Введение к работе
Наследственные заболевания, сопровождающиеся высоким риском кардиогенной внезапной смерти, являются важной проблемой современной медицины. Только в США ежегодно от сердечных причин внезапно умирают 300-400 тысяч лиц молодого трудоспособного возраста. Строгих эпидемиологических исследований этой проблемы в России до сих пор не проводилось. В целом ряде стран, включая Россию, у значительной части таких больных диагноз устанавливается поздно, после перенесенных эпизодов остановки сердца или посмертно, зачастую в семьях, в которых несколько кровных родственников уже погибли при сходных обстоятельствах. Причиной смерти в значительной части случаев являются нарушения сердечного ритма, которые в отсутствие значимых структурных нарушений в миокарде трактуются как «идиопатические». К их числу относятся синдромы удлиненного интервала QT (LQTS), короткого интервала QT (SQTS), Бругада, Леви-Ленегра, идиопатической желудочковой тахикардии, синдром детской внезапной смерти, семейные формы фибрилляции предсердий и синдрома слабости синусного узла.
Большинство указанных заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу, что заставляет ожидать высокой частоты случаев болезни среди кровных родственников пробанда. Однако выраженный внутрисемейный полиморфизм заболевания зачастую не позволяет точно выяснить статус членов семьи больного, что приводит к задержкам в постановке диагноза, начале лечения, а при ряде состояний - накоплению случаев внезапной смерти в семье.
Современные подходы к диагностике этих заболеваний, оценке риска внезапной смерти у таких пациентов и выбору тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молекулярно-генетической природе заболевания. Однако следует признать, что единая система генетического обследования и консультирования таких больных в России практически отсутствует. В настоящее время допускается значительная гиподиагностика наследственных заболеваний, связанных с высоким риском кардиогенной внезапной смерти. Это связано как с недостаточной информированностью
широкого круга врачей различных специальностей, так как большинство указанных синдромов были описаны в последние 2-3 десятилетия, так и с отсутствием развитой программы как кардиологического, так и генетического скрининга этих заболеваний.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является изучение молекулярно-генетических основ и клинического полиморфизма генетически детерминированных изолированных нарушений сердечного ритма.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
Разработка прямой ДНК-диагностики основных генетических форм синдрома удлиненного интервала QT (LQT1, LQT2, LQT3, LQT5, LQT6 и LQT7) в российской выборке больных и оценка эффективности разработанной диагностической системы.
Анализ клинико-генетического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT.
Анализ молекулярно-генетических основ и клинического полиморфизма синдрома Бругада.
Анализ генетического и клинического разнообразия аллелышх форм заболеваний, вызванных мутациями в генах сердечных ионных каналов.
Разработка подходов к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике при изолированных нарушениях сердечного ритма.
Научная новизна.
Впервые в России разработана методика ДНК-диагностики синдрома удлиненного интервала QT и оценена ее диагностическая эффективность. На материалах российской выборки больных проведен молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT. Изучен спектр мутаций в генах
KCNQl, KCNH2, SCN5A, KCNEl, KCNE2 и KCNJ2 в российской группе больных с синдромом удлиненного интервала QT, оценен их вклад в структуру заболевания.
Предложены принципы оценки полученных данных, позволяющие наиболее корректно осуществлять интерпретацию результатов молекулярно-генетического исследования и использование их как в клинической практике врача-кардиолога, так и при медико-генетическом консультировании. Проведен анализ клинических проявлений различных мутаций, механизмов их реализации и клинико-генетического полиморфизма заболевания.
Впервые в России проведен молекулярно-генетических основ синдрома Бругада, его клинических проявлений и возможных механизмов реализации мутаций. Разработаны рекомендации по проведению медико-генетического консультирования больных с синдромом Бругада.
Впервые проведен анализ возможных механизмов формирования аллельных серий заболеваний, развивающихся в результате различных мутаций в генах сердечных ионных каналов. Показано клиническое разнообразие форм, возникающих в результате мутаций в одном гене.
Впервые изучены факторы, влияющие на отношение больных с первичными нарушениями сердечного ритма к возможности проведения ДНК-диагностики. Разработан список показаний для проведения ДНК-диагностики первичных каналопатий.
Впервые разработаны подробные алгоритмы медико-генетического консультирования при первичном и вторичном синдромах удлиненного интервала QT.
Практическая значимость.
Впервые в России разработано новое направление в молекулярно-генетической диагностике моногенных заболеваний - ДНК-диагностика изолированных нарушений сердечного ритма.
