Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10-34
1.1.Молекулярные механизмы этиопатогенеза истинной экземы 10-18
1.2. Факторы некроза опухолей и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики 18-27
1.3. Генетические исследования истинной экземы .27-34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .35-45
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп 35-39
2.2. Молекулярно-генетические методы 39-42
2.3. Биометрические и генетико-статистические методы 43-45
ГЛАВА 3. Исследование ассоциаций генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием хронической истинной экземы 46-112
3.1. Анализ роли генов-кандидатов цитокинов и их сочетаний в формировании хронической истинной экземы 46-58
3.2. Изучение роли наследственной отягощенности в характере ассоциаций генов-кандидатов с формированием хронической истинной экземы .58-70
3.3. Молекулярно-генетические маркеры и степень тяжести хронической истинной экземы .71-85
3.4. Ассоциации генетических вариантов цитокинов со стадиями хронической истинной экземы 86-99
3.5. Исследование связей генетических полиморфизмов цитокинов с развитием осложнений ХИЭ .100-105
3.6. Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели больных ХИЭ .105-108
3.7. Прогнозирование риска развития осложнений у больных ХИЭ с использованием генетических данных 108-112
Обсуждение 113-126
Выводы 127
Практические рекомендации 129
Список литературы
- Факторы некроза опухолей и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики
- Генетические исследования истинной экземы
- Молекулярно-генетические методы
- Молекулярно-генетические маркеры и степень тяжести хронической истинной экземы
Факторы некроза опухолей и их рецепторы: молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики
Изменения неспецифических факторов защиты проявляются в способности к спонтанному и комплементарному розеткообразованию нейтрофильных лейкоцитов, снижении функциональной активности нейтрофилов, уменьшении числа цитоплазматических гранул (цитоплазматические гранулы нейтрофилов являются морфологическим показателем их переваривающей способности, отражающей четвертую стадию фагоцитоза) [Монахов К.Н., 2005; Skudlic C. et al., 2009]. Этими нарушениями, по-видимому, можно объяснить частые осложнения экземы -вторичная стрептостафилодермия, отягощающая течение заболевания и приводящая к дополнительной сенсибилизации организма [Bryld L.E. et al., 2000; Иванов О.Л., 2006]. Показатели гуморального иммунитета у больных экземой меняются не существенно [Seike M., 2005; Маркова О.Н.. 2007]. У больных с экзематозными процессами в коже установлена связь антигенов системы гистосовместимости (HLA) В22 и CW1 [Jarvikallio A., 2003; Родина Ю.А., 2006]. Данная ассоциация антигенов характерна для лиц славянской расы (русской национальности), следовательно, можно считать эти антигены маркерами экземы для индивидуумов славянской расы [Холден К., 2009]. Выявлена взаимосвязь показателей содержания Т-хелперов и супрессорной функции Т-лимфоцитов с HLA фенотипом, о чем говорит снижение числа Т-хелперов и супрессорной функции у больных с маркерами экземы HLA-B22 и CW1 [Юсупова Л.А., 2005; Katelaris С. H., 2006].
Значительную роль в патогенезе экземы играют изменения состояния простагландинов и циклических нуклеотидов, опосредующих нейроэндокринную информацию, превращающих ее в специфический ответ клетки, что реализуется в последующем в соответствующих реакциях организма [Арушанян Э.Б., 2003; Warshaw E. M. ,2004 ]. Простагландины Е1 и F201, циклические аденозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат оказывают влияние на развитие воспалительных реакций, функции иммунной системы организма. Простагландины E1 (ПГЕ1, циклический аденозинмонофосфат (цАМФ)) и F2а (циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)) являются антагонистами. ПГЕ1 стимулирует синтез цАМФ, подавляющего продукцию медиаторов воспалительных реакций. ПФГ2а усиливают синтез цГМФ, способствует тем самым развитию аллергических и воспалительных реакций [Бурова С.А., 2002; Veien N. К.,2003]. У больных экземой повышены концентрации ПГЕ1 и ПГФ2а в плазме крови. Более значительным является повышение ПГФа, что приводит к преобладанию ПГФ2а и образованию дефицита ПГЕ1 [Дегтяр Ю.С.,2000; Simpson C. R., 2009].
