Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу 12
1.2. Роль иммунитета в развитии распространенных форм туберкулеза легких : 15
1.3. Роль цитокинов в патогенезе туберкулеза и оценка различных методов иммунотерапии 17
1.4. Современные представления о роли лимфатической системы в патогенезе инфекционного процесса 24
1.5. Усиление адресной доставки антибактериальных препаратов к поражённому органу посредством лимфотропных средств и их непрямого лимфотропного введения 27
Глава 2. Матегпалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика клинического материала 37
2.2.Методы клинического обследования 47
2.3.Методы лечения больных 52
2.4. Методика иммунологического исследования PPD — стимулированной активности МНК у больных туберкулезом легких 58
2.5 Методика лимфосцинтиграфического исследования значимости лимфотропных средств и рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) в управлении механизмами адресной доставки лекарств в пораженное лёгкое 60
2.6.Статистические методы анализа 66
Глава 3. Результаты собственных исследований 67
3.1. Результаты иммунологического исследования PPD стимулированной активности МНК у больных туберкулезом легких 67
3.2.Результаты лимфосцинтиграфического исследования распределения радиофармпрепарата Наноцис во внутренних органах больных туберкулёзом лёгких после ретростернального и субаксиллярного введения в сочетании с лимфотропными средствами и ронколейкином 76
3.3 Результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования больных до лечения 85
3.4 Сравнительная оценка результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования во всех группах и подгруппах через 2 месяца лечения 93
3.5 Комплексная сравнительная оценка эффективности шеститимесячного курса лечения туберкулёза лёгких, усиленного локорегиональной лимфотропной химиотерапией и цитокинотерапией Ронколейкином 97
Заключение 105
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список литературы 122
- Роль иммунитета в развитии распространенных форм туберкулеза легких
- Усиление адресной доставки антибактериальных препаратов к поражённому органу посредством лимфотропных средств и их непрямого лимфотропного введения
- Методика иммунологического исследования PPD — стимулированной активности МНК у больных туберкулезом легких
- Результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования больных до лечения
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Эпидемическая обстановка по туберкулезу в России и во всем мире остается напряженной (Rider G. L., 2001; Перельман М. И., 2001; Шилова М. В., 2008; Погожева Л. М., 2010).
Так заболеваемость туберкулезом по России (на 100 тыс. населения) в 2007 году составляла 83,2, в 2008 году - 85,1, а в 2010 году - 82,6. По Омской области этот показатель составил в 2007 году - 128,8, в 2008 году - 132,8, а в 2010 году - 129 на 100 тыс. населения.
Корме того, отмечается рост количества остропрогрессирующих форм с распространенным поражением легочной ткани, множественными полостями распада, бактериовыделением, лекарственной устойчивостью, зачастую, первичной (Мишин В. Ю., 2004). По данным «НИИ организации и информатизации здравоохранения» по России увеличивается доля бактериовыделителей среди впервые выявленных больных туберкулезом (в 2007 году - 34,2 %, в 2008 году - 35,3 %). В Омской области, по данным Л. М. Погожевой (2010 г.), также наблюдается рост этого показателя (38,2 % в 2007 году, 43,5 % в 2008 году и 45,5 % в 2009 году).
Клиническое излечение в среднем по России у впервые выявленных больных достигает всего лишь 53,4 %. Наиболее низкие результаты лечения получены у больных с наличием бактериовыделения и полостей распада в легких. Также результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом в значительной мере зависят от наличия лекарственной устойчивости микобактерий (далее - МВТ) к противотуберкулезным препаратам. Клиническое излечение туберкулеза у больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью (далее - МЛУ) находится на уровне 16 % (Шилова М. В., 2008).
Таким образом, повышение эффективности лечения больных распространенными формами туберкулеза легких является актуальной задачей современной фтизиатрии.
Цель исследования. Повышение эффективности этиопатогенетического лечения больных распространенными формами туберкулёза лёгких посредством лимфотропного введения противотуберкулезных препаратов в сочетании с ронколейкином.
Задачи:
1. Разработать способ комбинированной химиоиммунотерапии, основанный на адресной ретростернальной доставке противотуберкулезных
препаратов и ронколейкина к поражённому лёгкому в составе лимфотропной смеси.
Обосновать показанность иммунокоррекции с применением ронколейкина на основании данных исследования нарушений антигенспецифического иммунного ответа при распространенных формах туберкулеза легких.
