Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Фиброз печени у больных хроническими вирусными гепатитами 10
1.1. Современные представления о патогенезе фиброза печени при хронических вирусных гепатитах 10
1.2. Клиническое значение определения степени фиброза печени 14
1.3. Морфологические и инструментальные методы диагностики фиброза печени 14
1.3.1. Биопсия печени и полуколичественная оценка фиброза 15
1.3.2. Неинвазивная диагностика фиброза печени 18
1.3.3. Ультразвуковая допплерография в оценке степени фиброза 30
Глава2. Материалы и методы исследований 38
2.1. Общая характеристика больных 38
2.2. Объем и методы обследования 40
2.2.1. Стандартные клинико-лабораторные исследования 40
2.2.2. Методы неинвазивной диагностики 42
2.2.2.1. Методика и техника проведения ультразвукового исследования 42
2.2.2.2. Методика и техника проведения эластографии 44
2.2.3.Морфологическая оценка степени фиброза 45
2.3. Статистическая обработка результатов 46
Глава 3. Результаты исследований показателей фиброза печени у больных хроническим гепатитом В и С 51
3.1. Результаты УЗ-допплерографии у больных хроническим гепатитом В и С 51
3.2. Результаты эластографии у больных хроническим гепатитом В и С 62
3.3. Сравнительный анализ исследуемых методов 74
3.4. Алгоритм диагностики фиброза у больных ХВГ 78
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 84
Выводы 93
Практические рекомендации 95
Список литературы 96
- Морфологические и инструментальные методы диагностики фиброза печени
- Ультразвуковая допплерография в оценке степени фиброза
- Методика и техника проведения ультразвукового исследования
- Результаты эластографии у больных хроническим гепатитом В и С
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема хронических диффузных заболеваний печени, основную долю которых составляют вирусные поражения, – одна из наиболее актуальных в современной гепатологии. Гепатотропные вирусы вызывают хроническое воспаление печени с развитием фиброза. Выраженный фиброз в свою очередь вызывает нарушение архитектоники органа (дольковой структуры - цирроз печени), что сопровождается повышением внутрипеченочного сопротивления току крови, с последующим развитием портальной гипертензии [Gines P. et al., 2004]. Важная клиническая задача врача при обследовании пациента с таким заболеванием, наряду с выявлением причины, оценить его стадию и определить активность некро-воспалительной реакции в ткани печени, что способствует оперативному выбору тактики лечения, улучшению качества и продлению жизни пациента.
Основной путь прогрессирования хронического вирусного гепатита – это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия фиброза печени - цирроз, который, как правило, клинически манифестируется своими осложнениями (печеночная недостаточность и портальная гипертензия), что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости данной группы больных.
На сегодняшний день биопсия печени считается «золотым стандартом» в диагностике фиброза. Однако данные опубликованных в последние годы работ свидетельствуют о некоторых расхождениях в результатах, о наличии противопоказаний к проведению морфологического метода, что послужило толчком к разработке неинвазивных методов диагностики фиброза печени, а также к поиску стандартизованных протоколов обследования данной группы больных [Комарова Д.В. и др., 1999; Кунцевич Г.И. и др., 1994; Павлов Ч.С. и др., 2006, 2007; Ющук Н.Д. и др., 2002].
В последние годы активно ведутся разработки неинвазивных методов диагностики фиброза печени в двух направлениях: сывороточные маркеры фиброза и методы визуализации.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости в настоящее время является обязательным методом для диагностики заболеваний печени и используется практически во всех лечебных учреждениях, что значительно облегчает диагностику в выявлении патологии на ранней стадии болезни. Данный метод не требует дополнительных финансовых затрат, покупки дорогостоящего оборудования. Интерпретация полученных данных может быть использована врачами клиницистами для дальнейшей тактики лечения или ее коррекции.
При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства. В связи с этим весьма актуальным в настоящее время является определение эластичности ткани печени - метод эластографии. Получаемые результаты эластографии в высокой степени соответствуют стадии выраженности фиброза по результатам биопсии печени [Laharie D. et al., 2006].
