Введение к работе
Актуальность проблемы. Депрессивные расстройства являются одной из ведущих причин заболеваемости и инвалидности на сегодняшний день. По существующим оценкам в мире насчитывается около 121 миллиона человек страдающих от депрессии, и число больных этим недугом возрастает [WHO, 2004]. По современным прогнозам ожидается, что к 2030 году депрессия выйдет на второе место, уступив ВИЧ-инфекции и опередив по распространенности такие причины нетрудоспособности, как сердечно-сосудистые заболевания и дорожно-транспортные происшествия [Mathers, Loncar, 2006].
Униполярная депрессия (УД) - это психическое расстройство, характеризующееся триадой признаков: аутохтонно возникшим чувством «витальной тоски», заторможенностью мыслительной деятельности и общим ослаблением побуждений к двигательной активности. Несмотря на высокое медико-социальное значение данного психического расстройства, до сих пор нет ясных представлений об этиологии и патогенезе его развития. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования механизмов развития данного заболевания с целью разработки эффективных методов ранней диагностики, оптимизации терапии и выработки профилактических мероприятий.
В последнее десятилетие в изучении эпидемиологии и патогенеза УД все
большее значение приобретают генетические исследования. Семейные,
близнецовые исследования, а также исследования, проведенные методом
приемных детей, подтверждают роль генетических факторов. Данные генетических
исследований убедительно свидетельствуют о том, что УД является сложным,
мультифакториальным, гетерогенным психическим расстройством,
предрасположенность к которому определяется как действием многих генов и их взаимодействием между собой, так и разнообразными средовыми факторами [Дубницкая, 2005, Gilliam et al., 2006]. Во всем мире проводятся интенсивные молекулярно-генетические исследования УД. Кроме того, к настоящему времени было проведено несколько полногеномных анализов, которые выявили регионы на хромосомах 1-6, 8, 11, 12, 15, 18 и 19, сцепленные с депрессией [Shyn, Hamilton, 2010, Schol-Gelok et al., 2010]. Однако, число генов, вовлеченных в развитие этого мультифакториального психического расстройства, до сих пор не установлено. Для выявления генов, а также их взаимодействий, обуславливающих предрасположенность к развитию УД, представляется необходимым проведение анализа ассоциаций с участием большого числа л оку сов кандидатных генов, к числу которых относятся гены, продукты которых контролируют уровень
нейромедиаторов в мозге, таких как серотонин, дофамин, глутамат и ряда других, Большой интерес при изучении молекулярно-генетических основ развития УД представляют также нейротрофические факторы и их рецепторы, известные своей модуляцией нейрохимических систем мозга [Nakazato et al., 2003].
При проведении молекулярно-генетических исследований принципиально важным является учет этнической принадлежности исследуемых индивидов, так как любой этнос имеет длительную историю становления и характеризуется значительным генетическим разнообразием, которое является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с УД в России незначительно [Аксенова и др., 2000, Голимбет и др., 2002], и, учитывая этническое разнообразие населения Республики Башкортостан (свыше 100 народов: русские - 36,3%, башкиры -29,76%, татары - 24,14%, чуваши - 2,86%, марийцы - 2,6%, украинцы - 1,3% и др.), проведение таких исследований является особенно актуальным.
Цель исследования - анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов путей сигнальной трансдукции, опосредуемых нейромедиаторными системами, и нейротрофической системы мозга с риском развития униполярной депрессии в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан.
Задачи исследования:
1. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 63
полиморфных локусов 17 генов
- серотонинергической системы: SLC6A4, HTR1B, HTR1A, HTR2A, ТРН1,
МАО А, МАОВ;
нейротрофической системы мозга: NTRK2, BDNF, NGF, NTRK;
мембранных белков: GNB3, NRXN1, NXPH1;
глутаматергической системы: G72, G30;
метилентетрагидрофолатредуктазы: MTHFR
у больных с униполярной депрессией и в контрольной группе с учетом пола и этнической принадлежности.
2. Провести анализ ассоциаций аллелей и генотипов, а также возможных
гаплотипов исследованных полиморфных локусов изученных генов с риском
развития униполярной депрессии в этнических группах русских и татар из
Республики Башкортостан.
3. Провести анализ моделей межгенных взаимодействий изученных 63 полиморфных локусов генов мозга, детерминирующих предрасположенность к развитию униполярной депрессии, с учетом пола и этнической принадлежности.
Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК лиц больных униполярной депрессией русской и татарской этнической принадлежности. Впервые по 63 полиморфным локусам генов переносчика (SLC6A4) и рецепторов серотонина {HTR1A, HTR1B, HTR2A), ферментов метаболизма нейромедиаторов {ТРН1, МАОА, МАОВ, MTHFR), белков головного мозга (G30, G72), мебранных белков нейронов (GNB3, NRXN1, NXPH1), генов семейства нейротрофинов (NTRK2, NTRK3, BDNF, NGF) выявлены маркеры риска развития УД у татар и русских, проживающих в Республике Башкортостан. Установлено, что гены SLC6A4, HTR2A, ТРН1, МАОА, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR являются общими генами предрасположенности к развитию УД, у индивидов как русской, так и татарской этнической принадлежности, что свидетельствует об общности механизмов формирования депрессии в целом у различных этнических групп.
Научно-практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования депрессивных расстройств, позволяют предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Результаты исследований могут быть использованы в медико-генетических консультациях пациентов и их родственников с целью профилактики эндогенных депрессий. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на ежегодных всероссийских и международных конференциях: 10-ой Пущинской школе-конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2006), 10-й Международной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), 4-м Международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2007), школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2007), 14-й Международной конференции «Ломоносов» (Москва, 2007), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 41 таблицей. Список литературы включает 275 источников, из них 261 работ зарубежных авторов.
