Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Роль факторов популяционной динамики в распространении наследственной патологии 15
1.2. Спиноцеребеллярная атаксия I типа: клинические особенности, патогенез и молекулярно-генетическая характеристика
1.2.1. Клиническая характеристика СЦА1 21
1.2.2. Молекулярно-генетическая характеристика СЦА1... 23
1.2.3. Молекулярные механизмы нестабильности тринук-леотидных повторов 29
1.2.4. Патогенез СЦА
1.3. Мутация в гене SCA1 в Якутии 34
1.4. Этногенез якутов 36
1.5. Популяционно-экологические, популяционно-генетичес кие, демографические математические модели 40
1.5.1. Популяционно-экологические математические
модели 40
1.5.2. Популяционно-генетические математические
модели 47
1.5.3. Имитационные математические модели 49
1.5.4. Математическая модель распространения миотони-ческой дистрофии в популяциях Республики Башкортостан 51
1.5.5. Методы демографического прогнозирования 53
Глава 2. Материалы и методы 57
2.1. Характеристика используемого материала
2.2. Статистические методы анализа материала 59
2.3. Создание компьютерной программы 60
Глава 3. Результаты и обсуждение 62 ,
3.1. Этапы демографического развития якутского региона 62 .
3.2. Генетико-демографическая характеристика Абыйского и Усть-Алданского улусов 69
3.3. Клинико-генетическая характеристика больных СЦА1 из Усть-Алданского и Абыйского улусов 79
3.4. Описание модели и интерфейс программы 3.4.1. Описание модели 85
3.4.2. Интерфейс программы 87
3.4.3. Подбор параметров модели 95 ,
3.5. Верификация параметров модели 103
3.5.1. Возрастная структура моделируемых популяций... 103
3.5.2. Динамика коэффициентов рождаемости и смертности в моделируемых популяциях 105
3.5.3. Общая численность моделируемых популяций, число носителей мутации и больных 108
3.5.4. Длина CAG-повтора в гене SCA1 у носителей мута ции в моделируемых популяциях, возраст начала и продолжительность болезни 110 ,
3.6. Временной прогноз распространения СЦА1 в смоделированных популяциях ПО
Заключение 116 .
Выводы 119
Список литературы
- Молекулярные механизмы нестабильности тринук-леотидных повторов
- Статистические методы анализа материала
- Клинико-генетическая характеристика больных СЦА1 из Усть-Алданского и Абыйского улусов
- Общая численность моделируемых популяций, число носителей мутации и больных
Введение к работе
Актуальность темы. Величина и структура груза наследственных болезней среди этнотерриториальных групп является результатом эволюционного развития этносов и составляющих их популяций. Такие демографические показатели как рождаемость, смертность, миграции, брачная структура детерминируют формирование популяционных генофондов на всех этапах их эволюции, определяют особенности генетического разнообразия ныне живущих популяций и структуру генофондов последующих поколений (Рычков, 2000; Кучер, 2001; Гинтер, 2002). Интерпретация особенностей генетического разнообразия популяций человека является сложной задачей, поскольку благодаря преемственности поколений генетическая структура популяций представляет собой итог всей истории эволюционных преобразований. Это указывает на важность мультидисцишшнарного подхода в решении проблем эволюции современного человека (Cavalli-Sforza et al., 1994). Один из аспектов изучения наследственных болезней - генетико-эпидемиологический. При таком подходе исследователей интересует частота той или ииой формы наследственной патологии в популяциях человека и роль факторов популяционной динамики в определении величины и структуры генетического груза (Пузырев, Назаренко, 2000; Гинтер, Зинченко, 2006). Прикладное значение популяционно-генетического изучения наследственных болезней заключается в том, что здравоохранение получает данные о распространенности наследственных заболеваний, основываясь на которых можно планировать и осуществлять специальные программы профилактики и лечения больных. С теоретической точки зрения такой подход позволяет понять эволюционную значимость генов, обуславливающих наследственную патологию, и их роль в генетической адаптации популяций человека (Бочков, Тимофеев-Ресовский, 1969; Пузырев и др., 1999; Гинтер, 2002).