У индивидуумов, c наследственной предрасположенностью, которая подтверждается положительной ассоциацией антигенов системы гистосовместимости (В22 и Cw1), усиливается синтез простагландина F2a, что вызывает стимуляцию выработки циклического гуанозинмонофосфата, активирующего синтез серотонина, гистамина и других медиаторов аллергии, что способствует развитию воспалительных и аллергических реакций и повышает проницаемость сосудов [Дегтяр Ю.С., 2001]. Одновременно с увеличением образования простагландина F2a повышается синтез простагландина E1. Нарушение соотношения простагландина Е1 по отношению к простагландину F2a приводит к недостаточной стимуляции синтеза циклического аденозинмонофосфата, который подавляет выработку медиаторов аллергии [Дикова О.В.. 2001; Nielsen N.H. et al., 2002]. Таким образом, у больных экземой в результате увеличения содержания F2a и нарушения соотношения ПГЕ1/ПГФ2а и цАМФ/цГМФ происходит преобладание простагландина F2a и цГМФ, что является одной из причин развития заболевания [Мазитова Л.П.,2001; Schubert С., 2002]. В тромбоцитах периферической крови больных экземой установлено усиление синтеза и экскреции серотонина в кровяное русло. Реакция высвобождения тромбоцитов, регулируется простагландинами, в результате чего серотонин поступает в кровь. Простагландин F2a провоцирует ее, а Е1 подавляет [Монахов К.Н.,2002]. Преобладание простагландина F2a способствует повышению содержания в крови серотонина, усугубляющего аллергическую реакцию. Тиреокальцитонин (гормон щитовидной железы) стимулирует активность аденилатциклазы. Повышенное содержание тиреокальцитонина у больных экземой является защитной реакцией организма [Meding B. ,2004; Романенко И. М., 2006].
Генетические исследования истинной экземы
В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Цитокины – это биологически активные вещества белковой природы, которые регулируют широкий спектр процессов, протекающих в организме [Burger R.A. et al., 2004,; Drutskaya M.S. et al.,2005]. К группе цитокинов относятся: интерлейкины – макромолекулы, продуцируемые лимфоцитами; монокины, продуцируемые моноцитами/ макрофагами; интерфероны; факторы некроза опухоли; хемокины, которые способны регулировать хемотаксис и активность лейкоцитов, а также воспалительные реакции [Тупицын Н.Н., 2001; Kuprash D. V. et al., 2002].
Молекулярная масса цитокины не превышает 30 кD. В основном их секретируют лимфоциты, а также макрофаги, эндотелиальные клетки, гранулоциты, ретикулярные фибробласты и другие типы клеток [ Abe К. et al.,2003].
Цитокины вместе с клетками-продуцентами и клетками-акцепторами формируют единую сеть, которая регулирует и контролирует взаимодействия между множеством клеток как лимфомиелоидного комплекса, так и клетками других систем организма [Grivennikov S.I. et al., 2005]. Среди множества биологических эффектов и реакций, опосредуемых цитокинами, главными являются иммунные реакции, воспалительный ответ, регуляция гемопоэза, ангиогенез, репаративные процессы в тканях [Фрейдлин И.С. и др., 2001]. Их действие является антиген-неспецифическим, они способны воздействовать на любые клетки, содержащие соответствующие рецепторы и находящиеся в адекватной физиологической активности [Brekken R.A. еt al., 2001; Tumanov A.V. еt al., 2003]. К цитокинам относят и факторы некроза опухолей (TNF). Группа факторов некроза опухолей включает TNF и TNF (лимфотоксин -Lt).
Фактор некроза опухолей (TNF) занимает центральное место среди цитокинов. Такое название он получил благодаря способности вызывать геморрагический некроз некоторых опухолей у экспериментальных животных [Murakami T. et al., 2004]. Позднее установили, что TNF это группа цитокинов, которые реализуют свои функции через клеточные рецепторы [Ройт А. и др., 2000; Reinhart K. еt al., 2001].