Таким образом, неинвазивные методы исследования информативны при обследовании органов брюшной полости, но уточнение диагноза является прерогативой того или иного метода. Каждый из методов имеет свои показания к применению и решает определенные диагностические задачи, поэтому необходим индивидуальный подход к каждому пациенту и назначение комплексного обследования, с наиболее информативными критериями, характерными для данного заболевания.
Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения диагностических возможностей неинвазивных методов исследования фиброза печени на разных стадиях его формирования с целью клинической оценки их применения и разработки алгоритма неинвазивной диагностики.
Цель работы
Клиническая оценка применения ультразвуковой допплерографии и ультразвуковой эластографии в неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Задачи исследования
1. Установить наиболее значимые гемодинамические показатели органов гепатобилиарной системы по данным ультразвуковой допплерографии, характерные для разных стадий фиброза печени.
2. Оценить диагностическую точность ультразвуковой допплерографии и определить пороговые значения гемодинамических показателей органов гепатобилиарной системы на разных стадиях фиброза печени.
3. Оценить диагностическую точность эластографии и определить пороговые значения показателя эластичности для разных стадий фиброза печени.
4. Провести сравнительный анализ диагностической точности методов ультразвуковой допплерографии и эластографии путем расчета их операционных характеристик.
5. Разработать диагностический алгоритм применения неинвазивных методов в комплексном обследовании больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях фиброза печени.
Научная новизна
Выявлены наиболее значимые допплерографические ультразвуковые показатели выраженности фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Впервые определен вклад метода ультразвуковой допплерографии в неинвазивную диагностику на разных стадиях фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Впервые определена диагностическая точность методов эластографии и ультразвуковой допплерографии в комплексной неинвазивной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Разработан алгоритм применения неинвазивных методов в комплексной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях болезни.
Практическая значимость
Определены значимые показатели ультразвуковой допплерографии на разных стадиях фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Показано, что диагностическая точность ультразвуковых показателей средней скорости кровотока в воротной вене, индекса пульсации селезеночной артерии на стадиях слабо выраженного фиброза (F0-F1), фиброза (F2-F3) и цирроза (F4) сопоставима с данными морфологического исследования. Все это дает возможность оценить стадию заболевания у пациентов, которые находятся как в стационарах, так и в амбулаторных условиях без выполнения биопсии печени, что экономически более выгодно.
Для определения ранних (F1-F2) стадий фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами необходимо использовать не менее двух методов диагностики.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В результате сравнительного анализа методов неинвазивной диагностики установлено, что в целом метод ультразвуковой эластографии более информативен, чем метод ультразвуковой допплерографии в оценке стадии фиброза печени.
2. Наибольший вклад в оценку фиброза печени больных хроническими вирусными гепатитами вносит индекс пульсации селезеночной артерии, определяемый ультразвуковой допплерографией.
3. Разработанный алгоритм комплексной оценки стадий фиброза печени позволяет оптимизировать применение методов неинвазивной оценки степени фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова. Материалы диссертации доложены и обсуждены в рамках Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (2007, Москва), на Двенадцатой, Тринадцатой и Четырнадцатой Всероссийских конференциях «Гепатология сегодня» (2007, 2008, 2009, Москва), на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (2007, Москва), на конференции главного медицинского управления УД президента РФ «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2007, Москва), на международном конгрессе (International liver congress-Asian Pacific Association for the study of the liver) (2008, Гонгконг), в рамках 16-той Объединенной Европейской гастронедели "UEGW 2008" (2008, Вена, Австрия), на 12 всемирном конгрессе ультразвука “WFUMB 2009” (2009, Сидней, Австралия).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы собственных исследований, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 136 источников литературы (57 отечественных и 79 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 20 рисунками, иллюстрирована 3 клиническими примерами.
