Введение к работе
Актуальность темы. Применение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволяет улучшить результаты терапии пациентов с различными онкологическими и гематологическими заболеваниями (Савченко В.Г. 2001, 2003; Румянцев А.Г.,: 2003, Абдулкадыров К.М., 2006; Buchner Th. et al., 2000). Более того, алло-ТГСК является единственным методом лечения пациентов с химиорезистентным течением злокачественных заболеваний системы крови (Thomas E.D., 1977). Реакция «трансплантат - против лейкоза/опухоли» развивается после приживления донорского трансплантата, донорские лимфоциты распознают и элиминируют опухолевые клетки реципиента (Slavin S. et al., 1998; Kolb H.J. et al., 2008). Существует тесная связь между наличием острой реакции «трансплантат - против хозяина» и снижением риска рецидива основного заболевания после алло-ТГСК (Афанасьев Б.В., 2002; Kolb H.J. et al., 2008). В тоже время острая и хроническая реакция «трансплантат - против хозяина» является основной причиной летальности ассоциированной с алло-ТГСК (Масчан А.А., 1997; Зубаровская Л.С., 2001, 2003; Афанасьев Б.В., 2002; Румянцев А.Г., 2003; Bacigalupo A. et al., 2001, Ferrara J., 2002; 2009). Летальность от резистентной к глюкокортикоидам острой реакции «трансплантат - против хозяина» III-IVct. достигает 92%, при распространенной хронической реакции «трансплантат - против хозяина» -48% за 3-х летний период, особенно при использовании периферических стволовых клеток крови, приводя к увеличению риска развития тяжелых инфекционных осложнений и инвалидизации пациентов в позднем периоде (А. Bacigalupo et al., 2005). В клинической практике широко используются моноклональные и поликлональные антитела к различным антигенным детерминантам на поверхности лимфоцитов, однако их эффективность в снижении развития реакции «трансплантат - против хозяина» часто ассоциируется с увеличением риска развития рецидива основного заболевания и тяжелых инфекционных осложнений. Данные литературы противоречивы, что затрудняет однозначную оценку преимущества использования
поликлональных антитимоцитарных глобулинов (АТГ) над моноклональными антителами, а также различными видами АТГ. Не установлена необходимость применения АТГ в режимах кондиционирования при выполнении алло-ТГСК как от родственного, так и неродственного донора. При этом известно, что АТГ в режимах кондиционирования перед родственной алло-ТГСК у пациентов с апластической анемией позволяет добиться более 90% общей выживаемости (Ганапиев А.А., Абдулкадыров К.М., 2002; Gluckman Е. 2007, Storb R 2008). Применение АТГ, снижая летальность от реакции «трансплантат - против хозяина», повышает вероятность рецидива основного заболевания и тяжелых инфекционных осложнений (Mohty М. et al. 2003, Russell J.A. et al.2007, Bredeson C.N. et al, 2008). Небольшие дозы АТГ могут терять иммуносупрессивные свойства, тогда как большие - замедляют восстановление гемопоэза (Michallet М. et al. 2001, Meijer Е. et al. 2003). Рекомендуемая курсовая доза для АТГАМа (лошадиный АТГ, фирмы Pfizer) и АТГ-Fresenius (кроличий АТГ) составляет 60 мг/кг, для Тимоглобулина (кроличий АТГ, фирмы Genzyme) - 6-8 мг/кг. Однако преимущество таких доз основывается лишь на нескольких исследованиях (Bacigalupo A. et al., 2002, 2005; Ayuk F.et al., 2008). Несовместимость по HLA-системе между донором и реципиентом, диагноз апластическая анемия могут требовать увеличения дозы АТГ. В различных исследованиях при алло-ТГСК выявлены преимущества как однократного введения АТГ в режиме кондиционирования перед трансплантацией, так и многократного введения в периоде после трансплантации (Ayas М. et al., 2003, Ayuk F., 2008, Dominietto A. et al., 2003). Становится очевидным, что необходимо проведение дальнейших исследований не только для установления оптимальной дозы АТГ, но и времени его введения. Настоящее исследование направлено на поиск факторов влияющих на вероятность развития осложнений и изучение возможности их уменьшения с помощью корректировки курсовой дозы АТГ и использованием его различных разновидностей.
