Введение к работе
Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С представляет собой актуальную проблему современной гепатологии. Интенсивное изучение ВГС проводится с 1989 г., когда группой исследователей во главе с Houghton, был выделен геном возбудителя заболевания. Занимая скромное место в этиологической структуре острых ВГ, он является ведущим в развитии хронических форм поражений печени (до 50-80%). По некоторым данным более 500 млн. человек во всем мире являются хроническими носителями HCV-инфекции [Подымова С.Д. 1998; Мироджов Г.К. и др., 2000, 2001; Серов В.В., Апросина З.Г. 2002; Шерлок Ш., Дули Дж. 2002; Мансуров Х.Х. и соавт. 2004; ., ., 2006; ., et al. 2006; ., et al. 2006].
У большинства людей, перенесших острый гепатит С, иммунная система оказывается неспособной элиминировать вирус, что позволяет ему длительное время размножаться в гепатоцитах и ряде клеток органов и систем [Neau D., et al. 2003; Rosen H.R., 2003; ., et al. 2006]. При этом у пациентов развивается выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ, к структурному и неструктурным белкам вируса [., et al. 2006; ., et al. 2006; ., et al. 2006].
Вместе с тем остаются неизученными значения этих белков вируса в патогенезе хронического гепатита С [Мироджов Г.К., 2006; Николаева Л.И. и др., 2006; ., ., 2006; ., et al. 2006; ., ., 2006; ., . A., 2006].
Отличительной особенностью ВГС является многолетнее торпидное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Такое течение инфекционного процесса вызывают практически все генотипы HCV. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV инфекции, вызванной генотипом 1в [Буеверов А.О., 1998; Майер К.П., 1999; Блохина Н.П., 2000; ., et al. 2006; ., et al. 2006; ., et al. 2006]. В литературе встречаются единичные исследования, посвященные значению вирусной нагрузки, генотипам вируса и иммунологического статуса в патогенезе хронического гепатита С.
Идентификация генотипов HCV имеет важное клиническое значение, поскольку выявлена связь между генотипом вируса и тяжестью течения острого и хронического гепатита HCV [., et al. 2006]. Установлено, что у 72%, инфицированных генотипами 1а и 1в, гепатит протекал тяжело и вызвал развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [., 2006; ., et al. 2006; ., et al. 2006; ., et al. 2007].
Более того, при инфицировании генотипом 1а и 1в наблюдается выраженная виремия и повышение активности трансаминаз, что требует применения более высоких доз и продолжительности лечения интерфероном [., et al. 2006]. В тоже время, при заражении генотипом 4, который преобладает в основном на Среднем Востоке, интерферонотерапия оказывает более эффективное действие [Мансуров Х.Х. и соавт. 2004; ., et al. 2006; ., et al. 2006].
Хотя механизм повреждающего действия вируса на гепатоциты, особенно на начальных этапах заболевания, до конца не изучен, однако важная его роль отводится иммунным нарушениям, в частности, участию различных цитокинов, которые создают условия для репликации вируса. Вместе с тем, до настоящего времени не проводились исследования, посвященные роли цитокинов в патогенезе хронического гепатита С.
В этой связи несомненно важным и актуальным является дальнейшее изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей течения хронического ВГС, с учетом вирусной нагрузки, генотипов, и уровней некоторых цитокинов.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей поражения печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, включая доноров крови.
Задачи исследования:
1). Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у доноров крови, с наличием суммарных анти-HCV.
2). Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у больных ХГС в зависимости от вирусной нагрузки и генотипа вируса.
3). Выяснить значение структурного и неструктурных белков вируса С в диагностике его репликации и патогенезе хронического гепатита.
4). Уточнить морфологические особенности поражения печени у больных ХГС.
Научная новизна.
Установлено, что у доноров крови носителей суммарных анти-HCV, наблюдаются различные изменения в ткани печени - от минимального до хронического активного гепатита, которые протекают клинически латентно, что зависит от степени участия иммунопатологических механизмов и окислительного стресса. Показана важная роль апоптоза в патогенезе хронического гепатита С в зависимости от степени вирусной нагрузки и генотипа вируса.
Установлено, что у больных ХГС между уровнем Тх (CD4+) и степенью вирусной нагрузки имеет место обратная корреляция – при снижении Тх наблюдается высокая виремия, а при их повышении наоборот, происходит снижение репликации вируса.
Впервые показано значение структурного и неструктурных белков вируса гепатита С в патогенезе хронизации гепатита. Показано, что уровень антител к core-антигену и неструктурному белку NS5 коррелирует с активностью репликации вируса и генотипами 1в и 3а, тяжестью жировой дистрофии, некроза и фиброза в ткани печени. В процессе репликации вируса происходит снижение синтеза интерлейкина – 2 и -интерферона с одновременным повышением интерлейкина-10 – ингибитора -интерферона.
Практическая значимость.
Разработан алгоритм диагностики, прогноза и противовирусной терапии хронического гепатита С в зависимости от характера клинического течения, степени репликации вируса, различных его генотипов, особенностей участия иммунных механизмов. На основании результатов исследования структурного и неструктурных белков вируса гепатита С предложен способ косвенной оценки степени репликации вируса, что имеет важное практического значение для назначения противовирусной терапии.
По материалам диссертации разработаны и изданы методические рекомендации «Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение)» [2001].
Основные положения, выдвигаемые к защите:
1. У доноров крови, носителей суммарных анти-HCV наблюдаются различные изменения в ткани печени от минимального до выраженной активности гепатита, которые протекают с некоторыми нарушениями иммунологических процессов и окислительного стресса.
2. Хронический гепатит вируса С чаще всего протекает латентно, с различной степенью повышения активности ферментов процесса переаминированиям, окислительного стресса, иммунных нарушений, вирусной нагрузки и генотипа вируса.
3. При хроническом гепатите вируса С повышенные уровни анти-core протеина и анти-NS5 коррелируют с высокой вирусной нагрузкой (более 100 тыс. копий/мл) и генотипами 1а и 1в.
4. В патогенезе хронического гепатита вируса С важную роль играют интерлейкины и апоптоз: при активном процессе с высокой вирусной нагрузкой наблюдается повышение ИЛ-2 и апоптоза лимфоцитов с одновременным снижением ИЛ-10 и g-интерферона.
5. Хронический гепатит вируса С имеет характерные морфологические признаки – преобладание стеатоза, апоптоза, «песочных ядер», лимфоцитарной инфильтрации с формированием лимфоидных фолликулов в паренхиме печени и портальных трактах, а также фиброз различной степени выраженности.
6. Нормальный уровень ферментов процесса переаминирования при высокой вирусной нагрузке у больных хроническим гепатитом С связан с отсутствием участия иммунных нарушений, а также преобладанием апоптоза в ткани печени – естественной гибели печеночных клеток без выброса ферментов в периферическую кровь.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой - 11-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2006); симпозиуме «Гепатология сегодня» (Москва, 2005), а также симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 115 странице машинописи и включает: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, три главы результатов собственного исследования, обсуждение и выводы. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 12 рисунками. Библиография содержит 246 источников, из них 167 иностранных авторов.
![Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени [Электронный ресурс]](/i/i/4509/206234.png "Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени [Электронный ресурс] Петухова Светлана Вячеславовна")