Морфологические и инструментальные методы диагностики фиброза печени
Появление новой техники, обладающей потенциальными возможностями неинвазивной оценки фиброза печени, позволяет расширить показания к ее применению [75]. Тем не менее, на сегодняшний день при обследовании больных хроническими диффузными заболеваниями печени преимущественно используется биопсия печени.
Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование считается «золотым стандартом» в определении стадии фиброзирования. Чрескожные пункции внутренних органов начали выполнять еще в 19 веке. Пункционная биопсия печени впервые была выполнена P.Ehrlich (Германия) в 1883 г. В 1900 г. о 12 пункциях печени сообщил ученик СП. Боткина А.А. Белоголовый, производивший их при острых гепатитах с целью бактериологических исследований [15]. При биопсии осуществляется забор маленького образца печеночной ткани (биоптата), с последующей морфологической оценкой. Существуют разные способы морфологической оценки: применяются полуколичественные шкалы фиброза (METAVIR, Knodell, Ishak), система оценки фиброза, разработанная В.В. Серовым в 1996 году, их сравнительная характеристика приводится в табл.1 и 2.
Цель систем полуколичественной оценки — систематизировать признаки некровоспалительной реакции и степени фиброза печени. Основное неудобство при работе с этими системами - отсутствие чёткого разграничения критериев оценки фиброза печени, с одной стороны, и показателей выраженности некровоспалительной реакции (индекс гистологической активности) - с другой, что нередко приводит к неоднозначной оценке полученных результатов [32,33,72, 116]. Тем не менее, ценная информация для диагноза и небольшое количество осложнений (0,01-0,17 %) послужили основой для внедрения пункционной биопсии печени в клиническую практику. Известно, что гистологические степени активности воспаления и стадии фиброза, хорошо коррелируют с риском прогрессирования цирроза печени. Кроме того, установлено, что стадия фиброза или уже сформировавшийся цирроз печени представляет собой один из наиболее значимых независимых факторов, способных предсказать ответ на интерферон терапию [27]. В настоящее время четко выработаны клинические рекомендации по проведению биопсии печени. Ограничения метода пункционной биопсии печени обусловлены в первую очередь объемом полученного материала, масса которого в среднем составляет порядка 50 мг, т.е. 0,003 доли массы печени [25]. Информативным считается биоптат, содержащий не менее 5 портальных трактов. Для определения степени фиброза длина столбика ткани должна быть не менее 15-20 мм [130]. У ряда пациентов биопсию печени невозможно выполнить, так как имеются противопоказания (гемофилия, гемангиома печени, тромбоцитопения, и др.). Более широкое внедрение биопсии печени в клиническую практику специализированных отделений ограничивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, регламентирующих проведение манипуляции; инвазивным характером процедуры и потенциальным риском развития осложнений [32,33]. Поводом для отказа от биопсии печени нередко служит страх пациентов перед процедурой [96, 104].
Динамическое наблюдение с использованием биопсии за развитием фиброза печени затруднено из-за инвазивности метода и вследствие этого возможности развития осложнений. Вышеперечисленные обстоятельства послужили весомым основанием для внедрения в клиническую практику неинвазивных методов диагностики фиброза печени.
В последние годы активно ведутся разработки неинвазивных методов диагностики фиброза печени в двух направлениях: сывороточные маркеры фиброза и методы визуализации.
Несмотря на множество проведенных исследований, весьма актуальным остается вопрос о раннем выявлении фиброза. Одним из первых методов неинвазивной оценки фиброза является предложенная в 1997 г. шкала Bonachini [67,122], основанная на количестве тромбоцитов, протромбиновом времени и соотношении активности АлАТ/АсАТ, чувствительность которой составляет 46%, специфичность - 98%. На прогностическую значимость соотношения АлАТ/АсАТ указывают и другие исследователи, однако имеющиеся сообщения о высокой корреляции (г=0,785) между значением по шкале Bonachini и стадией фиброза по METAVIR и возможности неинвазивного определения стадии фиброза [88] вызывают сомнения в достоверности в связи с малым объемом выборки (58 больных) и применяемыми методами статистической обработки. Использование этих шкал позволяет предположить (с определенной степенью вероятности) при крайних значениях полученных балльных оценок только отсутствие либо наличие ЦП (приблизительно у 30% пациентов), в остальных же случаях необходим гистологический анализ. Сообщение о 89-95% соответствии такого показателя, как протромбиновое время стадии фиброза по данным гистологического исследования биоптата [28], послужило основанием для включения в систему Child-Pugh определения тяжести цирроза.