TNF человека синтезируется в клетке в виде предшественника, который включает 233 аминокислотных остатка. Секреторная, лишенная лидерной последовательности, форма имеет молекулярную массу 17 кДа и состоит из 157 аминокислотных остатков. Молекула TNF, как и TNF, синтезируется в клетке в виде предшественника, состоящего из 247 аминокислотных остатков. Ее зрелая форма имеет молекулярную массу 18,66 кДа и состоит из 171 аминокислоты [Gersuk G.M. et al., 1998]. TNF- человека, мыши и кролика имеют две аминокислотные последовательности: положения 45 — 69 и 105— 133, характеризующиеся крайне высокой степенью гомологии — около 90 % [Henckaerts E. et al.,1997]. Такова же степень гомологии по этим участкам между TNF и TNF. Приведенные факты заставляют предполагать, что отмеченные участки двух сравниваемых факторов являются их активными центрами в процессе лизиса клеток. Гены TNF и TNF расположены рядом на 6-й хромосоме. Их разделяет фрагмент ДНК, включающий 1000 пар оснований [Коробко В.Г. и др., 1999 ].
TNF синтезируется преимущественно моноцитарно-макрофагальными и тучными клетками. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли. Основным индуктором его выработки являются грамотрицательные бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС [Насонов Е.Л., 2001]. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-лимфоцитов [Maciejewski J. P. et al., 2002]. Секреция TNF усиливается под влиянием ИНФ-гамма, продуцируемого Th-клетками. Секреторная форма TNF продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51кД). При связывании его со специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз [Burtis C. Et al., 2006]. TNF способен также стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток, стимулирует продукцию цитокинов – IL-1, IL-6, усиливает экспрессию молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток [Locksley R. M. et al., 2001]. При высоких концентрациях TNF в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку. Под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов [Василевский И. В. и др.,2003]. TNF способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга, увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени и активирует систему свертывания крови [Szlosarek P. et al., 2006].
Продуцентами этой группы цитокинов являются эндотелиальные клетки, активированные ЕК-клетки, мононуклеарные фагоциты, антигенстимулированные Т-клетки (СD4+ и CD8+) [Irwin M.W. et al.,1999; Симбирцев А.С, 2002]. Биологические свойства TNF зависят от преобладания того или иного цитокина из его семейства. Основными свойствами являются: стимуляция продукции IL-1, IL-6 и самого TNF и процессов адгезии, индукция колониеобразующих факторов фибробластами и эндотелиальными клетками, антителообразования В-клетками, ко-стимуляция Т-клеточной активации и ЕК-клеток. Fas лиганд TRAIL, входящие в семейство, индуцируют апоптоз, а лимфотоксины и играют важную роль в развитии органов лимфотической системы [Abe К. et al, 2003; Недоспасов С.А., 2003]. Вырабатываются, главным образом, моноцитарно-макрофагальными клетками, Т-лимфоцитами, тучными клетками [Breedveld F., 2000].
Молекулярно-генетические методы
Факторами риска развития ХИЭ являются сочетания генетических факторов J, К и L. Сочетание J, представленное комбинацией аллелей -308 G TNFa, + 250 G Lta с +1663 G TNFR2, встречается у мужчин контроля (23,14%) в 1,75 раз реже, чем среди больных ХИЭ (40,48%, рpeim=0,001), отношение шансов- 3,04 (при 95% CI 1,61-5,71).
Также у мужчин контрольной группы значительно реже (в 1,36 и 1,25 раза, соответственно) встречаются сочетания К и L по сравнению с больными ХИЭ. Концентрации этих комбинаций генетических вариантов у мужчин контроля составляют 12,40% и 9,09%, соответственно, тогда как среди больных мужчин данные показатели равны 29,76% (ррет=0,002) и 23,81% (рPerm=0,002), соответственно. Отношения шансов для этих сочетаний равны 3,40 и 3,89.
Изучение роли комбинаций генетических вариантов полиморфных маркеров фактора некроза опухоли (-308G/A TNFa), лимфотоксина (+250A/G Lt а), рецепторов фактора некроза опухоли 1-го и 2-го типов (+36 A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2) в формировании подверженности к хронической истинной экземе у женщин, проведенное на выборке из 347 человек, из них 146 женщин больных ХИЭ и 201 женщина контрольной группы, не выявило статистически значимых результатов.
