками вносят вклад в решение проблемы выявления молекулярно-генетических основ познавательных процессов
Данные о влиянии конкретных генов на вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита, а также важны для прогноза дальнейшей социальной реабилитации больного
Положения, выдвигаемые на защиту
Полиморфизм Т102С 5-HTR2A связан с вербальной памятью у больных шизофренией, но не у психически здоровых людей
Полиморфизм Val66Met BDNF играет роль в процессах произвольного и непроизвольного зрительного внимания как в норме, так и при шизофрении
3 Полиморфизм Vall48Met СОМГ связан с физиологическим ответом
мозговых структур на выполнение когнитивной задачи на слуховое
внимание 4. Параметры волны РЗОО и особенности аффективно-личностной сферы
больных шизофренией и их родственников зависят от генетического
варианта 5-HTTLPR 5 Полиморфизм SNAP-25 С1069Т связан с особенностями вербальной
памяти и произвольного внимания
Апробация работы.
Основные положения диссертации были доложены на следующих научных конференциях
Российский съезд генетиков и селекционеров (Москва, Россия 2004),
XIII Всемирный конгресс по психиатрической генетике (Бостон, США 2005),
XIV съезд психиатров России (Москва, Россия 2005), 2-ая международная
конференция по нейронаукам (Бухарест, Румыния 2006)
Публикации.
По материалам диссертации опубликованы 5 статей и 5 тезисов
Объем и структура работы
![Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме](/i/i/4354/407107.png "Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме Васьковский Николай Валерьевич")
