Введение к работе
Аісгуальность проблемы
Значительное количество тромбогеморрагических осложнений при манифестации острых лейкозов (ОЛ) связано с нарушениями коагуляционного гемостаза, вызванными самим лейкозным процессом, а также сопутствующими инфекционными осложнениями [Barbui Т. 2001; Момот Л.П. 2009] и применением цитостатических препаратов [Hourani R. 2008; Giordano P. 2007; Falanga A. 2007; Rickles F.R. 2007].
Являясь внутренней оболочкой сосудов, эндотелий первым контактирует с веществами, вводимыми в кровеносное русло. В работах последних лет показано, что пиковые концентрации цитостатических препаратов могут оказывать на него прямое повреждающее действие [Червонцева A.M., 2008; Романов 2004] Воздействие неблагоприятных факторов приводит к его «дисфункции», результатом чего могут явиться проявления признаков провоспалительных и протромботических изменений [Kwaan Н.С. 2007].
В литературе имеется значительное количество публикаций об изменениях свертывающей системы крови при ОЛ. Тем не менее, мало освещен вопрос состояния эндотелия и плазменного гемостаза не только в дебюте острых лейкозов, но и на этапах химиотерапии (XT), в частности, на индукции ремиссии, которая является наиболее опасным периодом по развитию тромбогеморрагических и инфекционно-воспалительных осложнений [Савченко В.Г. 2004; Абдулкадыров КМ. 2005; Перевалова Н.Н. 2005; Мустафина Г.Н. 2009]. Недостаточно отражена взаимосвязь самого лейкозного процесса (влияния бласт-ных клеток и лейкоцитов) с дисфункцией эндотелия; нет единого мнения о показателях, являющихся ранними маркерами его повреждения и наличия гиперкоагуляции. Изменение состояния эндотелия как начального звена, являющегося очень важным, запускающим каскад свертывания, в литературе, особенно отечественной, при ОЛ также мало отражено В настоящее время это направление при различной патологии является перспективным и активно изучается [Вострикова Н.В. 2010; Атаманов В.А. 2009; Булатова И.А. 2009; Петрищев Н.Н. 2007].
Следовательно, представляется актуальным определение выраженности эндотели-альной дисфункции и дальнейших нарушений гемостаза у больных ОЛ до начала XT и при проведении индукции ремиссии.
Цель исследования:
Определить функциональное состояние эндотелия и характер нарушений системы гемостаза у больных острыми лейкозами при диагностике заболевания и терапии индукции ремиссии; выявить лабораторные критерии наличия инфекционного процесса при диагностике острого миелоидного лейкоза.
Задачи исследования:
-
Определить влияние лейкозного процесса на состояние сосудистого эндотелия по прямым маркерам его повреждения (антигену фактора Виллебранда, тромбомодулину, эндотелину).
-
Исследовать связь плазменного гемостаза и дисфункции эндотелия с тяжестью ге,-моррагических проявлений в дебюте острых лейкозов.
-
Изучить влияние химиотерапии на состояние эндотелия и плазменного гемостаза у больных острыми лейкозами при терапии индукции ремиссии
-
Исследовать влияние химиотерапии на функциональное состояние печени у больных острым лимфобластным лейкозом.
-
Выявить информативные факторы диагностики инфекционных осложнений острого миелоидного лейкоза.
Научная новизна
Расширены представления о влиянии лейкозного процесса на состояние сосудистого эндотелия на основании определения ряда прямых маркеров его дисфункции: антигена
фактора Виллебранда (tt>B:Ag), тромбомодулина (ТМ), эпдотелина (ЭТ) при остром лим-фобластном (ОЛЛ) и миелоидном лейкозах (ОМЛ). При манифестации заболевания выявлено увеличение содержания
Дополнены сведения литературы о влиянии индукционной XT на состояние эндотелия и плазменного гемостаза у больных ОМЛ и ОЛЛ. Установлено, что дисфункция эндотелия сохраняется в процессе лечения острых лейкозов, оказывая отрицательное влияние на вторичный гемостаз.
Выявлено различие влияния двух схем введения L-аснарапшазы (длительное и однократное) на состояние функции эндотелия и свертывающую систему крови у больных острым лимфобластным лейкозом. Многократное введение препарата приводит к его выраженной дисфункции: сохранению высокого уровня
Установлена взаимосвязь между нарушением функции печени и показателями коа-гуляционного гемостаза у больных ОЛЛ на этапе индукции ремиссии и при применении L-аспарагиназы На 9-14 дни проведения протоколов максимально повышаются уровни аминотрансфераз и общего билирубина, а на 16-21 сутки снижается белково-синтезирующая функция печени (уменьшается содержание общего белка и компонентов плазменного гемостаза, продуцируемых этим органом: AT III, плазминогена, факторов протромбинового комплекса, фибриногена). При введении L-аспарагиназы ее белково-синтезирующая функция также угнетается.
Установлены конкретные уровни С-реактивного белка (СРБ) в качестве дополнительных диагностических критериев инфекции при манифестации острого миелоидного лейкоза.