Разработанная методика проведения ДНК-диагностики может быть использована для углубленного специализированного обследования лиц с наиболее частыми генетически детерминированными нарушениями сердечного ритма: синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада. Разработанная
диагностика может быть использована для подтверждающей, дифференциальной, пресимптоматической и пренатальной диагностики более редких заболеваний, для которых недостаточно чіїгко определены клинические и инструментальные диагностические критерии (синдрома короткого интервала QT, идиопатической желудочковой тахикардии). Разработанная ДНК-диагностика может быть использована для диффереіщиальной диагностики первичных НРС и установлении причины смерти в случаях внезапной смерти лиц (не зависимо от возраста), не имеющих значимых струїпурннх нарушений миокарда, у которых результаты патоморфологического исследования не позволяют выявить причину смерти.
Разработанные показания для проведения молекулярно-генетического исследования могут использоваться в практической работе медико-генетических консультаций и лабораторий ДНК-диагностики.
Предложенные подробные алгоритмы медико-генетического
консультирования больных первичными нарушениями сердечного ритма могут быть использованы в работе медико-генетических консультаций.
Разработанные принципы использования результатов молекулярно-генетического исследования могут быть внедрены в практическую работу специализированных кардиологических и кардиохирургических центров и отделений при оценке риска внезапной сердечной смерти, выбора тактики лечении, назначении гено-специфической антиаритмической терапии, формировании системы мероприятий, направленных на первичную и вторичную профилактику кардиогенной внезапной смерти у лиц с первичными нарушениями ритма сердца.
Положения, выносимые на защиту.
Мутации, приводящие к преждевременному появлению стоп-кодона в гене KCNQ1, в гетерозиготном состоянии характеризуются умеренными клиническими проявлениями. Характер генетического изменения в гене KCNQ1 оказывает большее влияние на выраженность клинических проявлений, чем эффект положения мутации в гене.
В российской выборке из 84 семей с синдромом удлиненного интервала QT при молекулярно-генетическом исследовании генов
KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 и KCNJ2 мутации были выявлены 39 мутаций в 52 неродственных семьях. Двадцать семь из обнаруженных мутаций были выявлены впервые. Наиболее частым в российской выборке больных явился синдром удлиненного интервала QT, тип 1, вызываемый мутациями в гене KCNQ1. Доля пробандов с этой формой заболевания составила 43% обследованной выборки.
Электрокардиографические и анамнестические особенности течения синдрома удлиненного интервала QT в значительной степени зависят от гена, в котором произошла мутация. Показателями, наиболее связанными с генетической формой заболевания, являются морфология зубца Т и структура факторов, провоцирующих синкопе.
В российской выборке из 14 неродственных семей с направляющим диагнозом синдромом Бругада, постановка диагноза соответствовала строгим диагностическим критериям в 9 случаях (63%). В группе больных, у которых диагноз не вызывал сомнений, были выявлены три мутации в гене SCN5A, что составило 33%. Все выявленные мутации являются новыми.
Различные механизмы реализации мутаций в генах сердечных ионных каналов приводят к тому, что разные мутации в одном гене не ограничивают свое проявление одной нозологической формой. Для изучепия генетических основ редких форм, необходимо проводить анализ максимально доступного количества генов.
Разработана тактика проведения медико-генетического консультирования и молекулярно-генетического обследования при первичных нарушениях сердечного ритма. Предложены подробные алгоритмы консультирования больных с первичной и вторичной формой синдрома удлиненного интервала QT.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в практику Научно-поликлинического отделения ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, отделения хирургического
лечения тахиаритмий Научного центра сердечно-сосудистой хирургии РАМН им. Бакулева. Материалы диссертации использованы в преподавании на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.
Апробация работы и публикации.
Материалы диссертации изложены и обсуждены на Ежегодных конференциях Европейского общества генетики человека (ESHG) в 2001 (г. Вена, Австрия), 2002 (г. Страсбург, Франция), 2003 (г. Бирмингем, Великобритания), 2004 (г. Мюнхен, Германия), 2005 (г. Прага, Чехия), 2006 (г. Амстердам, Нидерланды); Ежегодной конференции общества изучения генома человека (HUGO) 2002 (г. Шанхай, Китай), конференции Европейского общества кардиологов 2003 (г. Вена, Австрия); третьей международной школы-семинара по судебной медицине и молекулярной диагностике наследственных болезней 2003 (г. Загреб, Хорватия); Втором (Четвертом) Российском съезде медицинских генетиков 2000 (г. Курск); Пятом (V) съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Уфа); Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва); Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" 2003 (г. Москва); Всероссийских конгрессах КАРДИОСШМ-2004, КАРДИОСТИМ-2006 (г. Санкт-Петербург); Первом всероссийском конгрессе аритмологов 2005 (г. Москва); 11 международном конгрессе по холтеровскому мониторированию и неинвазивной кардиологии 2005 (г. Гданьск, Польша); Конференции по молекулярно-генетическим методам диагностики наследственных болезней 2006 (г. Москва).
По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ.
Объем и структура диссертации.
Похожие диссертации на Генетические основы нарушений сердечного ритма