На основании лимфосцинтиграфического исследования охарактеризовать особенности распределения лимфотропного радиофармпрепарата Наноцис в органах грудной и брюшной полостей в зависимости от пути введения и сочетания с ронколейкином и лимфотропной смесью.
Провести сравнительную оценку эффективности лечения больных распространёнными формами туберкулёза лёгких традиционным и предлагаемым способом верхней ретростернальной лимфотропной химиоиммунотерапии с ронколейкином.
Научная новизна работы. В данном исследовании впервые во фтизиатрической практике в соответствии с современными принципами доказательной медицины предприняты сравнительные исследования закономерностей и тенденций распределения лекарственных веществ в организме больного туберкулёзом лёгких при введении истинного лимфотропного радиофармпрепарата Наноцис в аксиллярные и ретростернальные клетчаточные пространства в комбинации с лимфотропной смесью и ронколейкином. Впервые во фтизиатрии применена аксиллярная и верхняя ретростернальная лимфосцинтиграфия с диагностическим лимфотропным радионуклидным фармпрепаратом Наноцис для выявления у ронколейкина свойства смещать тропизм радиоактивных меток к области специфического воспалительного процесса в лёгочной паренхиме и ретикулоэндотелию селезёнки. Применены самые точные способы компьютерной регистрации в визуальном, цифровом, графическом режимах.
Впервые зарегистрированы санирующие, противовоспалительные, иммуномодулирующие и репаративные эффекты лечения больных распространённым туберкулёзом лёгких сочетанным применением ретростернального или аксиллярного введения ронколейкина и противотуберкулёзных препаратов в составе лимфотропной смеси.
Предложен новый способ ретростернального введения
противотуберкулезных препаратов в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином (приоритетная справка № 2009124682 от 29.06.09).
Практическая значимость исследования. Разработан метод ретростернальной лимфотропной противотуберкулёзной терапии в сочетании с ронколейкином, который повышает эффективность стандартного лечения больных распространенными формами туберкулёза лёгких за счёт адресной доставки вводимых химиопрепаратов в очаг туберкулёзного поражения, восстановления антигенспецифического иммунного ответа, активации санирующих и репаративных механизмов. Предложенный метод прост в исполнении, эффективен, лишён токсического воздействия на печень, хорошо переносится больными, и применим в повседневной практической деятельности противотуберкулезных учреждений.
Положения, выносимые на защиту:
У больных туберкулёзом лёгких подкожное введение терапевтических доз препарата ронколейкин вслед за лимфотропными средствами характеризуется надёжными иммуномодулирующими эффектами и отсутствием нежелательных острофазных иммунных реакций, присущих цитокинотерапии.
Лимфосцинтиграфические исследования с современными лимфотропными радиофармпрепаратами (Наноцис) раскрывают новые возможности изучения транспортных свойств лимфатической системы, на основе которых создан вариант технологии направленной (таргетной) доставки ряда противотуберкулёзных препаратов в очаг туберкулезного поражения.
Лимфотропная противотуберкулезная химиотерапия в сочетании с ронколейкином у больных распространенными формами туберкулёза лёгких является эффективным и технически доступным методом лечения, позволяющим существенно повысить эффективность химиотерапии к 6 месяцу с приростом частоты абациллирования на 18,5 % у пациентов 18-50 лет, и на 19,2 % у пациентов 14-17 лет, а по заживлению полостей деструкции - на 43,2 % и 47,2 % соответственно.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Научно-практическом обществе фтизиатров (Омск, 2009 г.), на Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы туберкулеза» (Омск, 2009 г.), на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.). Апробация работы состоялась 18.01.10 г. на расширенном
заседании кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии (далее - ОмГМА) и врачей Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Специализированная детская туберкулезная клиническая больница» (далее - БУЗОО СДТКБ).
Внедрение в практику. Результаты проведённых научных исследований внедрены в работу Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области Клинический противотуберкулезный диспансер № 4 (далее - БУЗОО КПТД № 4), Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области Клинический противотуберкулезный диспансер (далее - БУЗОО КПТД), БУЗОО СДТКБ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций результатов исследования.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав с изложением материалов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 18 таблицами и 24 рисунками. Указатель литературы содержит 212 наименований работ, в том числе 136 отечественных и 76 иностранных авторов.
Личный вклад автора. Весь материал обработан и проанализирован лично автором.