В настоящее время популяции человека характеризуются огромным разнообразием в отношении особенностей демографической и генетической структуры: от изолятов до урбанизированных популяций. В популяциях, сохраняющих традиционный уклад жизни, существующих долгое время в условиях относительной изоляции, может наблюдаться высокая отягощенность по наследственной патологии. Исследование изолированных популяций позволяет медицинским генетикам выявлять неизвестные прежде наследственные болезни, картировать их гены, описывать клиническую вариабельность (Пузырев и др., 1999; Chapman, Thompson, 2001; Гинтер, Зинченко, 2006;). В некоторых случаях этноспецифическим наследственным болезням присваивается имя популяций, в которых они встречаются чаще, чем в мировом народонаселении: «еврейские», «финские» заболевания (Goodman, 1979; Norio, 2003; Risch et al., 2003). В группу, названную «якутскими» наследственными болезнями, недавно был отнесен ряд наследственных патологий (спиноцеребеллярная атаксия I типа, миотоническая дистрофия, наследственная энзимопеническая метгемогло-бинемия, окулофарингеальная миодистрофия, атаксия Фридрейха, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, 3-М синдром и синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской ано-
малией лейкоцитов), которые широко распространены среди якутов по сравнению с мировым народонаселением (Пузырев, Максимова, 2008; Максимова, 2009).
Для населения Якутии характерна высокая частота встречаемости спино-церебеллярной атаксии I типа (СЦА1). Распространенность данного заболевания в Республике Саха в 2001 г. составила 38,6 случаев на 100 тыс. населения (Платонов, 2003). Общемировые оценки распространенности аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, к группе которых относится СЦА1, составляют 0,3-7,0 случаев на 100 тыс. населения (van de Warrenburg et al., 2002; Горбунова и др., 2002; Duenas et al., 2006).
СЦА1 - тяжелое нейродегенеративное прогрессирующее заболевание с поздним возрастом манифестации, наследуется по аутосомно-доминантному типу; клинически характеризуется сочетанием нарастающих расстройств координации движений с признаками мультисистемного поражения головного и спинного мозга (Иллариошкин и др., 2002). Заболевание не поддается лечению, смерть чаще всего наступает спустя 10-15 лет от момента появления первых симптомов. Генетическая причина развития СЦА1 заключается в экспансии числа копий тандемных тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей области гена SCA1 (Огг et al., 1993). Для СЦА1 возможна прямая ДНК-диагностика заболевания на пресимптомной стадии, иногда за много лет до появления каких-либо неврологических и/или психических расстройств. Это имеет особое значение для медико-генетического консультирования, поскольку в настоящее время не найдены еще эффективные способы лечения СЦА1, хотя исследования в этом направлении активно ведутся в мире (Ogawa, 2004; Duenas et al., 2006; Takei et al., 2007; Gao et al., 2008). Единственным способом борьбы с этим фатальным заболеванием на сегодняшний день является профилактика появления новых случаев СЦА1 в отягощенных семьях (Иллариошкин и др., 1997).
Высокий уровень накопления и социальная значимость этой неизлечимой наследственной патологии в якутских популяциях создают обоснованный интерес к изучению роли факторов популяционной динамики и клинико-генетических особенностей заболевания в процессе распространения СЦА1, для чего необходимо иметь хорошо задокументированные сведения исторической демографии и клннико-генеалогические данные. Такие сведения для популяций человека чаще всего доступны лишь для относительно непродолжительного современного периода времени. В условиях неполноты данных по исторической демографии, необходимых для реконструкции истории формирования генетической структуры популяций и прогнозирования заболеваемости в будущем, представляется возможным для решения данных проблем применить подход, использующий имитационное моделирование.
Метод имитационного моделирования позволяет строить модель, имитирующую ситуацию накопления заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, опираясь на имеющиеся качественные и количественные данные исторической демографии и клинико-генеалогические сведения. Модель можно «проиграть» во времени как для одного испытания, так и для заданного их множества. При этом результаты вероятностной имитацион-
ной модели будут определяться случайным характером процессов, поскольку она содержит стохастические элементы. Одной из основных задач имитационного моделирования является построение прогноза поведения сложной моделируемой системы при изменении внутренних характеристик или внешних условий (Ризниченко, 2002; 2003). Таким образом, имитационная модель может быть информативным средством для изучения особенностей накопления и построения прогноза распространения СЦА1 в якутских популяциях.
Цель исследования: Оценить влияние генетико-демографических параметров на распространенность СЦА1 в семьях больных и в популяциях Якутии, разработать и исследовать имитационную модель накопления данного заболевания в популяциях человека.
Задачи исследования:
Разработать и реализовать программно имитационную модель динамики численности носителей динамической мутации с учетом клинико-генетических особенностей заболевания экспансии тринуклеотидных повторов и значимости факторов популяционной динамики.