В последние 10 лет опубликовано много работ о диагностической значимости сывороточных маркеров фиброза, в основу которых включены методы выявления молекулярных соединений, участвующих в процессе образования и разрушения внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза. Большинство из них отражает фиброгенез, а не фибролиз. В настоящее время наиболее изученными и представленными в литературе выступают коллаген - IV, гиалуроповая кислота, проколаген — III -пептид, трасформирующий фактор роста р, ламинин, матричные метало-протеиназы и их тканевые ингибиторы, определяемые в сыворотке крови [134]. Протеолитический фрагмент проколаген-Ш-пептида считается маркером биосинтеза количества коллагена [69], кроме того, его уровень в сыворотке коррелирует со степенью фокального некроза гепатоцитов, воспаления и фиброза в дольках. Ламинин и коллаген IV - основные составляющие базальной мембраны. В норме они обнаруживаются в печеночной ткани в минимальных количествах. При активации стеллатных клеток ламинин и коллаген IV секретируются в больших количествах, что приводит к капилляризации синусоидов. Соответственно, повышаются и сывороточные уровни указанных маркеров фиброза [134]. Коллаген IV принадлежит семейству молекул коллагена, находится в базальной мембране печени и связан с ростом фиброзных депозитов в ней. Разные типы коллагена или продукты его распада появляются в сыворотке в результате метаболических процессов мембран, по коллаген IV имеет отличное преимущество, так как показано, что он отражает накопление коллагена и, следовательно, отражает активность болезни. Эти факторы делают коллаген IV надежным маркёром хронической болезни печени. Уровень коллагена IV коррелирует со степенью фиброза печени и растет соответственно увеличению фиброза. Гиалуроновая кислота, также известная как гиалуронат — это гликозаминогликан - высокомолекулярный полисахарид с неразветвленной основной цепью.
Ультразвуковая допплерография в оценке степени фиброза
Ультразвуковое исследование (УЗИ) имеет широкое применение в современной медицине и непосредственно в диагностике заболеваний печени. Однако вопрос диагностической ценности данного метода при хронических вирусных гепатитах остается открытым. Все больше обсуждается вопрос о низкой специфичности традиционной ультразвуковой томографии в серошкальном режиме и перспективе ультразвуковых ангиологических методик. Если в более ранних работах диагностика основывалась на интерпретации двумерного изображения с оценкой качественных показателей сосудистой системы [17], то в последние годы закономерно важную роль стала играть комплексная эхография [21]. Несмотря на то, что история ультразвуковой ангиологии составляет около полувека, до настоящего времени отсутствуют единые методические рекомендации о проведении ультразвуковых ангиологических исследований, а также стандартизованные протоколы для описания получаемых результатов. В настоящее время методики исследования сосудистой системы подразделяются на две группы: допплерографические (ультразвуковая и транскраниальная допплерография) и дуплексные. Основным отличием дуплексных методик от допплеровских является сочетание визуализации сосуда и окружающих сосуд тканей в В-режиме с оценкой гемодинамических характеристик кровотока, включая качественные и количественные показатели [23].