Роль иммунитета в развитии распространенных форм туберкулеза легких
Так же проведены исследования, результаты которых свидетельствуют об изменении ответа лимфоцитов на PPD у больных туберкулезом легких. Было показано, что в половине случаев у больных туберкулезом наблюдается повышенный пролиферативный ответ периферических лимфоцитов на стимуляцию PPD, в то время как у другой половины - ответ на PPD полностью угнетен. Феномен угнетения антигенспецифического ответа in vitro документирован и другими авторами [153, 159, 194] и активно обсуждается в контексте механизмов ускользания Mycobactehum tuberculosis от иммунного ответа. Отмечается, что снижение пролиферативной активности МНК при стимуляции PPD ассоциировано с угнетением продукции IFN-y и IL-2, играющих важную роль в противоинфекционном иммунитете при туберкулезной инфекции [206, 208]. Данные исследования подтверждают важную роль IL-2 в способности запустить антигенспецифичный иммунный ответ мононуклеарных клеток у больных с туберкулезной анергией.
Таким образом, по мнению Б.Е Кноринга, А.В. Елькина и др., ориентация только на химиотерапию больных туберкулезом является недостаточно оправданной [39, 58, 106]. В настоящие время применяется много методик с использованием различных препаратов при иммунотропной терапии больных туберкулезом легких. Однако эффективность значительного числа этих препаратов не доказана, что определило пересмотр показаний к их назначению [83,133]. Иммунотерапия туберкулеза проводится по. следующим, направлениям: уменьшение гиперсенсибилизации организма .[120]; иммуностимулирующая и иммуномодулирующая терапия лимфоцитами, лимфокинами и монокинами [106, 120]. Кроме того, широко применяются различные средства, влияющие на Тг или В-систему иммунитета [4, 8,15,32, 51,148, 184];
Иммунокорригирующие препараты, имеющиеся в распоряжении фтизиатров, такие как, продигиозан [3], пирогенал [20], левамизол [201], метилурацил [46], этимизол [66], тималин тактивин [74], нуклеинат-натрий; [64], миелоипид [64], ликопид [49], лейкинферон [122], ксеносплёноперфузат. [86] и другие, значительно повышают эффективность комплексной терапии туберкулеза при профильном их использовании [6j 45, 57]. Однако в последние годы наблюдается тенденция сужения показаний к назначению большинства из этих препаратов [39; 163, 171]. Это обусловлено неоднозначными клинико-иммунологическимиг результатами [97, 179, 187]j широким:и разнонаправленным спектром действия препаратов, являющихся мощными индукторами дифферёнцировки практически всех лимфоцитов. [27," 28, 144], .тогда как считается, что у больных распространенными формами . туберкулеза нецелесообразно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов, в частности Th2 [52, 68, 196].
В соответствии с вьппеизложенньїм, представляет научный и практический интерес возможность,применения препарата ронколейкин (рекомбйнантный EL-2) в программах управляемой направленной иммунокоррекции, под влиянием которой достигается возрастание функциональных свойств цитотоксических лимфоцитов и антигенспецифический; иммунный ответ против микобактерий туберкулёза вне зависимости от её лекарственной устойчивости [39]; IL-2 am растворимый фактор белковой природы который синтезируется преимущественно лимфоцитами с поверхностным фенотипом ТЫ) и: Th-Г. Данный цитокин стимулирует пролиферацию преактивированых антигеном, или митогеном Т-лимфоцитов всех типов, В-лимфоцитов; активирует покоящиеся естественные киллеры (NK-клетки); индуцирует образование лимфокинактивированных киллеров (ЛАК-клётки); потенцирует продукцию ряда цитокинов (втомчисле IL-2 и IFN- у)клетками- мишенями, к которым относятся Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, олигодендриальные клетки, эпидермальные клетки Лангерганса усиливая их пролиферацию, рост, созревание и дифференцировку [52,39, 52,204].
Ронколейкин (рекомбинантный Ш-2 человека), является, полипептидом, состоящим з 133 аминокислот, с молекулярной массой 15,4 кДа. Он вырабатывается из непатогенных; штаммов пекарских дрожжей рода Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген П 2 человека. Он не содержит эндотоксинов и не обладает повышенной иммуногенностью, поскольку по последовательности аминокислот полностью аутентичен природному IL-2 человека; Ронколейкин способен усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов. и последующий синтез IL-2, дифференцировку и активацию В-лимфоцитов и макрофагов [60];
Усиление адресной доставки антибактериальных препаратов к поражённому органу посредством лимфотропных средств и их непрямого лимфотропного введения
Курс лечения в подгруппе А первой группы пациентов включал в себя лимфотропный этап химиоиммунотерапии с доставкой препаратов в загрудинную клетчатку при двухстороннем поражении лёгких, либо в клетчатку подмышечной области на стороне поражённого лёгкого при односторонней локализации туберкулёзного процесса (рис. 5).