Оценить генетико-демографические характеристики населения Абыйского и Усть-Алданского улусов Республики Саха (Якутия), а также носителей мутантного аллеля гена SCA1 из этих улусов - национальный состав, уровень рождаемости, поло-возрастной состав, миграционные процессы.
Оценить влияние клинико-генетических особенностей заболевания у носителей патологического аллеля гена SCA1 из Абыйского и Усть-Алданского улусов на продолжительность жизни и репродуктивные показатели; оценить прирост длины патологического аллеля при передаче мутации в следующее поколение.
Исследовать разработанную модель, верифицировать генетико-демографические и клинико-генетические параметры.
Разработать прогноз динамики заболеваемости СЦА1 в смоделированных популяциях в зависимости от уровня миграций и уровня оказания медико-генетической помощи населению.
Научная новизна исследования. Впервые предложен и реализован подход, использующий имитационное моделирование для прогнозирования распространения заболевания экспансии тринуклеотдиных повторов в популяциях человека. Разработана имитационная модель, реализованная в виде компьютерной программы, с помощью которой моделировали распространение СЦА1 в якутских популяциях. Предложен алгоритм работы программы, включающий в себя как моделирование естественного воспроизводства населения с учетом демографических параметров конкретной популяции, так и имитацию наследования динамической мутации в поколениях, влияние фенотипического проявления заболевания на передачу мутантного аллеля в семьях больных и накопление его в популяции. Впервые для разработки концепции модели и верификации параметров созданной программы были использованы данные исторической и современной демографии Якутии, результаты генетико-демогра-фического исследования населения Абыйского и Усть-Алданского улусов, а также данные клинико-генетического изучения отягощенных семей из выше-
указанных улусов. Впервые дан прогноз заболеваемости СЦА1 в смоделированных популяциях при различном уровне оказания медико-генетической помощи населению.
Практическая значимость. Прогноз распространения СЦА1 в смоделированных популяциях с учетом различного уровня оказания медико-генетической помощи населению может быть использован в работе медико-генетической консультации при разработке мероприятий, направленных на снижение генетического груза (частоты встречаемости СЦА1) в конкретных популяциях Якутии. Разработанная компьютерная программа может быть использована для моделирования накопления других болезней экспансии тринук-леотидных повторов, передающихся по аутосомно-доминантному типу в популяциях с иными демографическими характеристиками. Алгоритм программы может быть использован для демографического моделирования.
Положения, выносимые на защиту:
Разработанная и апробированная имитационная модель позволяет воспроизводить в компьютерном эксперименте процессы естественного движения населения и процессы передачи динамической мутации в поколениях, а также оценить границы изменчивости показателя распространенности заболевания на множестве смоделированных популяций для интервалов времени, не поддающихся наблюдению или экспериментальной проверке.
Районы высокого накопления СЦА1 - Абыйский и Усть-Алданский улусы Якутии - характеризуются однородным национальным составом; высоким уровнем рождаемости; низким уровнем миграций. Носители экспансирован-ного аллеля в гене SCA1 из данных улусов различаются между собой по соотношению полов среди больных; по спектру длин патологических аллелей, возрасту манифестации болезни и продолжительности жизни больных; по величине прироста патологических аллелей при передаче мутации в ряду поколений.
Высокий уровень накопления СЦА1 в популяциях Якутии, согласно данным имитационных экспериментов с параметрами модели, соответствующими генетико-демографическим характеристикам якутских популяций и клини-ко-генетическим особенностям больных, может поддерживаться за счет специфичности их демографической структуры.
При постепенном переходе от расширенного характера воспроизводства населения к простому, элиминация мутантного гена SCA1 за счет снижения продолжительности жизни у носителей мутации происходит в течение длительного периода времени (37 поколений). Время присутствия мутации в популяции существенно сокращается (до 201 лет, 8 поколений) при ежегодном оказании медико-генетической помощи одному проценту семей, отягощенных СЦА1.
Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII и VIII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2004, 2007); Итоговой научно-практической конференции ГУ НИИ медицинских проблем севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2005); конферен-
ции Европейского общества генетики человека (ESHG) (Барселона, Испания, 2008); X Всероссийском популяционном семинаре (Ижевск, 2008); межлабораторном научном семинаре в НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск, 2009); V съезде ВОГиС (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение), заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 146 страницах и включает 20 таблиц и 14 рисунков. Список литературы содержит 199 источника, из них 91 зарубежных.
