Введение к работе
Актуальность исследования. В последние годы наблюдается рост тиреопатий в структуре эндокринной патологии, что связано с дефицитом йода в окружающей среде, неблагоприятной экологической обстановкой, отсутствием средств специфической профилактики и т.д. (Н.А. Петунина, 2002; И.В. Городецкая, 2006; D. Cuevas-Ramos, B. Perez-Enriquez, 2006). В связи с этим, изучение влияния гормонов на реактивность организма – одна из актуальных проблем современной медицины. Между тем, накопившиеся в литературе материалы по изучению действия на иммунную систему гормонов щитовидной железы до сих пор не получили необходимого аналитического осмысливания, хотя влияние их на реактивность организма представляет большой интерес (K. Grymuta et al., 2007; Gavin Claire et al., 2008).
Так, выявлено, что при гипотиреозе отмечается снижение синтеза интерлейкина-1, что связано сначала с активацией процессов перекисного окисления липидов, а в дальнейшем – с накоплением холестерина (Е.Н. Антипенко и соавт., 1994; М.И. Балаболкин и соавт., 2002; Л.И. Надольник, 2005; В.И. Просяник, 2005).
Доказано, что недостаток тиреоидных гормонов приводит к резкому падению комплементарной активности крови, уменьшению уровня пропердина и лизоцима, повышению количества циркулирующих иммунных комплексов, снижению фагоцитарной активности (О.П. Коротич, 1974; А.В. Епишин и соавт, 1986; М.С. Красных и соавт., 2006; Д.О. Мусаева, 2006; Т.В. Аппельганс и соавт., 2007).
Кроме того, установлено (Г.Д. Бендюг и соавт., 2003), что при экспериментальном гипотиреозе у животных отмечается уменьшение массы лимфоидных органов и их клеточности, снижение количества больших гранулосодержащих лимфоцитов, угнетение гуморального иммунного ответа и метаболической активности макрофагов. Причем введение тиреоидных гормонов способствует усилению синтеза антител (T. Paavonen, 1982). Помимо вышесказанного, при гипотиреозе выявляется стойкое понижение количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности (Е.Д. Даленов, О.М. Зуева, 1997). В то же время С.В. Белоусова и соавт. (2007) отмечают, что при субклиническом гипотиреозе определяется повышенное содержание лимфоцитов в крови и увеличение уровня активированных Т-лимфоцитов.
Известно, что тироксин и трийодтиронин влияют на обменные процессы в клетке, в частности, оказывают регулирующее влияние на липидный спектр крови, что является отражением липидного метаболизма организма (Н.Д. Грацианова, 1999; Zhao Xing et al., 2005; Beon-Jun Kim et al., 2009).
Между тем, если в одних работах (А.С. Ахметов и соавт., 2007; S. Valdemarsson et al., 1983) показано, что при гипотиреозе происходит повышение уровня триглицеридов, то в других (B.U. Althaus et al., 1988; P. Caron et al., 1990; M.D. Danese et al., 2000), напротив, выявлено нормальное их содержание. На повышение в крови холестерина при гипотиреозе указывают исследования, проведенные); С.Е. Сердюк и соавт. (2005); Е.В. Нефедовой и соавт. (2007); А.С. Ахметовым и соавт. (2007) и J. Kvetny et al. (2004).
Ю.П. Сыч и соавт. (2004) считают, что практически у всех лиц с субклиническим гипотиреозом диагностируются те или иные нарушения липидного обмена: повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение фракции холестерина липопротеинов высокой плотности, при этом концентрации триглицеридов и общего холестерина не отличаются от нормы. Что касается липопротеинов (а) и апоВ, то при субклиническом гипотиреозе отмечается их повышение. В то же время, С.Е. Сердюк и соавт. (2005) наблюдали нормальный уровень липопротеинов высокой плотности при гипотиреозе.
Имеются единичные сведения о попытке связать иммунную и липидтранспортную системы, последняя, по мнению Ю.М. Лопухина и соавт. (1983), определяет физико-химическое состояние мембран лейкоцитов. При этом ряд авторов (А.Н. Климов и соавт., 1999; E. Heise et al., 1982; Erem Cihangir, 2006) считает, что изменение уровня холестерина в мембранах лимфоцитов лежит в основе регуляции активности этих клеток липопротеинами плазмы крови.
Установлено (Э.А. Доценко и соавт., 2001), что на фоне повышения уровня общего холестерина сыворотки крови и холестерина липопротеинов низкой плотности при гипофункции щитовидной железы имеет место некоторое повышение числа Т-лимфоцитов и Т-клеток с хелперной активностью, а также слабо выраженное снижение фагоцитарной активности.