Таким образом, подводя итог полученным в данном разделе работы результатам, можно сделать вывод о значимом вкладе комбинаций генетических вариантов генов +250A/G Lt а и +1663A/G TNFR2 в формирование подверженности к развитию хронической истинной экземы. Сочетание аллелей +250G Lt а и +1663G TNFR2 повышает риск развития ХИЭ (ОR=1,60). Обнаружены различия в вовлеченности в развитие ХИЭ исследуемых генов-кандидатов цитокинов в зависимости от пола. У мужчин комбинации всех четырех анализируемых генетических полиморфизмов цитокинов (-308G/A TNFa, +250A/G Lt a, +36A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2), определяют предрасположенность к возникновению ХИЭ. Они формируют 12 значимых комбинаций генетических вариантов факторов некроза опухолей и их рецепторов, ассоциированных с развитием ХИЭ. Причем 4 комбинации имеют протективную направленность (ОR=0,32-0,45), а 8 комбинаций являются факторами риска развития ХИЭ (ОR= 2,18-3,89). У женщин не выявлено статистически значимых комбинаций исследуемых генов-кандидатов с формированием ХИЭ. Следует отметить, что полученные с помощью биоинформатических подходов результаты полностью согласуются с ранее полученными нами данными, представленными в предыдущем разделе работы, о важном патогенетическом значении отдельных генетических полиморфизмов -308G/A TNFa, +250A/G Паи +1663A/G TNFR2 в формировании ХИЭ у мужчин.
Изучение роли наследственной отягощенности в характере ассоциаций генов-кандидатов с формированием хронической истинной экземы
Получив значимые данные об ассоциации генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов с развитием ХИЭ, на следующем этапе работы мы оценили роль наследственной отягощенности в формировании этих ассоциаций. На момент обследования из 230 пациентов отягощенный семейный анамнез по заболеванию был выявлен у 80 больных (34,78%), в том числе среди 84 лиц мужского пола наследственный анамнез был отягощен у 27 (11,74%), из 146 лиц женского пола у 53 (23,04%). 150 больных ХИЭ (65,22%) не имели наследственной отягощенности, в том числе 57 индивидуумов мужского пола (24,78%) и 93 женского (40,43%).
Установлены особенности ассоциаций генетических полиморфизмов цитокинов с формированием ХИЭ в зависимости от наследственной отягощенности (таблица 8).
В группе больных ХИЭ, без отягощенного семейного анамнеза, значимый вклад в подверженность к ХИЭ вносят генетические полиморфизмы -308G/A TNFa и +250A/G Lta. В этой группе пациентов концентрации генетических вариантов -308A TNFa (15,44%), +250G Lta (32,73%), +250 GG Lta (10,80%) достоверно выше, чем в контрольной группе, где эти показатели составили 10,47% (х2=4,03, р=0,04, OR=1,56, 95% CI 1,01-2,41), 24,38% (х2=6,48, р=0,01, OR=1,51, 95% CI 1,1-2,08) и 4,04% (х2=6,63, р=0,01, рcor=0,03, OR=2,88, 95% CI 1,25-6,64), соответственно.
Среди больных ХИЭ, имеющих наследственную отягощенность, предрасположенность к ХИЭ связана с генетическим полиморфизмом +1663A/G TNFR2: частота генетического варианта +1663G TNFR2 в группе больных (66,67%) в 1,2 раза превышает аналогичный показатель контрольной группы (55,95%, х2=5,08, р=0,025, OR=1,58, 95% CI 1,06-2,35).
Регистрируемые различия в распределении генетических вариант -308GA TNFa, -308GG TNFa, +1663AG TNFR2 между больными ХИЭ без отягощенного семейного анамнеза и контрольной группой, а также в частотах молекулярно-генетического маркера +1663АА TNFR2 между пациентами с ХИЭ, имеющих отягощенную наследственность и контрольной группой на уровне значимости р=0,03-0,05 при введении поправки Бонферрони не являются статистически достоверными (рcor=0,09-0,15).