Молекулярные механизмы нестабильности тринук-леотидных повторов
Спиноцеребеллярная атаксия I типа (SCA1, OMIM 164400) - наследственное нейродегенеративное заболевание, относящееся к обширной группе наследственных атаксий, которая является чрезвычайно гетерогенной. Общей клинической характеристикой данной группы заболеваний является прогрессирующее расстройство координации движений, манифестирующее в молодом или зрелом возрасте, нередко в сочетании с рядом других неврологических симптомов (Иллариошкин и др., 2002). Наследственные атаксии могут передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному типам. На сегодняшний день описано 28 аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (АД С А), для 17 из них были идентифицированы» гены, мутации в которых лежат в основе развития данных заболеваний (Carlson et al., 2009). Распространенность АДСА в мире составляет от 0,3 до 7 случаев на 100 тыс. населения (van de Warrenburg et al., 2002; Горбунова и др., 2002; Manto, 2005; Matilla-Duenas et al., 2006).
Из-за выраженного меж- и внутрисемейного полиморфизма, существования большого числа атипичных форм и отсутствия четких критериев прижизненной диагностики различных вариантов атаксий, номенклатура и классификация спиноцеребеллярных атаксий в догеномную эру вызывала большие затруднения. В настоящее время номенклатура наследственных атаксий базируется на знании соответствующих генетических, дефектов и использовании методов1 ДНК-диагностики. На:, сегодняшний день известно, по крайней мере, 28 различных локусов; ответственных за редкие менделевские формы спиноцеребеллярных атаксий (Duenas et al., 2006).
Подавляющее большинство популяционно-генетических исследований приводят не оценку распространенности конкретного вида атаксии, а долю отдельных подтипов спиноцеребеллярных атаксий среди других АДСА, распространенных в данном регионе. В разных популяциях доля семей с СЦА1 среди семей с другими типами доминантных атаксий варьирует от 0% в Португалии (Silveira et al., 1998) до 10,5% (Sasaki, Tashiro, 1999) и 48% (Kameya ye al., 1995) в Японии, Восточной Индии около 10 % (Basu et al.,2000) и 21% в Италии (Brusco et al., 2004). Таким образом, в большинстве популяций СЦА1 - редкое заболевание, и лишь в отдельных регионах наблюдается накопление данной патологии. Один из таких регионов - Якутия, здесь зафиксирована самая высокая в мире заболеваемость СЦА1 - 38,6 случаев на 100 тыс. населения (Платонов, 2003).
Клинические особенности СЦА1 изменяются в зависимости от стадии болезни, но типично, наряду с атаксией мозжечкового типа, включают дизартрию и проблемы глотания и дыхания. В 1893 году Пьер Мари описал данное заболевание как форму атаксии с клинической картиной, отличной от известной до этого атаксии Фридрейха (Orr, Zoghbi, 2001). Заболевание начинается обычно в 30 - 40 лет, но также встречаются случаи и более ранней манифестации. Первым симптомом часто бывает неловкость при быстрой ходьбе и беге. Спустя несколько лет развиваются атактическая походка, неустойчивость в позе Ромберга, дискоординация и интенционный тремор в руках, дизартрия (Genis et al., 1995; Иллариошкин и др., 2002). Типичным проявлением СЦА1 является сочетание мозжечковых нарушений с пирамидной симптоматикой: повышением сухожильных рефлексов, стопными и кистевыми патологическими знаками, клонусами, спастическим повышением тонуса в ногах (Btirk et al., 1996). Речевые расстройства в виде мозжечковой дизартрии обусловлены включением в1 процесс соответствующих отделов нервной системы. Возможны птоз, параличи глазных мышц и офтальмоплегия, нистагм-(Abe et al., 1997; Buttner et al., 1998; Yabe et al ., 2003): У отдельных больных встречаются атрофия зрительных нервов, световая неподвижность зрачков. Нередки отклонения со стороны высшей нервной деятельно- сти в виде расстройства памяти и снижения критики. Неблагоприятное влияниє на течение болезни оказывают интеркуррентные инфекции (Горбунова и др., 2002). Смерть наступает обычно спустя 10-15 лет от момента появления первых симптомов, и причиной смерти в большинстве случаев являются ин фекционные осложнения (Иллариошкин и др., 2002). /
Картина компьютерной и магнитно-резонансной томографии при СЦА1 характеризуется расширением субарахноидальных пространств полушарий и червя мозжечка, истончением средней ножки мозжечка и демиели-низацией поперечных волокон моста, расширением IV желудочка, большой цистерны, цистерн ствола, в ряде случаев - атрофическими изменениями больших полушарий мозга. На секции выявляется дегенерация коры мозжечка и демиелинизация его белого вещества, дегенерация нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга (Иллариошкин и др., 2002). При этом структурная магнитно-резонансная томография не является надежным инст- ( рументом дифференциальной диагностики СЦА1 с другими подтипами СЦА, магнитно-резонансная картина может быть нормальной в течение пяти лет после появления первых симптомов (Mandellia et al., 2007).