Цель работы: Оценить роль поликлональных антитимоцитарных глобулинов в повышении эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с различными гематологическими и онкологическими заболеваниями.
Задачи исследования:
Оценить влияние АТГАМа и Тимоглобулина на сроки приживления гемопоэтических стволовых клеток донора после аллогенных трансплантаций от родственного и неродственного донора.
Установить эффективность применения АТГАМа и Тимоглобулина для предотвращения отторжения донорского трансплантата в зависимости от режимов кондиционирования и источника гемопоэтических стволовых клеток.
Оценить риск развития острой и хронической реакции «трансплантат - против хозяина» в зависимости от использования в режимах кондиционирования различных видов поликлональных АТГ после родственных и неродственных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
Определить влияние АТГАМа и Тимоглобулина на вероятность рецидива или прогрессии основного заболевания после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Установить влияние различных курсовых доз АТГАМа (до 60 мг/кг и более) и Тимоглобулина (7,5 мг/кг) на выживаемость после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
Научная новизна. Впервые на большой группе пациентов с различными гематологическими заболеваниями проведено сравнение эффективности поликлональных антитимоцитарных глобулинов: АТГАМа и Тимоглобулина в режимах кондиционирования при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, выявлена их сопоставимая эффективность в снижении летальности, ассоциированной с трансплантацией, улучшении показателей общей и бессобытийной выживаемости по сравнению с пациентами, у которых в режимах кондиционирования антитимоцитарные глобулины не применялись. Получены новые данные по снижению вероятности отторжения трансплантата
после неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, уменьшению частоты развития острой реакции «трансплантат - против хозяина» II-IV ст. у пациентов после родственных и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, отсутствию влияния на развитие рецидивов после трансплантации. Не выявлено замедления восстановления донорского кроветворения при использовании различных видов антитимоцитарного глобулина в применяемых дозировках. Установлена большая эффективность Тимоглобулина по сравнению с АТГАМом в профилактике распространенной формы хронической реакции «трансплантат -против хозяина».
Основные положения, выносимые на защиту.
Применение АТГ (АТГАМА в курсовой дозе до 60 мг/кг или Тимоглобулина 7,5 мг/кг) в режимах кондиционирования способствует улучшению показателей общей и бессобытийной выживаемости после родственной и неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, приводит к уменьшению частоты развития отторжения донорского трансплантата, острой реакции «трансплантат - против хозяина» II-IV ст., не увеличивая вероятность развития рецидива основного заболевания по сравнению с группой пациентов, не получивших АТГ.
Применение Тимоглобулина в режимах профилактики реакции «трансплантат - против хозяина» более эффективно по сравнению с АТГАМом снижает вероятность развития распространенной формы хронической реакции «трансплантат - против хозяина» после неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Практическая значимость работы. Доказана эффективность применения АТГ не только при неродственных, но и родственных аллогенных трансплантациях в составе миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования. Установлены факторы риска возникновения осложнений при использовании различных видов и дозировок АТГ. Полученные данные позволяют индивидуализировать включение АТГ в различные режимы
кондиционирования, что способствует увеличению эффективности различных типов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006); ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантациям костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting): 32-м (Гамбург, 2006), 33-м (Лион, 2007), 34-м (Флоренция, 2008), 35-м (Ґетеборг, 2009) и 36-м (Вена, 2010); на VI симпозиуме по биологическим основам терапии онкологических и гематологических заболеваний (Москва, 2009); на XVII и XVIII симпозиумах "Modern Trends in Human Leukemia" (Вильзеде, 2008, 2010).
По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК.
Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделение химиотерапии для онкологических и гематологических больных (с трансплантацией костного мозга) ГБУЗ «Городской клинической больницы №31», онкогематологические отделения, включая отделение трансплантации костного мозга, ГБУЗ «Ленинградской областной клинической больницы».
Структура работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 21 рисунков. Указатель литературы включает 217 отечественных и зарубежных источников.