Введение лимфотропной смеси, химиопрепаратов и ронколейкина в подмышечную область осуществлялось путём чрезкожной пункции аксиллярной клетчатки мышечной иглой с тугой инфильтрацией клетчаточного пространства. Процедура выполняется на стороне поражённого лёгкого (рис. 5). Такой курс лечения больных в подгруппе А второй группы предусматривал систематическое введение в клетчатку подмышечной области канамицина— 1,0 г в разведении на 1 мл растворителя, р-ра изониазида 10% - 5 мл и комплексной лимфотропной смеси (ЛС), содержащей гепарин - 5 тыс ед - 1 мл., лидокаин 0,25% (новокаин 0,5 %) - до 35 мл., и шестикратное применение Ронколейкина — 125 тыс. ЕД (рис. 6). Лимфотропную смесь, химиопрепараты и ронколейкин вводили три раза в неделю. Общая продолжительность курса лимфотропной химиоиммунотерапии составляла 2-3 недели.
Лимфотропная ретростернальная химиоиммунотерапия обеспечивает принудительную доставку в клетчаточное пространство переднего средостения р-ра изониазида 10% - 5 мл в сочетании с одним из противотуберкулёзных препаратов, разрешённых для внутримышечного и внутриполостного введения. К таким препаратам относятся стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, изониазид, капостат. Эффекты адресной доставки химиопрепаратов усиливают загрудинным введением лимфотропной смеси (ЛС), содержащей гепарин - 5 тыс ед - 1 мл., лидокаин 0,25% или новокаин 0,5 % - до 40 мл, а иммунокоррекцию обеспечивают шестикратным введением Ронколеикина по 250 тыс. ЕД на завершающем этапе процедуры. Межпроцедурные интервалы составляли 48 часов. Для повышения безопасности и упрощения методики ретростернального введения лекарств автор выполнял в ходе первой процедуры катетеризацию ретростернального клетчаточного пространства из надгрудинного доступа (рис. 4,5).
Описание способа лимфотропной ретростернальной химиоиммунотерапии. Больной располагается на каталке или операционном столе в положении лежа на спине. Под плечи подкладывается валик таким образом, чтобы голова была запрокинута назад. Нижняя треть-шеи, ярёмная вырезка и верхняя треть грудины обрабатывается дважды спиртом 70% или антисептиком, разрешённым для хирургической обработки кожных покровов. Врач, облачённый в стерильные резиновые перчатки, осуществляет местную инфильтрационную анестезию кожных покровов 0,25% р-ром новокаина или 0,5% р-ром лидокаина. Выполняют верхнюю ретростернальную пункцию клетчаточного пространства переднего средостения с помощью длинной пункционной иглы, конец которой изогнут под углом 30, а просвет иглы достаточен для катетеризации верхнего средостения по Сельдингеру. После погружения колющего конца иглы в загрудинное пространство на расстояние не более 4,5 см от поверхности кожи через дистальный просвет иглы вводят первую порцию лимфотропной смеси (0,25% р-р новокаина - 20-40 мл или 0,5% р-р лидокаина — 10-20мл и 5 тыс ед Гепарина).
Затем через иглу вводят суточную дозу одного или двух назначенных химиопрепаратов, разрешённых для внутримышечного и внутриполостного введения. К таким препаратам относятся аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин), а также капреомицин, изониазид, капостат. Инъекцию завершают введением раствора Ронколейкина 250-500 тыс. ЕД. По завершении инъекции шприц отсоединяют от иглы и через её просвет устанавливают пластиковый проводник, по которому иглу извлекают, а по проводнику вводят ретростернально подключичный катетер №1 или №1,4. Затем проводник извлекается, а катетер фиксируется к коже швом или пластырной лентой, после чего канюля катетера закрывается резиновой заглушкой. Уход за катетером заключается в ежедневной смене стерильной повязки с обработкой кожи в области введения катетера этиловым спиртом 70% или антисептическими растворами (рис. 4,5).