Содержание ЭТ является информативным в отношении дисфункции эндотелия лишь при инфекционных осложнениях и включении в протоколы лечения ОЛЛ L-аспарагиназы
Практическая значимость работы
Использование комплекса современных информативных методов исследования состояния эндотелия и системы гемостаза позволит улучшить диагностику нарушений гемо-коагуляции, прогнозирование риска тромбогеморрагического синдрома, развивающегося при проведении XT у больных ОЛ.
Установленные сроки максимального повышения аминотрансфераз и общего билирубина, а также угнетения белково-сиптезирующей функции печени на этапе индукции ремиссии ОЛЛ (9-14 и 16-21 дни соответственно) будет способствовать своевременному назначению гепатопротекторной и заместительной терапии.
Определение в качестве маркера инфекционных осложнений уровня СРБ в дебюте ОМЛ даст возможность оптимизировать назначение антибактериальной терапии и оценивать ее клиническую эффективность.
Положении, выносимые на защиту
При диагностике ОЛЛ и ОМЛ установлены признаки дисфункции эндотелия, выражающиеся в повышении уровня ТМ и (>B:Ag при нормальных значениях ЭТ; изменения в плазменном звене гемостаза проявляются коагулопатией, характеризующейся повышением активности ф VIII и содержания маркеров тромбинемии и внутрисосудистого свертывания, снижением ПТИ, а также у пациентов с ОМЛ - дополнительно уменьшением активности ПрС; тип острого лейкоза не влияет на характер выявленных нарушений.
После завершения курса индукции ремиссии при терапии ОЛЛ сохраняются признаки повреждения эндотелия и активации свертывающей системы крови, выражающиеся высоким содержанием
сти ф VIII. Это состояние усугубляется присоединением к терапии L-аспарагиназы, особенно при ее повторных введениях
Нарушения функции печени у больных ОЛЛ выявляются уже в дебюте заболевания и усиливаются на этапе индукционной XT; на 9-14 дни лечения максимально повышаются уровни общего билирубина и аминотрансфераз, а на 16-21 дни - снижается белково-синтезирующая функция (уменьшается общий белок, AT III, плазминоген, фибриноген, факторы протромбинового комплекса)
Длительные инфузии L-аспарагиназы усиливают дисфункцию печени и угнетают белковый синтез, а однократное введение ее снижает продукцию белков, но не приводит к развитию гепатотоксичности.
При манифестации ОМЛ уровни СРБ выше 35,4 мг/л с высокой долей вероятности свидетельствуют о наличии инфекции; при этом помимо высоких показателей ТМ и
Материалы и результаты работы используются в практической деятельности центра патологии гемостаза и гематологической клинике ФГУ «КНИИГиПК ФМБА России», в учебном процессе курса гематологии и трансфузиологии кафедры хирургических болезней медико-профилактического факультета «Пермской государственной медицинской академии имени академика А.Е. Вагнера» и кафедры госпитальной терапии Нижегородской государственной медицинской академии. Апробация диссертационного материала
Результаты исследования и основные положения работы представлены в докладе на научно-практической конференции «Лабораторная наука - практике: первое десятилетие 21 века» (Москва 6 октября 2010г.) и на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 24 марта 2011г.).
По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них в центральной печати -16, зарубежной - 3, местной - 3; в журналах, рекомендованных ВАК - 5. Объем и структура работы
Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Характеристика больных и методы исследования», три главы собственных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации» и «Список литературы». Работа изложена на 136 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц и 15 рисунков. Библиография включает 92 источника отечественной и 99 - иностранной литературы. Работа выполнена в ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор - д.м.н., профессор В.А. Пятков), в центре патологии гемостаза (руководитель - д.б.н., профессор ЛИ. Тарасова) совместно с к.б.н. С.Г. Владимировой, к.м.н. Г.К. Платоновой, ст. лаб. О.В. Веселковой, лаборантами |Е.А. Быковой] и И.Н. Зими-ревой, сотрудниками клинической лаборатории (зав лабораторией - Т.А. Коряковцева) совместно с Г.Е. Нечаевой и HP. Панихиной, сотрудниками гематологической клиники (руководитель - к.м.н., доцент Т.П. Загоскина): в отделении трансплантации костного мозга и интенсивной терапии гемобластозов (зав. отд. - Н.В. Минаева) совместно с к.м.н. Н.А. Зориной, I гематологическом отделении (зав. отд. - А.В. Кудрявцева) совместно с к.м.н. И.А. Докшиной; лаборатории патоморфологии крови (руководитель - к.м.н. НС. Федоровская) совместно с к.м.н. Е.Н. Тимкиной.
Личное участие автора в получении результатов
Автором лично выполнено: определение активности плазминогена, протеина С, количества D-димеров, а также часть исследований по определению уровня антигена фактора Виллебранда, тромбомодулина, эндотелина, концентрации фибриногена, времени ХНа-ЗЭЛ, АПТВ, ПТИ и количества РФМК у тематических больных. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