Статистические методы анализа материала
Якуты (самоназвание саха) - наиболее многочисленное коренное население Республики Саха. Общая численность якутского этноса составляет около 380 тыс. человек (Народы России..., 1994). Якуты относятся к цен-тральноазиатскому типу монголоидной расы и говорят на языке, принадлежащем к тюркской языковой группе. При преобладании признаков централь-ноазиатского антропологического типа, у якутов отмечаются также черты байкальского типа, которые в большей степени распространены среди северных групп якутов. В якутском языке прослеживается довольно сильное влияние монгольских и тунгусских языков (Константинов, 1978; 2003).
Говоря о происхождении якутов, обычно имеют ввиду народность, занимавшую до XVII в. компактную территорию Лена-Алданского междуречья, откуда затем происходило их расселение по окраинам якутского крат. По традиционным представлениям историков формирование якутского этноса происходило путем смешения тюркоязычных скотоводческих племен, переселившихся с юга на среднюю Лену, с местными автохтонными племенами. Соотношение пришлых и аборигенных элементов в культуре якутов и процесс формирования их традиционной культуры до сих пор является предметом исследования историков и этнографов. Мнения разных этнографов о времени прихода тюркоязычных переселенцев сильно различаются - от L в н.э. до XIII-XIV вв. (Малолетко, 2004; Федорова, 2008), но общепризнанным считается, что завершение этногенеза якутов и формирование якутской культуры на СреднейЛене произошло во второй половине XVI в.
Традиционной считается точка зрения, что тюркским субстратом якутов являются прибайкальские курыкане. Другими возможными компонента 37 ми были кимаки, носители кулун-атахской и воробьевской культур, народ І тоба/топа (Малолетко, 2004). В истоках этногенеза якутов (как и других тю?-коязычных народов Южной Сибири) прослеживаются скифо-хуннские компоненты (Гоголев, 1999). Согласно версии многоэтапного переселения предков якутов на территорию Республики Саха предполагается, что проникновение скотоводческих групп в бассейн Средней Лены, ставших основой в сложении якутской народности, началось в XIV веке (возможно, в конце XIII в.). Последующие группы южных мигрантов переселялись на территорию Якутии вплоть до XV в. Пришельцы, осваивая Центральную Якутию, произвели коренные изменения в хозяйственной жизни региона - привели с собой ко- ров, лошадей. В XVII в. якуты широко расселились по долинам крупных рек (Лены, Яны, Индигирки) (Гоголев, 1993).
Поскольку формирование якутского этноса происходило при участии местных автохтонных племен, рассмотрим представителей аборигенного населения Якутии, к которым относятся юкагиры, эвены, эвенки и чукчи. Юка-гиры - один из древнейших народов на территории современной Якутии; неолитическая культура Якутии принадлежит предкам юкагиров (Гоголев, 1999). Юкагиры, заселявшие некогда обширные пространства между низовьями р. Лена на западе и р. Анадырь на востоке, Северном Ледовитым океа- I ном на севере и верховьями рек Яны, Индигирки и Колымы на юге, резко сократили свою территорию в XVII-XVIII вв. С востока их теснили чукчи-оленеводы. В низовьях Индигирки, Алазеи и Колымы стали вести промысел русские промышленники. С юга их земли заселялись эвенами, а позднее и якутами (Гольцова, Осипова, 2006). В 1670-х гг. юкагиров, по данным Долгих Б.О. и Огородникова В.И., было около 5 тыс. чел. Во второй половине XVII в. среди юкагиров распространились опустошительные эпидемии оспы, в связи с чем в- конце XVII — XVIIIі вв. численность их резко- сократилась (Винокурова, Федорова, 2001). В настоящее время в Якутии осталось только ( два поселка, в которых проживают юкагиры, Андрюшкино Нижнеколымского района (тундровые юкагиры) и Нелемное Верхнеколымского района (та 38 ежные юкагиры) (Посух, 1992). Исследования частоты смешанных браков юкагиров к концу 1990-х гг. позволили сделать заключение об опасности полного исчезновения данной этнической группы (Посух, 1992).