В формировании значимых комбинаций генетических вариантов, отличающих больных ХИЭ с отягощенным семейным анамнезом от контрольной группы участвуют полиморфные маркеры: -308G/A TNFa и +1663A/G TNFR2. Сочетание генетических вариант -308G TNFa с +1663 G TNFR2 (78,75%) у больных ХИЭ с отягощенным семейным анамнезом встречается чаще, чем в контрольной группе (74,84%). Отношение шансов равно - 2,54 (95% CI 1,11-5,80), при рperm= 0,04 (таблица 9).
Молекулярно-генетические маркеры и степень тяжести хронической истинной экземы
На следующем этапе работы мы изучили связи рассматриваемых молекулярно-генетических маркеров факторов некроза опухолей с клиническими (возраст возникновения заболевания) и клинико-лабораторными (содержание лейкоцитов, эозинофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, СОЭ, глюкозы, общего билирубина, АЛТ, АСТ, общего белка, щелочной фосфотазы в крови, а также уровни Ig A, G, Е М в крови) показателями у больных ХИЭ. Так как распределение изучаемых количественных показателей, которое оценивалось с помощью критерия Шапиро-Уилка, не соответствовало законуу нормального распределения (р 0,05) (таблица 27), то для их описания использовали медиану (Ме) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили), а при сравнении индивидуумов с разными генотипами по этим показателям применяли непараметрический метод - критерий Манна-Уитнии [Реброва О.Ю., 2006].
Получено, что у больных ХИЭ медиана возраста возникновения заболевания равна - 43 года. Медиана содержания лейкоцитов в крови составила 5,30х1012/л, эозинофилов- 3,00%, лимфоцитов- 30,00%, тромбоцитов- 241,00х103/л, СОЭ- 6,00 мм/ч. Медиана уровня глюкозы в крови равна- 4,60 ммоль/л, общего билирубина- 10,50 мкмоль/л, АЛТ-22,00 ед/л, АСТ-18,00 ед/л, общего белка- 72,00 г/л, щелочной фосфотазы-153,00 ед/л. Медианы уровней иммуноглобулинов в крови равны: Ig Е- 38,00 г/л, Ig А-1,60 г/л, Ig М- 1,50 г/л, Ig G- 10,20 г/л.
При анализе ассоциаций генов - кандидатов с клиническими и клинико-лабораторными количественными показателями у больных ХИЭ выявлены значимые связи генетических полиморфизмов +250A/G Lta и +36A/G TNFR1. Таблица 27 Параметры распределения клинических и клинико-лабораторных показателей в исследуемой группе больных ХИЭ Показатели Q25 Ме Q75 W p Возраст возникновения заболевания, лет 25,00 43,00 55,00 0,95 0,000000 Содержание лейкоцитов в крови, 1012/л 4,80 5,30 6,40 0,83 0,000000 Содержание эозинофилов в крови, % 1,00 3,00 6,00 0,86 0,000000 Содержание лимфоцитов в крови, % 24,00 30,00 39,00 0,93 0,000000 Содержаниетромбоцитов в крови, 103/л 213,00 241,00 257,00 0,96 0,000000 Показатель СОЭ, мм/ч 5,00 6,00 15,00 0,71 0,000000 Содержание глюкозы в крови, ммоль/л 4,30 4,60 4,90 0,40 0,000000 Содержание общегобилирубина в крови,мкмоль/л 8,40 10,50 13,30 0,97 0,000096 Уровень АЛТ в крови, ед/л 15,00 22,00 31,00 0,96 0,000007 Уровень АСТ в крови, ед/л 13,00 18,00 24,00 0,88 0,000000 Уровень общего белка в крови, г/л 69,00 72,00 76,00 0,96 0,000004 Уровень ЩФ в крови, ед/л 123,00 153,00 196,00 0,92 0,000000 Уровень Ig E в крови, г/л 21,00 38,00 104,00 0,86 0,000000 Уровень Ig A в крови, г/л 1,00 1,60 2,40 0,95 0,012967 Уровень Ig M в крови, г/л 0,90 1,50 2,10 0,91 0,000489 Уровень Ig G в крови, г/л 8,70 10,20 14,10 0,82 0,000000 Примечание: Q25-Q75 - интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили), Ме -медиана, W - критерий Шапиро-Уилка, p - уровень его значимости
Выявлено, что, во-первых, больные с разными генотипами по локусу +250A/G Lta имеют значимые отличия по показателям уровня лимфоцитов в крови. Так, у больных с генотипом +250АА Lta отмечаются более низкие значения медианы уровня лимфоцитов в крови (31,00%, интерквартильный размах - 23,00-38,00%), по сравнению с больными, имеющими генотипы +250 GG Lta и +250AG Lta (30,00%, интерквартильный размах - 23,00-39,00; р=0,03) (рис.6).