Физической основой всех существующих ультразвуковых ангиологических методик является эффект Допплера, открытый и описанный Кристианом Допплером в 1842 г. в труде "О цветном свете двойных звезд и некоторых других тел на небесах" и заключающийся в изменении частоты волнового сигнала при отражении его от движущегося объекта (по сравнению с первоначальной частотой посланного сигнала), например при движении элементов крови в исследуемом сосуде. Получаемая разность представляет собой допплеровский сдвиг частот, являющийся линейной функцией скорости движения отражающего объекта. Если наблюдаемые биологические структуры неподвижны, эхосигналы от них не имеют частотного сдвига. Наряду с линейной скоростью кровотока получаемая величина допплеровского сдвига частот прямо пропорциональна излучающей частоте ультразвукового датчика (f0), косинусу угла между направлением ультразвукового луча (плоскости сканирования) и вектором скорости кровотока (cos а); обратно пропорциональна - скорости распространения звука в среде (с), которая в ультразвуковых сканерах является константой и равна 1540 м/с. Для увеличения точности полезно ориентировать датчик так, чтобы уменьшить угол а, (угол инсонации, т.е угол между ультразвуковым лучом и направлением кровотока в сосуде). Однако при этом следует иметь в виду чрезвычайно важное обстоятельство - йри уменьшении угла а менее 25 или увеличении угла более 155 (так называемые критические углы) ультразвук может не проходить через границу между стенкой сосуда и кровью, а полностью отражаться от этой границы. Этот эффект необходимо учитывать при наблюдении кровотока в сосудах. Исследование в цветном допплеровском режиме позволяет получить качественную информацию о кровотоке, т.е. оценить его наличие, а при использовании технологий скоростного и конвергентного цветового кодирования - тип (ламинарный, турбулентный) и направление, что весьма информативно при различных заболеваниях печени [23,31 ]. В дополнение к результатам цветного допплеровского картирования скоростей и энергии кровотока исследуют качественные и количественные параметры кровотока — для артерий и вен.
К количественным параметрам относятся: для вен портальной системы - максимальная скорость кровотока (Vmax), средняя максимальных скоростей, усредненная по времени (ССК, см/сек) и объемная скорость кровотока (ОСК, мл/мин). для артерий, имеющих отношение к кровоснабжению печени - пиковая систолическая скорость (Vps), максимальная конечная диастолическая скорость (Ved), диастолическая скорость (Vj), усредненная по времени максимальная скорость (ТАМХ), усредненная по времени средняя скорость (TAV), индекс периферического сопротивления (ИР), индекс пульсации (ИП) и др.. Упомянутые индексы являются уголнезависимыми величинами, результат в меньшей степени зависит от опытности исследователя и в автоматическом режиме вычисляются аппаратом по следующим формулам:
Hn=VpS - Ved/ТАМХ Многие авторы сообщают о ряде трудностей при УЗИ у пациентов с диффузными заболеваниями печени: сложностях дифференциальной диагностики острого вирусного гепатита и начальной стадии хронического гепатита, отсутствии зависимости между тяжестью течения заболевания и степенью изменения эхограмм, наличия ультразвуковых проявлений клинической ремиссии гепатита, невозможности выявления белковой дистрофии печени [2], отсутствии корреляции между данными УЗИ, включая допплеровские исследования, и истинной активностью процесса, определяемой гистологически и прочее. В имеющихся публикациях данные по диапазону колебаний количественных показателей гемодинамических нарушений до сих пор остаются противоречивыми [29,30], не выявляется четкая зависимость этих показателей от стадий хронического заболевания. Большинство исследований посвящено изучению кровотока на поздних стадиях заболевания (цирроза печени), когда в клинической картине наблюдаются его осложнения такие как: портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, асцит. Однако четких признаков, чтобы отличить выраженный фиброз от цирроза, до сих пор не найдено. Предыдущие допплерографические исследования при диффузных заболеваниях печени указывают на разнонаправленные изменения печеночного кровотока, причем изменение кровотока в основном имеет место в системе воротной вены и средняя скорость кровотока в ней коррелирует с развитием цирроза, а гемодинамика в артериях брюшной полости страдает в значительно меньшей степени.