Эвены и эвенки являются представителями аборигенного населения Якутии, по языковой классификации, входят в тунгусо-манчжурскую группу алтайской языковой семьи. В досоветский период эвенов называли ламутами, а эвенков - тунгусами. Эвены XVII-XIX вв. в ходе расширения своей территории ассимилировали ослабленных эпидемиями юкагиров и коряков (Голь-цова, Осипова, 2006). К концу XX в. эвены трех субпопуляций на территории Якутии (Березовка, Себян-Кюэль, Андрюшкино) оказались частично смешанными с якутами, чукчами и пришлым населением (Гольцова, Осипова, 2006).
Вопрос об относительном вкладе южных мигрантов и различных автохтонных групп в ядро якутского генофонда решается исследованием структуры генофонда якутов и других этнических групп с использованием ДНК-маркеров. При анализе гаплогрупп Y-хромосомы в мужском генном пуле якутов выявлена значительная частота гаплогруппы N3a. Спектр гаплотипов гаплогруппы N3a у якутов и эвенков практически полностью совпадает и отличается от популяций бурят, сибирских татар, чукчей, алтайцев, хантов, русских и др. (Харьков и др., 2008). Кластерный анализ популяций по YSTR-гаплотипам N3a свидетельствует об обособленности якутов от других тюр-коязычных популяций Южной Сибири и, вероятно, говорит о том, что мужской генофонд якутской популяции сложился, в основном, на базе локального (нетюркского) компонента (Пузырев и др., 2003). Данные по мтДНК и ядерным маркерным системам - Alu-повторам, а также биохимическим маркерам - напротив, подтверждают значительный вклад в якутский генофонд компонентов южного происхождения, сближающих якутов с южносибирскими и центральноазиатскими популяциями (Харьков и др., 2008). Изучение соотношения аллельных частот системы АВ0 обнаруживает близость якутов к этнотерриториальным группам Центральной и Восточной Азии в целом
Клинико-генетическая характеристика больных СЦА1 из Усть-Алданского и Абыйского улусов
Решением этого уравнения является гипербола, имеющая вертикальную асимптоту: х(/) = х0Гю/(Гот-0; т;=і/ах0. Численность популяции, динамика которой подчиняется этому закону, неограниченно растет и должна превысить сколь угодно большую величину к i моменту времени ГДБазыкин, 2003). Такого рода идеализация может быть полезна лишь до некоторых не слишком больших значений плотности популяции. Однако этой зависимости хорошо отвечает рост численности человечества, начиная со времен, относительно которых имеются достаточные оценки, и примерно до конца 60-х годов XX в. Это свидетельствует о том, что вышеуказанный закон размножения может возникать не только в силу механизма случайных контактов между особями, но и вследствие других причин. Скорость роста, пропорциональная квадрату численности населения Земли, приводит к представлению о коллективном взаимодействии, в основе ( которого лежит обмен информацией.