Методика иммунологического исследования PPD — стимулированной активности МНК у больных туберкулезом легких
Введение радиофармпрепарата Наноцис в составе комплексной лимфотропной смеси без интерлейкина-2 в подмышечную клетчатку на стороне пораженного легкого демонстрирует равномерное накопление активности Наноциса в обоих легких и печени. При этом сохраняется тенденция преимущественного накопления в пораженном легком, где концентрация радиофармпрепарата в 1,5-2 раза превосходит активности, накопленные в здоровом легком и в 1,5-2 раза превосходит дозы накопления в печени. Вместе с тем, темп накопления препарата в пораженном и здоровом легких и дозы накопления несомненно ниже, чем в первой подгруппе, а темп поступления Наноциса в печень и дозы накопления превышают таковые в первой подгруппе (Рис. 8).
Изолированное лимфотропное введение радиофармпрепарата Наноцис в подмышечную клетчатку на стороне пораженного легкого демонстрирует нестабильное незначительное нарастание активности Наноциса в обоих легких к 20-минуте исследования с последующей тенденцией к снижению концентраций препарата к 60-й минуте. При этом сохраняется градиент накопления радиофармпрепарата в пораженных и здоровых легких с двухкратным преимущественным накоплением в пораженном легком (Демонстрация 4 и 5). Важным является стремительное возрастание темпа накопления Наноциса в печени, где его концентрация в 1,5 — 2,5 раза превосходит активности, накопленные в пораженных легких и в 3-5 раз превышает показатели накопления в здоровых легких (Рис. 9)
При проведении лимфосцинтиграфического исследования в 4 подгруппе в проекции легких в течение наблюдаемого времени распределение радиофармпрепарата было одинаковым с обеих сторон, так же отмечалось преимущественное накопление препарата Наноцис в проекции селезенки (Рис.10, Табл.10). Вместе с тем, у этих пациентов произошло значительное накопление препарата в проекции пораженного участка легочной ткани (Рис.11). .оети
Динамика накопления радиофармпрепарата в 3 фазе динамического наблюдения у пациента 4 группы (слева) и распределение радиофармпрепарата к 60 минуте (справа) (красным контуром отмечена проекция селезенки) Pesterev N.A. - Lymph Lympha Mediast ex Накопление радиофармпрепарата в проекции поражения у пациента 4 группы (отмечено синим контуром) и в проекции селезенки (отмечено красным контуром) При проведении лимфосцинтиграфического исследования в 5 подгруппе в проекции легких в течение наблюдаемого времени распределение радиофармпрепарата было одинаковым с обеих сторон, однако, отмечалось преимущественное накопление препарата Наноцис в проекции печени (Рис.12., Табл. 10).
Динамика накопления радиофармпрепарата в 3 фазе динамического наблюдения у пациента 1 группы (желтым контуром отмечена проекция печени) і Таблица 10. Накопление радиафармпрепарата Наноцис в проекции печени и селезенки (Me ± Q) Накоплениерадиофармпрепаратав печени (ед.) Накоплениерадиофармпрепаратав селезенке (ед.) Без ронколейкина (п=6) 485 ±242 375 ±246 В сочетании с ронколейкином (п=6) 499 ±217 570 ± 300 Примечание: р 0,05 (критерий )
Сопоставление полученных данных по оценке динамики внутрипеченочного накопления радиофармпрепарата свидетельствует о значительном влиянии примененных лимфотропных смесей и цитокина (интерлейкин-2) в ослаблении внутрипеченочной активности Наноциса
Оказалось, что в первой подгруппе, получившей лимфотропную смесь с интерлейкином-2, накопление Наноциса в печени в течение часового наблюдения в 2,5-3 раза ниже показателей контрольной группы. При этом во второй подгруппе, получавшей только лимфотропную смесь без интерлейкина-2, доза и темп накопления Наноциса превысили показатели первой подгруппы, но оказались в 1,5-2 раза ниже значений в группе контроля.
При загрудином введении радиофармлрепарата в сочетании с ронколейкином отмечалось преимущественное накопление препарата Наноцис в проекции селезенки, а так же в проекции пораженного участка легочной ткани. Что указывает на активирующее влияние этого препарата в отношении лимфоидных структур в частности селезенки, а так же на способность Ронколейкина усиливать фаго- и пиноцитоз иммунокомпетентных клеток, которые, захватив радиофармпрепарат и активно продвигаясь по градиенту хемотаксиса к очагу воспаления., накапливаются в интересующей нас области пораженного лёгкого.