Методика и техника проведения ультразвукового исследования
Ультразвуковое исследование выполнялось на аппарате Toshiba Nemio (SSA-550A), Япония, автором работы с использованием конвексного датчика с частотой 3,5-5 МГц и линейного датчика с частотой 7,5-10 МГц. Для успешного проведения эхографии, за 2 дня до исследования, пациенту предлагалась следующая диета: исключение из рациона фруктов, овощей, черного хлеба, молочных продуктов и сладких блюд. Накануне исследования рекомендовалось прием препаратов, снижающих пневматоз кишечника, если не было противопоказаний по характеру заболевания и состоянию больного. Все исследования проводились строго натощак, воздержание от приема пищи составляло не менее 8-12 ч. Исследование начиналось в В-режиме, в горизонтальном положении пациента, на спине, затем на левом боку. Оценивались контур, структура, размер, эхогенность органов брюшной полости. В режиме цветового допплеровского картирования, с коррекцией угла инсонации, проводилась оценка сосудистого рисунка печени, после неглубокого вдоха с кратковременной задержкой дыхания измерялись диаметр, скоростные показатели кровотоков воротной и селезеночной вен, а также диаметры общей печеночной артерии, селезеночной артерии в области чревного ствола и ворот селезенки, в автоматическом режиме определялись систолическая, диастолическая и средняя скорости кровотока за два - три сердечных цикла, с определением индекса резистентности и индекса пульсации. При исследовании кровотока во внутрипеченочной части основного ствола воротной вены контрольный объем помещался в основной ствол воротной вены за 1-2 см до ее бифуркации на левую и правую долевые ветви. Скоростные показатели кровотока в селезеночной вене исследовались в области вертикально направленного сегмента селезеночной вены в проекции хвоста поджелудочной железы. Для получения спектра кровотока в селезеночной артерии и общей печеночной артерии в области чревного ствола контрольный объем располагался в просвете сосуда в 1,5-2 см от места отхождения его от чревного ствола или в его нисходящей части. Измерения для каждого сосуда проводились трижды, выбирался средний из полученных результатов. В качестве скоростных показателей воротной вены и селезеночной вены мы использовали усредненную по времени среднюю скорость кровотока (TAVime average velocity), являющейся результатом усреднения всех составляющих допплеровского спектра за один или несколько сердечных циклов (рис. 5).
Эластография печени в нашем исследовании проводилась на аппарате «Фиброскан» (Echosens, Франция), с.н.с. к.м.н. Ч. С. Павловым и автором работы, в положении пациента на спине с максимальным отведением правой руки. Трансдуцер датчика устанавливался в VI-VIII межреберье по срединно-подмышечной линии в проекции правой доли печени. Точное позиционирование датчика проводилось с помощью окна ультразвуковой визуализации. Для обследования выбирался участок печени свободный от сосудистых структур диаметром более, 5 мм, однородной структуры. Зона фокусировки датчика составляла от 25 мм до 65 мм от поверхности кожи. После правильной установки датчика проводилось 10 достоверных замеров, по результатам которых, программой вычислялась результирующая величина эластичности печени. Полученная величина выражается в килопаскалях (кПа) (рис. 6). Допустимый интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 1А показателя эластичности. Среднее время обследования на одного пациента составило 5-6 мин. Данный метод не требовал дополнительной подготовки пациента перед проведением исследования.
Результаты эластографии у больных хроническим гепатитом В и С
Методом ультразвуковой эластографии была обследована группа из 50 (33,3%) пациентов, страдавших хронической инфекцией В и С, диагноз у которых был верифицирован клинически и стадия заболевания подтверждена гистологически. Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И. М. Сеченова (заведующая - д.м.н. М. В. Маевская) в период с 2006 по 2008 год. По данным комплексного клинического обследования в данной группе пациентов у 5 пациентов диагносцирован цирроз печени, у 45 пациента различные стадии фиброза печени (0-3), из них с 0 стадией 12 пациентов, 1 стадией 15 пациентов, 2 стадией 10 пациента и с 3 стадией 8 пациентов. Диагностические методы (ультразвуковая эластография и биопсия печени) использовались независимо друг от друга, т.е. результаты применения одного метода были неизвестны в момент применения другого метода. Эластография печени проводилась на аппарате «Фиброскан» (Echosens, Франция), с.н.с. к.м.н. Ч. С. Павловым и автором работы. После независимого проведения двух методов (эластографии и биопсии печени), в которых "золотым стандартом" считалась биопсия печени, пациенты были распределены на 5 групп в зависимости от стадии заболевания (FO, Fl, F2, F3, F4), проведена описательная статистика.