Поскольку при постоянном положительном темпе прироста численность в пределе стремится к бесконечности, а ресурсы окружающей среды, необходимые для воспроизводства, ограничены, закон Мальтуса применим лишь на ограниченных интервалах времени. Было предложено много моделей, более правильно описывающих реальную эволюцию популяций. До настоящего времени часто используется модель Ферхюльста-Пирла, отображающая эффект стабилизации численности популяции при ограниченном количестве жизненно важных ресурсов;, содержащихся в среде обитания био- логического вида (лимитированной популяции): где а - показатель экспоненциального роста популяции при малой численности, параметр К носит название "емкости популяции" и выражается в единицах численности (или концентрации). Он не имеет какого-либо простого физического или биологического смысла и носит системный характер, то есть определяется целым рядом различных обстоятельств, среди них - ограничения на количество субстрата для микроорганизмов, доступного объема для популяции клеток ткани, пищевой базы или убежищ для высших животных (Базыкин, 2003; Полуэктов, 1974). Логистическое уравнение является простейшим дифференциальным уравнением, обладающим следующими свойствами: при малых значениях х оно сводится к уравнению экспоненциального роста, и с возрастанием t величина х монотонно приближается к постоянному значению. Когда требуется учитывать влияние запаздывания в регуляции численности, используют уравнение Хатчисона, которое учитывает, что особи могут размножаться при достижении определенного возраста (Ризни-ченко, Рубин, 2004). Оно имеет вид:
К здесь х - численность популяции, а - коэффициент экспоненциального ро? та, К - равновесная численность вида, И - возраст производителей. Следующим шагом в математическом моделировании развития популяций было изучение сосуществования видов, как конкурирующих за общие ресурсы, так и связанных отношениями типа «хищник-жертва». Первая модель, описывающая динамику численности (плотности) двух популяций, взаимодействующих по принципу «хищник-жертва», была предложена независимо Лотка А. и Вольтерра В. (Базыкин, 2003; Вольтерра, 1976): х = ах — Ьху у = —су + dxy здесь І х и у — плотности популяции жертвы и хищника, соответственно, а -скорость размножения популяции жертвы в отсутствии хищника, Ь - удельная скорость потребления популяцией хищника популяции жертвы при единичной плотности обеих популяций, с - естественная смертность хищника. Самым важным результатом этих работ считают то, что в них было пот казано, как на основании немногих биологически правдоподобных и допускающих экспериментальную проверку предположений о механизмах внутри-и межпопуляционных взаимодействий можно чисто математическими методами вывести некоторое заключение о характере динамической системы. / Наиболее известным заключением такого рода явился вывод о возможности эндогенных колебаний численности в системе двух популяций, взаимодействующих по принципу «хищник - жертва» (Смит, 1970).
Исследования Вольтерра В. инициировали также работу Колмогорова А.Н., в которой был предложен качественно новый.подход к задачам математической экологии. Предположения о характере внутри- и межпопуляционных взаимодействий предлагалось формулировать, не задавая конкретные функциональные зависимости, точный вид которых из эксперимента определить невозможно, а лишь вводя ограничения качественного характера, такие ( как положительность, монотонность, отношения типа больше-меньше и т.п. на соответствующие функции. Было показано, что на основе даже такого рода ограничений математическими средствами можно сделать содержательные биологические заключения о характере динамики соответствующих систем (Базыкин, 2003).
Вышеуказанные уравнения описывают развитие популяции в непрерывном времени, при этом численность популяции является непрерывной функцией - решением дифференциального уравнения. Это правомерно, когда численность можно аппроксимировать непрерывной кривой, что возможно / лишь для достаточно многочисленной популяции. Реально численность популяции представляет собой дискретную величину, которая принимает некоторые значения в фиксированные промежутки времени. Формализм; учитывающий дискретность численности популяции, соответствует данным по- переписи реальных популяций, при этом размер популяции зависит от ее размера в предшествующие моменты времени.
Общая численность моделируемых популяций, число носителей мутации и больных
Параметры для моделирования миграционных процессов. Сначала проводили серию модельных экспериментов (создавали и анализировали результаты выборки смоделированных популяций) без учета миграций. Затем проводили серию имитационных экспериментов с учетом миграционных процессов, которые в модели задавали, начиная с 1920 года, численность смоделированных популяций к этому моменту времени обычно уже достигала значений около 5000 человек.
Уровень миграционных процессов задавали как долю прибывших и выбывших из популяции относительно общей численности смоделированной популяции. Значения этих коэффициентов рассчитывали на основе данных о структуре мест рождения жителей Абыйского улуса (табл. 11-13, гл. 3.2. и табл. 15, гл. 3.3.). Более 20% жителей данного улуса старше 20 лет родились в других улусах или за пределами республики Саха. В целом по Якутии средняя продолжительность жизни с 1990 по 2001 гг. снизилась с 66,9 лет до 64,4 (Егорова и др., 2003). Для сельского населения средняя-продолжительг ность жизни якутских мужчин варьировала от 56,0 лет (1980 г.) до 62,0 лет (1998 г.) и для женщин от 65,4 (1980 г.) до 70,0 (1992 г.) (Сукнева, Мостахова, 2002). То есть за период средней продолжительности жизни поколения (примерно за 65 лет) доля мигрантов составляла около 20% от численности населения. Таким образом, в модели за 1 год (шаг итерации) задавали долю мигрантов в объеме примерно 0,3% от численности населения смоделированной популяции (одинаковый показатель для иммигрантов и эмигрантов).