Высказываемое нами допущение подтверждается зарегистрированным возросшим накоплением радиофармпрепарата в регионе с выраженной иммунологической активностью (в проекции селезенки), а так же в области туберкулезного процесса в легких. Это косвенно указывает на то, что вводимые в комплексной лимфотропной смеси противотуберкулезные препараты хорошо проникают в клетки фагоцитарной системы, а значит и в очаг поражения.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что лимфотропная противотуберкулезная терапия в сочетании с ронколейкином позволяет оптимизировать результаты лечения больных с прогрессирующим туберкулёзом лёгких как за счет нормализации функции иммунной системы, так и за счет адресной доставки противотуберкулезных и иммунокорригирующих препаратов к пораженной легочной ткани и лимфатическим узлам путём создания более высоких концентраций этих препаратов в очаге поражения.
Результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования больных до лечения
Оценивая динамику показателей качества жизни, следует отметить достоверное улучшение таких, показателей как шкала физического-функционирования (PF), ролевого і функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) и .жизненной активности (VT), у пациентов подгруппы А первой группы. Мало изменившиеся показатели по другим шкалам можно объяснить большой длительностью; лечения и соответствующими условиями пребывания в противотуберкулезном учреждении.
Кб месяцам после начала исследования следует отметить достоверную редукцию; всех симптомов заболевания! среди пациентов, получавших лимфотропную противотуберкулезную терапию в сочетании с ронколейкином (подгруппы А первой и второй групп). В подгруппе Впервой группы достоверное улучшение отмечалось при оценке количества отделяемой мокроты, лихорадки, а так же слабости и недомогания, что указывает на сравнительно низкую эффективность патогенетической терапии ронколейкином при его подкожном введении трехкратно в дозе 500 тыс. ЕД. Так же наблюдаемое подгруппах Б первой и второй групп достоверное улучшение лишь по шкале лихорадки, свидетельствует о недостаточности стандартной этиотропной химиотерапии и необходимости дополнения традиционного лечения современными методиками патогенетического лечения. Отмечающиеся в показателях ЛИИ клинического анализа крови достоверные изменения в подгруппах А первой и второй групп указывают на нормализацию соотношения популяций лейкоцитов при применении лимфотропной противотуберкулезной терапии в сочетании с ронколейкином. Уменьшение объема поражения лёгочной ткани, уменьшение размеров полостей распада и (или) их закрытие, достоверно чаще наблюдается в подгруппах А первой и второй групп, из чего следует, что лимфотропная химиоиммунотерапия с ронколейкином обеспечивает повышенную способность к репаративным процессам в поражённом лёгком на фоне трансформации экссудативной тканевой реакции в продуктивную, что так же подтверждается клиническими примерами (Рис. 17,18,19). Оценивая динамику показателей качества жизни, следует отметить достоверное улучшение таких показателей, как шкала физического функционирования (PF), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) и жизненной активности (VT), у пациентов подгруппы А первой группы.
В последние годы, на фоне ухудшающийся ситуации по туберкулезу в России и мире [81, 177, 83], а так же ввиду отсутствия новых противотуберкулезных препаратов и крайне высоких затратах на проведение полноценного курса противотуберкулезной терапии, а так же её снижающейся эффективности значительно возрос интерес к иммунотерапии и цитокинотерапии туберкулёза. Однако в последние годы наблюдается тенденция сужения показаний к назначению большинства иммунокорректоров [39, 163, 171]. Это обусловлено неоднозначными клинико-иммунологическими результатами [97, 179, 187], широким и разнонаправленным спектром действия препаратов, являющихся мощными индукторами дифференцировки практически всех лимфоцитов [27, 28, 144], тогда как считается, что у больных распространенными формами туберкулеза нецелесообразно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов, в частности Th2 [52, 68, 196].
У наблюдаемых нами пациентов до начала химиоиммунотерапии выявлялись изменения, которые свидетельствовали о преобладании экссудативного типа тканевой реакции в пораженной лёгочной ткани — большая распространенность, наличие полостей распада, выраженный интоксикационный и бронхо-лёгочный синдромы и прогрессирование туберкулезного процесса, рефрактерного к проводимой противотуберкулезной терапии.
Результаты динамики клинических симптомов у пациентов подгрупп А, Б и В первой группы и подгрупп А и Б второй группы до начала и после проведения курса лимфотропной химиоиммунотерапии представлены в Табл. 19.