Во-вторых, определено, что генетический маркер +36A/G TNFR1 связан с уровнем лейкоцитов у больных ХИЭ. Индивидуумы с генотипом +36АА TNFR1 имеют более низкий уровень лейкоцитов крови (5,20х1012/л, интерквартильный размах - 4,70-6,30х1012/л), по сравнению с больными с генотипами +36GG TNFR1 и +36AG TNFR1 (медиана - 5,40х1012/л, нижний квартиль -4,90х1012/л, верхний квартиль - 7,25х1012/л; р=0,04) (рис. 7).
Таким образом, можно заключить, что молекулярно-генетические маркеры факторов некроза опухолей (+250 A/G Lta и +36A/G TNFR1) имеют важное патогенетическое значение в формировании клинико-лабораторных показателей у больных ХИЭ. Генетические варианты +250 GG Lta и +250AG Lta связаны с более высоким уровнем лимфоцитов крови, а генотипы +36GG TNFR1 и +36AG TNFR1 ассоциированы с повышенным уровнем лейкоцитов в крови у больных ХИЭ.
Ассоциации генетических вариантов локуса +36A/G TNFR1 с уровнем лейкоцитов в крови у больных ХИЭ
С практической точки зрения представляется крайне необходимым выделение критериев индивидуального прогнозирования риска развития осложнений хронической истинной экземы на основании исследованных полиморфных вариантов генов факторов некроза опухолей и других возможных факторов риска с целью выявления больных, предрасположенных к осложнениям ХИЭ. Для решения этой задачи использован метод многомерной статистики- дискриминантный анализ [Реброва О.Ю., 2006].
Нами проведено изучение исследуемых групп больных ХИЭ – больные без осложнений и больные с осложнениями с помощью дискриминантного анализа. Для этих 2-х групп больных получены 2 дискриминантные функции (таблица 28). Статистически значимыми оказались три признака (наличие очагов хронической инфекции, уровень лейкоцитов в крови и генетический вариант по локусу +250 A/G Ltd), со значением критерия Уилкса 0,63, при F(3,209)=40,70 и р 0,000.
Таким образом, установлено, что две рассматриваемые нами группы больных ХИЭ (с осложнениями и без осложнений) по набору из трех изученных признаков демонстрируют неслучайную межгрупповую вариацию. Значения критериев Уилкса, F- критериев, вероятности Р, а также показателей толерантности для каждого признака, выявленного в дискриминантном анализе, отражены в таблице 29. Анализ F-критериев и показателей вероятности статистической ошибки первого рода (р) по отдельным признакам говорит о том, что по всем изученным показателям р 0,05. Это позволяет их использовать ппри дискриминантном анализе.
Значения толерантности по рассматриваемым показателям (Т=0,98 0,99) (таблица 29) выше критического уровня Т 0,10 [Дерябин Л.С., 2001], т.е. отсутствуют высокие взаимные корреляции этих признаков, наличие которых снижает точность оценок, что иисключает мультиколлениарность данных признаков. Точность распознания индивидуумов относящихся к группе больных ХИЭ с осложнениями составляет - 65,95%, а без осложнений -94,57%. В среднем процент правильных дискриминаций в группы больных с осложнениями и без них составляет 88,26%. Диагностическая чувствительность данной модели составляет - 64%, диагностическая специфичность - 84%, а диагностическая эффективность - 74%.