Клинико-генетические параметры. К параметрам, определяющим передачу мутантного гена в поколениях, относятся следующие: пороговое значение CAG-повтора (39 триплетов); разброс при наследовании (определяет экспансию или сокращение длины мутантного аллеля у потомков, унаследовавших мутацию) - от -1 до +2 повторов (с 1650 по 1950 гг.) и от -1 до +3 повторов (с 1951 г. и далее на весь прогнозируемый период) и, наконец, вероятность унаследовать мутацию от больного отца или матери (задавали значения 0,60 и 0,55, соответственно). Вероятность для человека, унаследовавшего мутантный ген, заболеть в текущем году (на текущем шаге итерации) определялась на основании усредненных оценок, рассчитанных по двум уравнениям регрессии зависимости возраста начала заболевания от длины CAG-повтора. Первое уравнение:
возраст началазаболевання=117,35-1,639 число CAG (Платонов, 2003), и второе уравнение:
1п(возраста начала заболевания) =12,89-2,41 In (CAG) (Goldfarb et al., 1996). На рисунке 8 изображены зависимости возраста начала заболевания от длины повтора, построенные по первому и второму уравнениям, а также значения этих показателей, используемые в модели. Значения возраста начала заболевания и продолжительности жизни больных, соответствующие опре-деленным значениям длины патологического аллеля представлены в таблице 4 приложения.
Зависимость возраста манифестации СЦА1 от числа CAG-повторов в мутантном аллеле гена SCA1. 1, 4 и 5 построены по таблице, используемой в модели (среднее, минимальное и максимальное значения соответственно); 2 - по уравнению из работы (Платонов, 2003); 3 - по уравнению из работы (Goldfarb et al., 1996).
Проследить динамику изменений возрастной структуры моделируемых популяций в зависимости от вышеописанных демографических параметров, задаваемых на разных этапах эволюции популяций, позволяет построение по смоделированным данным половозрастных пирамид населения. На рисунке 9 приведены возрастные пирамиды населения, построенные для типичной моделируемой популяции на момент 1920, 1995 и 2100 гг. (на 270-м, 345-м и 450-м шагах итерации). Возрастные пирамиды населения реальных популяций обычно строят отдельно для мужчин и женщин. Для моделируемых популяций основные тенденции в структуре половозрастных пирамид имели схожий характер, как для всего населения, так и для мужчин и женщин от 104 дельно, поэтому нами приводятся возрастные пирамиды суммарно для обоих полов.
Возрастная пирамида, построенная по смоделированным данным на момент 1920 г., имеет широкое основание и резко сужается к вершине, т.е. в структуре населения преобладают люди молодого возраста (рис. 9). К 1995 и 2100 годам вид пирамиды меняется - основание несколько сужается, зато широкой становится средняя часть и верхушка, что особенно заметно на графике, построенном по данным 2100 года (рис. 9). Такое изменение соответствует реальной ситуации динамики возрастной структуры населения Якутии. По данным Винокуровой Т.З., Федоровой Е.Н. (2001), если возрастная пирамида, построенная на основании сведений по переписи населения 1897 г., имеет вид треугольника с широким основанием и круто сужающегося к вершине, то в настоящее время она имеет несколько суженное основание и более широкие среднюю часть и вершину. Таким образом, при описанных выше демографических параметрах временная динамика возрастной структуры моделируемых Популяций примерно соответствует изменениям возрастной структуры реальных якутских популяций.
В модели на основе заданных параметров рассчитывается вероятность родиться и умереть для каждого отдельного индивида. В сгенерированной популяции можно получить статистику по демографическим параметрам, аналогичную общим коэффициентам рождаемости и смертности, которые широко используются в демографии для анализа этих процессов. Результаты моделирования в виде динамики общего коэффициента рождаемости и смертности, полученные для типичной смоделированной популяции на ранних этапах ее развития, представлены на графике (рис. 10)..
Для верификации модели по этим параметрам имеется возможность использовать данные исторической демографии за период с 1886 до 1890 годы (Винокурова, Федорова, 2001) (табл. 17). Полученные показатели не полностью совпадают с реальными данными, но следует иметь ввиду, что, во-первых, в нашем распоряжении имеются данные исторической демографии только за 5 лет, и они были рассчитаны для всего населения Якутии; и, во-вторых, нас интересует не полное совпадение этих показателей, а соответствие общих тенденций процессов рождаемости и смертности в модели аналогичным процессам в реальных популяциях и на длительном временном периоде.