Вышесказанное свидетельствует не только о противоречивости литературных данных, касающихся влияния гормонов щитовидной железы на показатели липидного обмена и иммунной реактивности организма, но и о том, что до настоящего времени не изучена проблема взаимосвязи иммунной и липидтранспортной систем на различных стадиях развития гипофункции щитовидной железы, что определяет приоритетность настоящего исследования.
Цель исследования. Выявить взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма в норме и при дисфункции щитовидной железы.
Задачи исследования.
-
Исследовать функциональную активность гипофизарно-тиреоидной системы в норме и при гипофункции щитовидной железы.
-
Оценить состояние липидтранспортной и иммунной систем организма в норме и при гипофункции щитовидной железы.
-
Проанализировать взаимосвязь референтных показателей, характеризующих гипофизарно-тиреоидную, липидтранспортную и иммунную системы организма.
-
Исследовать корреляционные взаимосвязи между иммунной и липидтранспортной системами организма при дисфункции щитовидной железы.
Научная новизна. Установлено, что у здоровых мужчин наблюдаются корреляционные связи между уровнем триглицеридов и СD4+-клетками, липопротеинами высокой плотности и фагоцитарной активностью клеток, липопротеинами высокой плотности и Ig G, а также между липопротеинами очень низкой плотности и CD4+-лимфоцитами, липопротеинами очень низкой плотности и CD8+-клетками, коэффициентом атерогенности и Ig М.
Получены данные о том, что у мужчин репродуктивного возраста с гипофункцией щитовидной железы отмечаются изменения со стороны липидтранспортной системы, проявляющиеся увеличением содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и повышением коэффициента атерогенности, снижением уровня липопротеинов высокой плотности. Выявленные нарушения липидтранспортной системы обусловлены влиянием гормонов щитовидной железы, что подтверждается установленными корреляционными взаимосвязями между показателями, характеризующими состояние гипофизарно-тиреоидной и липидтранспортной систем.
Отмечено, что при дисфункции щитовидной железы наблюдается изменение содержания провоспалительных цитокинов. Уменьшение продукции важнейшего иммунорегуляторного цитокина интерферона – – маркера активированных Th I типа – свидетельствует о переключении иммунного ответа с Т-хелперов I типа на Т-хелперы II типа. При этом происходит снижение высоко чувствительных рецепторов интерлейкина-2 (CD25+-лимфоцитов). Нарушение в соотношении Т-клеток с хелперной активностью, увеличение количества CD20+-лимфоцитов свидетельствует о дисбалансе между клеточным и гуморальным иммунитетом, следствием чего является изменение уровней иммуноглобулинов классов А, М и G в сыворотке крови.
Обнаружено, что в организме мужчин с гипофункцией щитовидной железы происходит усиление кислородзависимой цитотоксичности и истощение резервных возможностей клеток, снижение поглотительной способности фагоцитов.
У мужчин с гипофункцией щитовидной железы установлены взаимосвязи между общим холестерином и фагоцитарным числом, холестерином и интерфероном-. Кроме того, была выявлена зависимость между холестерином и фактором некроза опухолей-, а также между триглицеридами и интерлейином-1, липопротеинами высокой плотности и CD4+-лимфоцитами, липопротеинами высокой плотности и общим содержанием лейкоцитов, липопротеинами высокой плотности и индексом стимуляции, между липопротеинами низкой плотности и эозинофилами, липопротеинами низкой плотности и индексом соотношения лимфоцитов и эозинофилов, липопротеинами низкой плотности и фагоцитарной активностью клеток, липопротеинами низкой плотности и фагоцитарным числом, липопротеинами низкой плотности и фактором некроза опухолей-, липопротеинами низкой плотности и интерфероном-, липопротеинами очень низкой плотности и интерлейкином-1, коэффициентом атерогенности и общим содержанием лейкоцитов, коэффициентом атерогенности и CD8+-клетками, коэффициентом атерогенности и CD16+-лимфоцитами, коэффициентом атерогенности и фагоцитарной активностью лейкоцитов.
Теоретическое и практическое значение работы.
Данные о том, что при впервые выявленной гипофункции щитовидной железы на фоне повышенного уровня тиреотропного гормона и отсутствия достоверных изменений со стороны гормонов щитовидной железы отмечается снижение универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию тиреотропного гормона, свидетельствуют о диагностической значимости определения концентрации тиреотропного гормона в сыворотке крови при установлении диагноза субклинического гипотиреоза.
Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями, характеризующими состояние липидтранспортной и иммунной систем, позволят дополнить существующие алгоритмы диагностики у больных с гипофункцией щитовидной железы и прогнозировать эффективность лечения дисфункций щитовидной железы.
Новые знания о взаимосвязи гипофизарно-тиреоидной, липидтранспортной и иммунной систем в норме и при гипофункции щитовидной железы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии, патофизиологии, эндокринологии и биохимии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Особенностями взаимосвязей референтных показателей, характеризующих функцию гипофизарно-тиреоидной системы, являются: наличие обратных связей между тиреотропным гормоном и тироксином, уровнем тиреотропного гормона и индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин, значением тиреотропного гормона и абсолютным индексом, а также наличие прямых зависимостей между общим тироксином и индексом чувствительности тироцитов к действию тиреотропного гормона, индексом биологической конверсии тироксина в трийодтиронин и интегральным индексом.
-
У здоровых мужчин показатели, характеризующие иммунную реактивность не только находятся в прямой зависимости от уровня гормонов гипофизарно-тиреоидной системы и в обратной – от функционального состояния щитовидной железы, но и предопределяются изменениями со стороны липидтранспортной системы (установлена прямая зависимость содержания CD4+-клеток от уровня триглицеридов, CD8+-лимфоцитов от концентрации липопротеинов очень низкой плотности, фагоцитарной активности лейкоцитов от уровня липопротеинов высокой плотности и обратная связь между содержанием CD4+-клеток и концентрацией липопротеинов очень низкой плотности, иммуноглобулином класса G и липопротеинами высокой плотности, иммуноглобулином класса М и коэффициентом атерогенности).
-
При впервые выявленной гипофункции щитовидной железы, на фоне повышенного уровня ТТГ и отсутствия изменений со стороны Т3, Т4 и свободного Т4 (Т4 своб.), отмечается инверсия коэффициентов корреляции между ТТГ и периферическими гормонами (исчезает отрицательная связь, присутствующая у здоровых), снижение показателей универсальных гормональных индексов и уменьшение чувствительности тиреоцитов к действию ТТГ.
-
Изменения со стороны функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы обусловливают нарушения липидтранспортной системы (увеличение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и коэффициента атерогенности, уменьшение липопротеидов высокой плотности), что в совокупности с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. В свою очередь, цитокиновый дисбаланс при гипофункции щитовидной железы и повышенная продукция свободно радикальных форм кислорода гранулоцитами вносит свой вклад в нарушения тиреоидного гомеостаза и липидтранспортной системы организма.
Апробация и внедрение результатов исследований. Основные положения работы доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Возрастные аспекты дерматокосметологии и дерматовенерологии» (Астана, 2007); IV международной научной конференции «Психофизиологические и висцеральные функции в норме и патологии» (Киев, 2008); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); международном форуме по проблемам науки, техники и образования «III тысячелетие – новый мир» (Москва, 2008); XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009); XXI съезде физиологического общества имени И.П.Павлова (Москва-Калуга, 2010); Х научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2011); II Региональной научно-технической конференции «Омский регион – месторождение возможностей» (Омск, 2011).
Установленные референтные показатели гипофизарно-тиреоидной системы, липидного обмена и резистентности организма у лиц, проживающих в очаге эндемического зоба; оценка функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы при субклиническом гипотиреозе путем расчета тиреоидных индексов и универсальных системных индексов, внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии и патофизиологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Личный вклад автора.
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор литературы по изучаемой проблеме, определена цель и задачи исследования. Автор непосредственно принимала участие в сборе и анализе результатов. Доля участия автора в сборе информации – до 100%, в статистической обработке материала и составлении баз данных – до 85%, в обобщении и анализе материала – до 95%.
Автором самостоятельно выполнено 2875 лабораторных гематологических, биохимических и иммунологических исследований сыворотки крови здоровых мужчин и лиц с впервые выявленной гипофункцией щитовидной железы. Автор приняла непосредственное участие в осмыслении полученных результатов и разработке практических рекомендаций для практического здравоохранения. Самостоятельно проведено сопоставление анализа научно-информационных источников и результатов теоретических и собственных лабораторных исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; изложена на 102 машинописных страницах (без списка литературы), иллюстрирована 25 рисунками и 16 таблицами. Список литературы включает 288 работ, из них 190 отечественных и 98 зарубежных источников.
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации – 01201151571.
