Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Актуальность проблемы профилактики цереброваскулярных нарушений, вызванных артериальным тромбозом, определяется их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и тяжелой инвалидизации пациентов [Яхно Н.Н., Виленский Б.С., 2005; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., 1997; Bogousslavsky J., 2005].
Одним из наиболее разработанных направлений во вторичной профилактике артериальных тромботических событий является антитромбоцитарная профилактика, предусматривающая применение препаратов, обладающих дезагрегационным эффектом [Парфенов В.А., Гурак С.В., 2005; Фейгин В., Виберс Д., Браун Р.,2005; Patrono С, Bachmann F, Baigent C, et al., 2004; Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al., 2006]. На сегодняшний день для профилактики артериальных тромбозов в целом и повторных цереброваскулярных тромботических нарушений в частности наиболее часто применяются препараты, содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, а также дипиридамол. Несмотря на широкое применение антитромбоцитарных препаратов с целью вторичной профилактики артериальных тромботических событий, до настоящего времени не разработаны четкие критерии индивидуального подбора препарата с учетом чувствительности пациента к его дезагрегационному эффекту, что, по мнению ряда исследователей, может существенно влиять на конечные результаты профилактических мероприятий. В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у части пациентов, регулярный прием антитромбоцитарных препаратов не приводит к достаточному снижению агрегационной активности кровяных пластинок. Такое состояние своеобразной «резистентности» выявляется у 10% - 60% пациентов с сердечно-сосудистой патологией [Wang T. H., Bhatt D. L., Topol E. J., 2006]. В 2007 году на Международной конференции по инсульту в Сан-Франциско (США) впервые были представлены убедительные данные, свидетельствующие о важной роли «аспиринорезистентности» в патогенезе тромботических осложнений. Было показано, что в группе «аспиринорезистентных» пациентов смертность возрастает в 6 раз, а число повторных событий (инсульта и инфаркта миокарда) – в 4 раза [Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W. S., et al, 2008]. Подобные ситуации описаны также и в отношение клопидогрела [Barsky AA, Arora RR., 2006]. В настоящее время в научной литературе нет единого мнения о методических подходах к диагностике феномена «резистентности» к антитромбоцитарным препаратам, оценке его клинической и прогностической значимости, не разработаны подходы к тактике ведения таких больных, а также фармакологической коррекции подобных состояний.
Учитывая выше изложенное, нам представлялось важным провести сравнительную оценку индивидуальной чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту основных групп антитромбоцитарных препаратов, широко применяемых для вторичной профилактики артериальных тромботических событий.
Цель исследования
Провести сравнительную оценку чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.
Задачи исследования
-
Оценить исходную агрегационную активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.
-
Провести сравнительную оценку дезагрегационного эффекта препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза с учетом применения различных индукторов агрегации.
-
Оценить частоту и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.
-
На основании полученных результатов предложить варианты скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола. Установлена частота встречаемости и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности более широкого внедрения методик индивидуального тестирования чувствительности пациентов с острым артериальным тромбозом к дезагрегационному эффекту назначаемых антитромбоцитарных препаратов, что позволило бы своевременно выявлять лиц с феноменом лекарственной «резистентности» и проводить соответствующую коррекцию профилактических мероприятий.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлена частота формирования феномена «резистентности» при приеме различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов (группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола) при острых цереброваскулярных проявлениях артериального тромбоза.
Полученные результаты исследования свидетельствуют о целесообразности использования лабораторного мониторинга агрегационной активности тромбоцитов, как маркера фармакологической эффективности назначаемых антитромбоцитарных препаратов пациентам с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, и в случае необходимости, проводить своевременную медикаментозную коррекцию.
На основании полученных результатов исследования, предложены наиболее оптимальные варианты лабораторной скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов с учетом применения различных индукторов агрегации.
Работа была рассмотрена и получила одобрение при экспертизе в комитете по этике при «Алтайском государственном медицинском университете» (выписка из протокола № 5 от 25.06.2009 г).
Методология и методы исследования
Проведенное исследование является открытым, проспективным, рандомизированным, сравнительным, с применением методики «случай-контроль». Для решения поставленных задач было обследовано 114 человек, в основную группу вошли 78 пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, в качестве контрольной группы было обследовано 36 практически здоровых людей. Всем пациентам основной группы назначались антитромбоцитарные препараты (Ацетилсалициловая кислота, Агренокс, Кардиомагнил или Плавикс). Проведена оценка агрегационной активность тромбоцитов у пациентов на 1-2 сутки после возникновения острых цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза, а также спустя 5 дней после начала приема соответствующих антитромбоцитарных препаратов. Для оценки агрегационной активности тромбоцитов крови был использован агрегометр «Chrono-log 490» (США), а также стандартные индукторы агрегации (адреналин, аденозин-дифосфат, коллаген).
Положения, выносимые на защиту
-
Исходная агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, достоверно не отличается от агрегационной активности тромбоцитов у практически здоровых людей.
-
У 6 - 47% пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, принимающих антитромбоцитарные препараты, выявляется, в той или иной степени выраженности, феномен «резистентности», проявляющийся недостаточным снижением агрегационной активности кровяных пластинок крови. Наиболее часто феномен «резистентности» выявлялся в группе пациентов, принимавших Плавикс (47% случаев), меньше всего таких пациентов было в группе больных, принимавших препарат Агренокс (6% случаев).
-
Для скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, целесообразно использовать АДР - индуцированный вариант агрегометрии, а при соответствующей оценке препаратов, содержащих клопидогрел – АДФ - индуктор.
Степень достоверности и апробация результатов
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Exel 2010, STATISTICA 6.0. Достоверность различий определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Связь между исследуемыми параметрами оценивали с помощью коэффициентов корреляции (r). Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми считались различия при P<0,05.
Положения диссертационной работы были представлены на Алтайской краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Барнаул, 2009), на Алтайской краевой научно-практической конференции «Заболевания периферической нервной системы, проблема боли в неврологии. Лечение. Актуальные вопросы» (Барнаул, 2010), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики сердечно-сосудистых осложнений» (Новосибирск, 2011).
Основные результаты работы внедрены в практику работы неврологического отделения острых нарушений мозгового кровообращения при Алтайском краевом государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница» и Алтайском филиале ГНЦ МЗ РФ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах из списка ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 12 таблиц и 8 рисунков. Указатель используемой литературы включает 138 источников, из них 15 отечественных и 123 иностранных автора. Объем работы 92 страницы.