В каждой группе был определен показатель эластичности. Показатель эластичности у больных с различными стадиями заболевания печени представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение в табл. 13. Из табл. 13 следует, что с прогрессированием фиброза показатель эластичности печени увеличивается. Затем был проведен анализ сравниваемых групп, используя непараметрический метод для несвязанных выборок Манна -Уитни. При изучении возможности дифференцировать стадии фиброза получены следующие статистические результаты: 3. Показатель эластичности F2 по сравнению F3 (р=0,005), F4 (р 0,001) 4. Показатель эластичности F3 по сравнению F4 (р 0,001) Следующим этапом нашей работы было определение оптимальных пороговых значений показателей, при которых диагностическая ценность метода (точность) является максимальной. Для достижения этого был проведен ROC -анализ и проанализированы ROC - кривые для каждой стадии, выявления цирроза печени и выраженного фиброза. Для выявления цирроза печени были использованы следующие группировки: (F0-F3) и F4, для выявления фиброза (стадии F2) - (F0-F1) и (F2-F4). Проведен анализ диагностического теста, построены характеристические ROC -кривые показателя эластичности при выявлении стадии F4 и при фиброзе (стадии F2), представленные на рис. 11 и 12. Получены следующие результаты: прогностическая ценность площади под кривой при циррозе печени составила 96,3% (AUROC 0,963; 95% ДИ 0,929-0,997; р 0,001), а при фиброзе (стадии F2) - 88,8% (AUROC 0,888; 95% ДИ 0,815-0,960; р 0,001). Из ряда полученных пороговых значений для выявления цирроза (F4) и выявления фиброза (стадии F2) было выбрано оптимальное, соответствующее максимальной сумме чувствительности и специфичности и по 3 значения вверх и вниз от него, что представлено в табл. 14 и 15. На следующем этапе работы нами был проведен анализ диагностического теста с определением пороговых значений, с учетом выраженности заболевания печени по стадиям.
На рис. 13 изображена ROC - кривая определения стадии F1, на рис.14 ROC - кривая определения стадии F2. Получены следующие результаты: прогностическая ценность площади под кривой показателя эластичности при F0-F1 составила 83% (AUROC 0,827; 95% ДИ 0649-1,004; р=0,007), а при F1-F2- 77,9% (AUROC 0,779; 95% ДИ 0,593-0,964; р=0,017). Определено оптимальное пороговое значение для стадии F1 в табл. 16 и для стадии F2 в табл. 17. Аналогичная работа проведена для определения пороговых значений стадий F3 и F4. На рис. 15 изображена ROC - кривая определения стадии F3, на рис. 16 ROC - кривая определения стадии F4. Пациент П., 28 лет поступил в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко в феврале 2007 г. В 2000 г. впервые обнаружен HbsAg. При обследовании: в клиническом анализе крови -патологии не выявлено, в биохимическом анализе крови: повышение АЛТ до 60 Ед/л. Маркеры вирусов гепатитов: HbsAg +, HbeAg -, HBV ДНК - , HBV ДНК -7 104, HDV РНК -. По данным УЗИ (В - режим) брюшной полости и ЭГДС -патологии не выявлено. В дальнейшем пациенту выполнили допплерографию сосудов портальной гемодинамики (рис.17). По данным УЗД индекс пульсации селезеночной артерии составил 0,85, средняя скорость кровотока в воротной вене 16,5 см/с.
