Введение к работе
Актуальность проблемы. Эндометриоз – это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию [Missmer S.A. et al., 2003, Адамян Л.В. и др., 2006]. В структуре гинекологической заболеваемости генитальный эндометриоз прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки [Ищенко А.И. и др., 2003, Тихомиров А.Л. и др., 2004]. Среди оперированных гинекологических больных частота генитального эндометриоза составляет 12-30% [Адамян Л.В. и др., 2001, Стрижаков А.Н. и др., 2009]. Эндометриоз приводит к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому, а в тяжелых случаях – к нарушению функции смежных органов и инвалидизации [Баскаков В.П. и др., 2002, Treloar S.A. et al., 2005, Адамян Л.В. и др., 2006].
В настоящее время многие аспекты этиопатогенеза эндометриоза являются дискуссионными и продолжают оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей [Иващенко Т.Э., 2007, Адамян Л.В. и др., 2006, Сидорова И.С. и др., 2007, Бурлев В.А. и др., 2010, Wenger J.M. et al., 2009, Mc Leod B.S. et al., 2010]. Существует значительное число гипотез возникновения эндометриоза, однако, ни одна из них не стала окончательно доказанной и общепризнанной [Дамиров М.М., 2010]. Согласно экспериментальным и клиническим данным, значимую роль в развитии эндометриоза играют факторы некроза опухоли [Ермолова Н.В., 2008, Павлов Р.В., 2009, Гусаева Х.З., 2006]. Эти цитокины, обладая провоспалительным, апоптотическим, пролиферативным механизмами действия [Walker D. et al., 2002, Демьянов А.В. и др., 2003, Harada T. et al., 2004, Томова А.С. и др., 2005], влияют на развитие и прогрессирование эндометриоидных очагов [Dmowski W.P. et al., 2001, Анциферова Ю.А. и др., 2003, Hou Z. et al., 2009].
Важное значение в этиопатогенезе эндометриоза имеют генетические факторы. Изучению генетических основ эндометриоза посвящен ряд работ [Wieser F. et al., 2002, Asghar T. et al., 2004, Адамян Л.В., 2006, Luo M. et al., 2006, Zhao Z. et al., 2007, Chae S.J et al., 2008, Баранов В.С. и др., 2009, Сухих Г.Т. и др., 2009, Dun E.C. et al., 2010, Lakshmi K.V. et al., 2010]. Однако, следует отметить, что большинство этих исследований проведены зарубежом и при этом полученные результаты разными группами исследователей противоречивы и не дают однозначного ответа о роли генетических факторов в патогенезе и клинических особенностях эндометриоза.
Клинико-генетические работы, посвященные молекулярно-генетическим аспектам генитального эндометриоза, в России немногочисленны и затрагивают в основном гены детоксикации [Баранов В.С. и др., 2004, Абазова Э.Ф., 2003, Голубева О.В., 2007, Швед Н.Ю. и др., 2007], главного комплекса гистосовместимости [Сухих Г.Т. и др., 2009], ароматазы [Сонова М.М., 2009], интегринов [Степанова Н.П., 2007], интерлейкинов [Козловская М.А. и др., 2007]. Роль полиморфных маркеров генов факторов некроза опухоли и их рецепторов в отношении генитального эндометриоза в нашей стране изучена крайне слабо, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.
Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт №П384 «Разработка молекулярно-генетических основ мультифакториальной патологии человека (на модели генов цитокинов)»).
Цели и задачи исследования. Изучить клиническое значение полиморфизмов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов при генитальном эндометриозе.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить распределение полиморфизмов генов фактора некроза опухоли (-308 G/A TNF), лимфотоксина (+250 А/G Lt), рецептора фактора некроза опухоли 1-го (+36 А/G TNFR1) и 2-го (+1663 А/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом и в популяционном контроле.
2. Исследовать влияние генетических вариантов факторов некроза опухоли и их рецепторов на возраст манифестации генитального эндометриоза.
3. Рассмотреть ассоциации полиморфных маркеров с клиническими проявлениями генитального эндометриоза.
4. Определить роль генов-кандидатов в формировании генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия.
5. Выявить взаимосвязи молекулярно-генетических маркеров с возникновением и клиническими особенностями генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией.
6. Проанализировать роль наследственной отягощенности в характере взаимосвязей генетических полиморфизмов с генитальным эндометриозом и его клиническими проявлениями.
Научная новизна работы. Впервые исследованы молекулярно-генетические маркеры фактора некроза опухоли (-308 G/A TNF), лимфотоксина (+250 А/G Lt), рецепторов фактора некроза опухоли 1-го (+36 А/G TNFR1) и 2-го (+1663 А/G TNFR2) типов у больных генитальным эндометриозом русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья Российской Федерации.
Впервые показана значимая роль генетических полиморфизмов в ранней манифестации генитального эндометриоза.
Впервые установлен генетический фактор риска формирования генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия (-308 A TNF) и протективный фактор развития генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией (+36 GG TNFR1). Определены ассоциации генов-кандидатов с клиническими особенностями генитального эндометриоза и выявлено влияние наследственной отягощенности на характер этих взаимосвязей.
Научно - практическое значение. Полученные результаты вносят вклад в расшифровку молекулярно-генетических механизмов формирования генитального эндометриоза. Для выделения пациенток группы риска по развитию генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия может быть использован генетический полиморфизм -308 G/A TNF, а в качестве протективного маркера формирования генитального эндометриоза, сочетающегося с мастопатией, рекомендуется применять генотип +36 GG TNFR1.
Установленные в работе генетические факторы риска развития перименструальных выделений, бесплодия, болевого синдрома при генитальном эндометриозе могут быть использованы в женских консультациях и гинекологических стационарах при определении индивидуальной тактики ведения больной с генитальным эндометриозом.
Положения выносимые на защиту.
1. Гены-кандидаты определяют возраст манифестации генитального эндометриоза.
2. Генетические полиморфизмы фактора некроза опухоли , лимфотоксина , рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа связаны с клиническими особенностями генитального эндометриоза.
3. Молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с генитальным эндометриозом, сочетающимся с мастопатией.
4. Генетические детерминанты генитального эндометриоза, сочетающегося с гиперплазией эндометрия.
5. Ассоциации полиморфных вариантов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов с формированием генитального эндометриоза и его клиническими проявлениями наблюдаются у женщин с неотягощенной наследственностью и отсутствуют при отягощенной наследственности.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: XV-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 73-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), V-ом съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Москва, 2009), 2-ой межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии» (Белгород, 2009), 63-ей итоговой научной конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2009), 74-ой итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2009), III-ей международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2009), 43-ей Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Тюмень, 2009), IV-ой Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2009), IX-ой окружной конференции молодых ученых «Наука и инновация 21 века» (Сургут, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Охрана репродуктивного здоровья – будущее России» (Белгород, 2010), V-ой Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010), VI-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста и содержат 20 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель содержит 233 наименования, из которых 145 иностранных.
